本發明屬于生物醫藥技術領域，特別是涉及一種抗肺癌多西紫杉醇主動靶向脂質體。
背景技術：
肺癌是目前常見的惡性腫瘤之一，在全球范圍內，肺癌的發病率和死亡率都呈上升態勢，這種趨勢在中國等發展中國家尤為顯著。在我國，肺癌的發病率和死亡率已居所有惡性腫瘤之首，其中男性發病率和死亡率均居第一位，女性發病率居第二位，僅次于乳腺癌，死亡率則居第一位。為了控制肺癌發病率和死亡率的增長，我國衛生部已經將肺癌列為癌癥防治的非重點。
靶向給藥系統是指將藥物最大限度地輸送至靶器官或者靶細胞，從而減小對非靶器官、非靶單位的影響，達到降低全身毒副作用，提高療效的目的。目前現有技術中靶向給藥系統包括物理化學靶向制劑、被動靶向制劑、主動靶向制劑以及雙重和多重靶向制劑。
其中主動靶向給藥系統相較于物理化學靶向制劑和被動靶向制劑具有更為廣泛的應用。主動靶向給藥系統主要是指利用細胞特異性配體作為導向物質，或者是利用細胞表面抗原與特異性抗體結合力，以癌表皮細胞為免疫原，通過對特異性受體或者特異性抗原的結合，實現藥物的靶向作用。
脂質體是一種類似生物膜結構的雙分子囊泡。子20世界60年代應該學著首次報道脂質體的結構一來，脂質體得到了越來越多的重視。1971年英國科學家rymen等人開始將脂質體作為藥物載體，使其在姚旭額領域中得到了廣泛應用，迅速發展為新型藥物輸送系統。脂質體具有長效、降低毒性及保護包封藥物的優點。
多西紫杉醇（docetaxe1dtx）是繼紫杉醇后有一種抗癌藥物。該藥物的作用機制是提高加強微管蛋白聚合作用和抑制微管散聚作用，組織細胞于g和m期，從而抑制癌細胞的有絲分裂和增殖（f.v.fossellaetal.,phaseⅱstudyofdocetaxelforadvancedormetastaticplatinum-refractorynon-small-celllungcancer.journalofclinicaloncology,1995,13,645-651）。于紫杉醇相比，在體外抗癌活性試驗中，已證實多西紫杉醇的活性是紫杉醇的1.3~12倍（s.noguchi,predictivefactorsforresponsetodocetaxelinhumanbreastcancers.cancerscience,2006,97,813-820）。
目前多西紫杉醇已獲得fda批準用于臨床上治療乳腺癌、卵巢癌、肺小細胞癌和前列腺癌等。但是，多西紫杉醇在水中的溶解性較差（小于1μg/ml），極大的影響了藥效的發揮。目前現有技術中大部分是通過吐溫-80增溶，經13%的乙醇稀釋后注射使用。但是吐溫-80具有溶血性且粘度較大，在臨床應用中，這種制劑具有外周神經毒性和肌肉骨骼毒性，且容易引起過敏反應。
同時，該類抗癌藥物靶向性不強，在體內正常器官和組織中有較多的分布，副作用大。因此，開發靶向性強的多西紫杉醇制劑對于提高這類抗癌藥物的應用來說具有重要意義。
技術實現要素：
本發明針對目前多西紫杉醇水溶性差，在臨床應用中毒副作用大的問題，提供了一種抗肺癌多西紫杉醇主動靶向脂質體，該脂質體是以多西紫杉醇為主藥，通過復配增溶劑增溶，并結合脂質體輔材制備得到的具有靶向性的脂質體組合物；；其中復配增溶劑是由聚乙二醇400、三氯叔丁醇、叔丁醇按照5-10:100-500:200-500的混合比例制備得到。
該脂質體的制備方法如下：
（1）依次將氫化大豆磷脂、膽固醇、多西紫杉醇、賦形劑溶于復配增溶劑中，每次添加前都要保證上一種化合物已經完全溶解；
（2）將步驟（1）中獲得的溶液溶解于乙醚中，加入一定體積的pbs，冰水浴中超聲攪拌，形成乳劑，然后采用旋轉減壓蒸發的方式在75℃的條件下去除乙醚溶劑，形成懸液；
（3）分裝在西林瓶中，冷凍干燥，西林瓶中通入氬氣，壓蓋密封。
優選地，步驟（1）中，賦形劑為聚乙烯吡咯酮與聚乙二醇2000按照重量比4:1混合形成的混合物。
更為優選地，步驟（1）中，化合物是在攪拌條件下加入，攪拌速率為20~40r/min。
更為優選地，氫化大豆磷脂、膽固醇、多西紫杉醇、賦形劑、復配增溶劑的重量比為10:3:1:40：500。
同時，更為優選地，步驟（2）中pbs的加入量為乙醚溶液的15倍體積。
與原料藥相比，本發明公開的抗肺癌多西紫杉醇主動靶向脂質體可以顯著提高多西紫杉醇的溶解度，同時利用脂質體的給藥方式可以改善多西紫杉醇的藥效，提高其對腫瘤的抑制作用。
附圖說明
圖1為實施例4的結果示意圖。
具體實施方式
為了更好的理解本發明，下面結合實施例對本發明進行進一步的闡述。
要聲明的是，除非有特殊說明，否則本發明實施例中所用的試劑、設備等均為市售產品。
實施例1
按照如下方法制備抗肺癌多西紫杉醇主動靶向脂質體：
（1）依次將氫化大豆磷脂10g、膽固醇3g、多西紫杉醇1g、賦形劑40g溶于復配增溶劑500g中，每次添加前都要保證上一種化合物已經完全溶解；
其中賦形劑包括32g聚乙烯吡咯酮與8g聚乙二醇2000，復配增溶劑包括聚乙二醇4007g、三氯叔丁醇300g、叔丁醇193g；
（2）將步驟（1）中獲得的溶液溶解于乙醚中，加入15000ml的pbs，冰水浴中超聲攪拌，形成乳劑，然后采用旋轉減壓蒸發的方式在75℃的條件下去除乙醚溶劑，形成懸液；
（3）分裝在西林瓶中，冷凍干燥，西林瓶中通入氬氣，壓蓋密封。
實施例2
按照如下方法制備抗肺癌多西紫杉醇主動靶向脂質體：
（1）依次將氫化大豆磷脂10g、膽固醇3g、多西紫杉醇1g、賦形劑40g溶于復配增溶劑500g中，每次添加前都要保證上一種化合物已經完全溶解；
其中賦形劑包括32g聚乙烯吡咯酮與8g聚乙二醇2000，復配增溶劑包括聚乙二醇40010g、三氯叔丁醇303g、叔丁醇187g；
（2）將步驟（1）中獲得的溶液溶解于乙醚中，加入15000ml的pbs，冰水浴中超聲攪拌，形成乳劑，然后采用旋轉減壓蒸發的方式在75℃的條件下去除乙醚溶劑，形成懸液；
（3）分裝在西林瓶中，冷凍干燥，西林瓶中通入氬氣，壓蓋密封。
實施例3
按照如下方法制備抗肺癌多西紫杉醇主動靶向脂質體：
（1）依次將氫化大豆磷脂10g、膽固醇3g、多西紫杉醇1g、賦形劑40g溶于復配增溶劑500g中，每次添加前都要保證上一種化合物已經完全溶解；
其中賦形劑包括32g聚乙烯吡咯酮與8g聚乙二醇2000，復配增溶劑包括聚乙二醇4005g、三氯叔丁醇308g、叔丁醇187g；
（2）將步驟（1）中獲得的溶液溶解于乙醚中，加入15000ml的pbs，冰水浴中超聲攪拌，形成乳劑，然后采用旋轉減壓蒸發的方式在75℃的條件下去除乙醚溶劑，形成懸液；
（3）分裝在西林瓶中，冷凍干燥，西林瓶中通入氬氣，壓蓋密封。
實施例4
將大鼠分為2組，每組5只，體重在250~260g。實施例1中的抗肺癌多西紫杉醇主動靶向脂質體作為實驗組，多西紫杉醇作為對照組，兩組的給藥劑量均為10mg/kg，每只大鼠注射1ml，給藥方式為尾靜脈注射。
分別于給藥后5min、15min、30min、60min、120min、240min、480min、720min、1440min、2880min，通過眼眶取血的方式取血0.4ml，在離心機400rpm離心處理10min后，取血漿0.2mnl，采用高效液相色譜測定其中多西紫杉醇的濃度，結果如圖1所示，多西紫杉醇的需要濃度變化快，下降速度快，而本發明公開的脂質體較多西紫杉醇單用藥物來說變化速率慢，消除速度慢，說明具有顯著的長循環效果。
實施例5
選用裸鼠（balb/c）30只雌雄各半，每只鼠的重量在28-30g，分為兩組，分別標記為多西紫杉醇組和多西紫杉醇脂質體組，瘤型為a549。將a549細胞株接種于裸鼠體內，成為裸鼠人體肺癌移植瘤模型。當皮下瘤體積為50-100mm3時，開始尾靜脈給藥，給藥量均為10mg/kg。
將多西紫杉醇脂質體組中多西紫杉醇在心、腎、脾、肺、肝中的分布情況與多西紫杉醇組中多西紫杉醇在心、腎、脾、肺、肝中的分布情況進行比較，除脾組織中幾乎無變化外，心組織中下降83.15%，肝組織中下降58.96%，腎組織中下降35.19%，而對于肺靶標來說肺組織中增加210.68%，腫瘤組織中增加35.78%，充分顯示了本發明中公開的脂質體對藥物分布的靶向調節作用，預示這一藥劑將會提高肺癌的治療效果，并降低毒副作用。