一種瑞戈非尼固體分散體及其制劑的制作方法

本發明屬于藥物制劑
技術領域：
，具體涉及一種瑞戈非尼固體分散體及其制備方法，以及含有該固體分散體的藥物制劑。
背景技術：
：瑞戈非尼，化學名為：n-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-n’-2-氟-(4-(2-(n-甲基氨甲酰基)-4-吡啶氧基)苯基)脲，結構式為：是一種新型的多激酶抑制劑，能夠阻斷促進腫瘤生長的多種酶，由拜耳公司發現并開發，是一種有效的抗癌和抗血管生成劑，其具有各種活性，包括對vegfr、pdgfr、raf、p38和/或flt-3激酶信號分子的抑制活性，并且其可用于治療各種疾病和病癥，如過度增殖疾病，例如：癌癥、腫瘤、淋巴癌、肉瘤和白血病，主要用于治療轉移性結直腸癌、胃腸道間質瘤等。瑞戈非尼結構上無親水基團，幾乎不溶于水，屬于bcs(biopharmaceuticsclassificationsystem)ii類藥物，即低溶解度高滲透性，此類藥物的溶解度較低，藥物的溶出是吸收的限速過程。一般難溶性藥物的口服生物利用度較低，提高藥物的溶出度是改善生物利用度的有效途徑。常見提高難溶性藥物溶出度的方法有：包合技術、微粉化技術和固體分散體技術。其中，包合技術主要是利用親水性環糊精的空穴結構將疏水性的藥物分子進行包嵌，形成包合物，從而達到對難溶性藥物的增溶效果，如公開號為：cn105879049a的中國專利申請“一種瑞戈非尼與β-環糊精的包合物及其制備方法”將瑞戈非尼制成包合物，顯著增加其溶解性，大大提高了生物利用度，然而，包合技術由于受到藥物分子量、空間結構等限制，成功率較低，即使能成功包合，也存在載藥量低等問題。微粉化技術是將藥物進行微粉化處理，使其粒徑減小，表面積增加，從而提高溶出度，然而，微粉化處理瑞戈非尼，存在引起瑞戈非尼晶型改變及純度降低的風險，且微粉化瑞戈非尼表面靜電、壓縮成形性差等物料性質改變，給制劑生產帶來極大不便。固體分散體系指藥物以微粒、微晶或分子狀態等形式均勻分散在固態載體物質中的體系。其主要特點是利用不同性質的載體使藥物在高度分散狀態下，達到不同的用藥目的：用水溶性高分子載體，能夠增加一些難溶性藥物的溶解度和釋放速度，提高口服生物利用度；用難溶性高分子載體則不但能夠提高藥物生物利用度，還能延緩或控制藥物釋放。在固體分散體中，難溶性藥物分子以無定形形態分布于高分子量的載體材料中。但針對不同的藥物，需要對固體分散體載體材料進行篩選，并根據篩選出的載體材料通過合適的制備方法制備成固體分散體。現有技術中常用的固體分散體載體材料包括聚維酮、羥丙基甲基纖維素、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、β-環糊精、α-環糊精等多種，這些載體材料在不同的固體分散體中分散效果區別很大。目前，關于瑞戈非尼固體分散體制備的研究相對較少，因此，有必要提供一種不僅能提高溶解度或溶出度，又能夠有較高載藥量，并可進一步進行制劑制備的瑞戈非尼固體分散體。技術實現要素：本發明旨在提供一種穩定的、溶出度和生物利用度顯著提高的瑞戈非尼固體分散體，以及含以上瑞戈非尼固體分散體和其他藥學可接受輔料的藥物制劑，用以解決瑞戈非尼低溶解性所導致的溶出不完全及溶出速度慢等問題。具體地，本發明通過以下技術方案實現以上目的：一種瑞戈非尼固體分散體，其包含瑞戈非尼和載體材料，所述的瑞戈非尼和載體材料的質量比為1:(1～40)，所述的載體材料為聚維酮和山梨醇以1:(0.1～0.5)的質量比組成。優選地，所述的瑞戈非尼和載體材料的質量比為1:(2～20)，所述的載體材料為聚維酮和山梨醇以1:0.4的質量比組成。其中，所述的聚維酮平均分子量為5000～50000d，其選自聚維酮k15、聚維酮k25、聚維酮k30、聚維酮k90中的至少一種。進一步地，所述的固體分散體還包含協同劑，所述的瑞戈非尼、載體材料和協同劑以1:(2～20):(0.2～5)的質量比組成，優選地，所述的瑞戈非尼、載體材料和協同劑以1:5:1的質量比組成。進一步地，所述協同劑為二氧化硅和多庫酯鈉以1:(0.5～1)的質量比組成。優選地，所述的協同劑為二氧化硅和多庫酯鈉以1:1的質量比組成。此外，本發明還提供一種所述的瑞戈非尼固體分散體的制備方法，其包括以下步驟：(1)將瑞戈非尼溶于無水乙醇，制成濃度為10～20％(m/v)的溶液，備用；(2)取山梨醇溶于水，制成濃度為25～35％(m/v)的溶液，備用；(3)在攪拌條件下，將山梨醇水溶液加入到瑞戈非尼乙醇溶液中，攪拌10～20min，然后加入預先溶解好的聚維酮乙醇溶液，所述的聚維酮乙醇溶液的度為10～20％(m/v)的溶液，繼續攪拌3～5min，再加入協同劑，攪拌均勻，將溶液用旋轉蒸發儀減壓濃縮至干后，轉移產品至真空干燥箱內，室溫繼續干燥12～24h，得到疏松干燥固體即成。本發明固體分散體可以通過合適的給藥途徑進入人體，通常是口服或者非腸道途徑。為了進行這類應用，本發明的固體分散體可以通過添加適宜的藥用輔料制備為藥劑學上可接受的任何劑型。作為活性成分用于治療時，可以直接給與患者單純的瑞戈非尼固體分散體粉末或者直接灌裝空膠囊口服。通常本發明瑞戈非尼固體分散體實際應用時都是以含有藥用輔料的藥劑形式出現，因此本發明提供了瑞戈非尼固體分散體的制劑。進一步地，所述的藥物制劑由瑞戈非尼固體分散體和藥學上可接受的輔料制備而成，所述的藥用輔料包含但不僅限于以下所述的填充劑、粘合劑、矯味劑、甜味劑、潤滑劑、食用色素，所述的劑型包含但不限于以下所述的膠囊劑、片劑、顆粒劑、散劑或滴丸劑。在瑞戈非尼固體分散體制備過程中，本發明人創造性地以聚維酮和山梨醇組成的混合物作為載體材料，制成類似山梨醇-瑞戈非尼-聚維酮“三明治”結構的固體分散體，從內到外大大提高了瑞戈非尼的溶出性能，具體地，所述的方案為如下：將山梨醇溶于水，瑞戈非尼溶于無水乙醇，在攪拌條件下，將山梨醇水溶液加入到瑞戈非尼乙醇溶液中，由于山梨醇在冷乙醇中溶解度降低，會析出微細晶體懸浮于瑞戈非尼乙醇溶液中，然后加入預先溶解好的聚維酮乙醇溶液，將此混懸液用旋轉蒸發儀減壓濃縮，隨著乙醇的揮發，由于瑞戈非尼較聚維酮在乙醇中的溶解性差，瑞戈非尼先于聚維酮析出，附著在山梨醇的表層，之后隨著乙醇的進一步揮發，聚維酮析出，分布于瑞戈非尼的表層，從而形成山梨醇-瑞戈非尼-聚維酮“三明治”結構的固體分散體。由于山梨醇和聚維酮均具有較佳的水溶性，使制成的固體分散體在水中能快速地從內到外溶解，從而大大改善瑞戈非尼的溶解性，顯著提高瑞戈非尼在水中的溶出度，取得了意料不到的技術效果。另一方面，本發明在瑞戈非尼固體分散體制備過程中，添加一定量的協同劑，可使瑞戈非尼達到高度分散的狀態，進一步提高瑞戈非尼的溶解速度，改善溶解性能，同時還可避免固體分散體在長時間貯存過程中發生老化現象，提高穩定性。優選地，所述的協同劑為二氧化硅和多庫酯鈉以1:(0.5～1)的質量比組成，更優選地，所述的協同劑為二氧化硅和多庫酯鈉以1:1的質量比組成。此外，二氧化硅還能在一定程度上緩解山梨醇的吸濕性，提高固體分散體的穩定性。與現有技術相比，本發明的優勢在于：(1)本發明創造性地利用山梨醇、瑞戈非尼、聚維酮在不同溶劑中的溶解度差異，將瑞戈非尼與載體材料通過一定的工藝制成：山梨醇-瑞戈非尼-聚維酮“三明治”結構的固體分散體，從內到外促進瑞戈非尼溶解，大大提高瑞戈非尼的溶解度，且制備過程中使用安全、無毒、易揮發的乙醇作為溶劑，不存在溶劑殘留引起的安全隱患，同時操作簡單，成本較低。(2)本發明以二氧化硅和多庫酯鈉的混合物作為協同劑，可使瑞戈非尼達到高度分散狀態，大大提高藥物的溶解表面積，改善生物利用度，同時還可避免固體分散體在長時間貯存過程中發生老化現象，提高穩定性。附圖說明圖1不同瑞戈非尼片劑的溶出度比較。具體實施方式以下通過具體實施方式進一步描述本發明，但本發明不僅僅限于以下實施例。實施例1-7和對比例1-4瑞戈非尼固體分散體的制備實施例1-7瑞戈非尼固體分散體的組成見下表所示：對比例1-4瑞戈非尼固體分散體的組成見下表所示：實施例1瑞戈非尼固體分散體的制備：(1)將瑞戈非尼溶于無水乙醇，制成濃度為20％(m/v)的溶液，備用；(2)取山梨醇溶于水，制成濃度為35％(m/v)的溶液，備用；(3)在攪拌條件下，將山梨醇水溶液加入到瑞戈非尼乙醇溶液中，攪拌10min，然后加入預先溶解好的濃度為15％(m/v)的聚維酮乙醇溶液，繼續攪拌3min，將溶液用旋轉蒸發儀減壓濃縮至干后，轉移產品至真空干燥箱內，室溫繼續干燥24h，即得。實施例4瑞戈非尼固體分散體的制備：(1)將瑞戈非尼溶于無水乙醇，制成濃度為10％(m/v)的溶液，備用；(2)取山梨醇溶于水，制成濃度為25％(m/v)的溶液，備用；(3)在攪拌條件下，將山梨醇水溶液加入到瑞戈非尼乙醇溶液中，攪拌10min，然后加入預先溶解好的濃度為20％(m/v)的聚維酮乙醇溶液，繼續攪拌3min，再加入二氧化硅、多庫酯鈉，攪拌均勻，將溶液用旋轉蒸發儀減壓濃縮至干后，轉移產品至真空干燥箱內，室溫繼續干燥12h，即得。實施例2-3和實施例5-7瑞戈非尼固體分散體的制備參考實施例1或4所示。對比例1-3瑞戈非尼固體分散體的制備參考實施例1或4所示。對比例4瑞戈非尼固體分散體的制備：對比例4瑞戈非尼固體分散體的組成與實施例4相同，區別在于，制備方法不同，具體為：(1)將瑞戈非尼、山梨醇、聚維酮混合，加入無水乙醇，攪拌均勻，加熱至80℃，直至物料完全溶解，加入二氧化硅、多庫酯鈉，攪拌均勻，得料液；(3)將料液用旋轉蒸發儀減壓濃縮至干后，轉移產品至真空干燥箱內，室溫繼續干燥24h，即得。實施例8含瑞戈非尼固體分散體片劑的制備實施例8含瑞戈非尼固體分散體片劑的組成見下表所示：原輔料名稱用量實施例4制得的瑞戈非尼固體分散體28g微晶纖維素ph1018.5g交聯羧甲基纖維素鈉3g硬脂酸鎂0.5g制備方法：將實施例4制得的瑞戈非尼固體分散體、微晶纖維素ph101、交聯羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂分別過80目篩備用。按照上述處方量稱取瑞戈非尼固體分散體、微晶纖維素ph101、交聯聚維酮、硬脂酸鎂，混合均勻，壓片，即得本發明片劑，共100片。實施例9瑞戈非尼片劑的制備實施例9瑞戈非尼片劑的組成見下表所示：原輔料名稱用量瑞戈非尼4g微晶纖維素ph10132.5g交聯羧甲基纖維素鈉3g硬脂酸鎂0.5g制備方法：按照上述處方量稱取未經任何處理的瑞戈非尼、微晶纖維素ph101、交聯羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂混合均勻，壓片，即得本發明片劑，共100片。實施例10瑞戈非尼片劑的制備實施例10瑞戈非尼片劑的組成見下表所示：原輔料名稱用量瑞戈非尼4g微晶纖維素ph10132.5g交聯羧甲基纖維素鈉3g硬脂酸鎂0.5g制備方法：按照上述處方量稱取經過微粉化處理的瑞戈非尼、微晶纖維素ph101、交聯羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂混合均勻，壓片，即得本發明片劑，共100片。試驗例一、瑞戈非尼固體分散體的粉體學性質分別檢測實施例1-7和對比例1-4制得的瑞戈非尼固體分散體粉末的松密度、卡爾指數和休止角，結果見下表1所示。表1瑞戈非尼固體分散體的粉體學檢測結果通過卡爾指數評價粉體的可壓性，休止角用來評價粉體的流動性，卡爾指數越小，表明可壓性越好，而休止角越小，則流動性越好。由上表1可知，處方中添加一定量的協同劑有利于改善固體分散體的粉體學性質，增加松密度、降低卡爾指數和休止角，改善粉體的流動性和可壓性。此外，由對比例1可知，處方中僅以聚維酮作為載體而不含山梨醇，制得的固體分散體粉體學性質變差。由對比例2和3可知，處方中以無水葡萄糖替換山梨醇或以硫酸鈣替換二氧化硅，制得的固體分散體流動性和可壓性均變差，表明本發明的配方組方適宜，使制得的固體分散體具有較佳的粉體學性能。由對比例4可知，將同一處方以本領域常規的溶劑法進行制備，制得的固體分散體性質差異較大，以常規溶劑法制得的固體分散體可壓性和流動性均變差，表明以本發明的工藝制得的固體分散體更易于進一步制備成片劑、膠囊等口服固體制劑。試驗例二、瑞戈非尼固體分散體的溶出度檢測分別對實施例1-7和對比例1-4制得的瑞戈非尼固體分散體的溶出度進行檢測，結果見下表2所示。表2瑞戈非尼固體分散體的溶出度檢測結果由上表2可知，本發明實施例4-7制得的固體分散體具有較佳的溶出性能，在ph1.2的人工胃液、ph5.8的蒸餾水和ph6.8的pbs中溶出度均達到90％以上，顯著優于實施例1-3和對比例1-4制得的固體分散體。由實施例1-3可知，處方中添加一定量的協同劑，有助于提高固體分散體的溶出度。由對比例1可知，處方中僅以聚維酮作為載體而不含山梨醇，制得的固體分散體溶出度降低。由對比例2和3可知，處方中以無水葡萄糖替換山梨醇或以硫酸鈣替換二氧化硅，制得的固體分散體溶出度降低，表明本發明的配方組方適宜，使制得的固體分散體具有較佳的溶出性能。由對比例4可知，將同一處方以本領域常規的溶劑法進行制備，制得的固體分散體溶出度差異較大，以常規溶劑法制得的固體分散體溶出度顯著降低，表明以本發明的工藝制得的固體分散體具有較佳的溶出性能。試驗例三、瑞戈非尼固體分散體加速穩定性試驗分別將實施例1-4和對比例1-4制得的瑞戈非尼固體分散體粉末置于培養皿中，攤成厚度小于5mm的薄層，置于藥物穩定性檢查儀中，在溫度為40℃±2℃，rh75％±5％的條件下放置6個月，試驗期間第1個月、3個月、6個月末分別取樣一次，對瑞戈非尼固體分散體外觀、卡爾指數和休止角進行檢測，結果見下表3和4所示。表3瑞戈非尼固體分散體粉末加速試驗檢測結果表4瑞戈非尼固體分散體粉末加速試驗溶出度檢測結果(ph6.8pbs)由上表3和4可知，本發明實施例4制得的瑞戈非尼固體分散體粉末在加速試驗條件下，粉體沒有出現粘連、結塊現象，卡爾指數和休止角變化不明顯，并且在ph6.8pbs的溶出介質中仍保持較佳的溶出性能，溶出度保持在95％以上。以上結果表明本發明制得的瑞戈非尼固體分散體粉體經加速試驗仍保持較佳的流動性、可壓性和溶出度，穩定性佳。試驗例四、瑞戈非尼片劑溶出度檢測分別對實施例8、9、10制得的瑞戈非尼片劑和原研片劑(拜耳，stivarga)進行溶出度檢測比較，溶出介質為ph4.5緩沖溶液+0.1％十二烷基硫酸鈉溶液，結果見下表5和圖1所示。表5瑞戈非尼片劑的溶出度檢測結果由上表5和附圖1可知，實施例9原料藥未經任何處理和實施例10將原料藥微粉化后制得的片劑在溶出介質中直至60分鐘仍然未能完全釋放。而含本發明瑞戈非尼固體分散體制成的片劑具有較佳的溶出性能，與原研片劑相當。試驗例五、瑞戈非尼片劑加速穩定性試驗分別對實施例8、9、10制得的瑞戈非尼片劑和原研片劑(拜耳，stivarga)進行加速穩定性試驗，結果見下表6所示。表6瑞戈非尼片劑加速試驗檢測結果由上表6可知，含本發明瑞戈非尼固體分散體的瑞戈非尼片劑具有較佳的穩定性，經加速試驗，最大單個雜質含量以及總雜質含量變化不明顯，且保持較佳的溶出度，顯著優于實施例9和實施例10制得的片劑。以上僅是本發明的優選實施方式，應當指出的是，上述優選實施方式不應視為對本發明的限制，本發明的保護范圍應當以權利要求所限定的范圍為準。對于本
技術領域：
的普通技術人員來說，在不脫離本發明的精神和范圍內，還可以做出若干改進和潤飾，這些改進和潤飾也應視為本發明的保護范圍。當前第1頁12