本申請是申請號為201210186522.6，申請日為2012年6月2日，發明名稱為“帕洛諾司瓊的固體藥物組合物”的分案申請。
本發明涉及藥物組合物，具體地說，本發明涉及一種治療癌癥化療藥物引起的惡心、嘔吐的含有5-ht3受體拮抗劑的口服藥物組合物及其制備方法及其在醫藥領域的用途。
背景技術：
帕洛諾司瓊(palonosetron)具有如式ⅰ所示的結構式，化學名為(3as)-2-[(3s)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛烷基-2,3,3a,4,5,6-六氫-1-氧代-1h-苯并[de]異喹啉，是由helsinn公司開發的選擇性5-ht3受體拮抗劑。帕洛諾司瓊鹽酸鹽注射液于2003年獲得美國食品與藥物管理局(fda)批準，用于治療中度或高度致嘔性化療引發的急性和遲發行惡心嘔吐。
治療惡心嘔吐的藥物在用藥時需要起效快并具有高的生物利用度，因此現有技術常將帕洛諾司瓊制備成注射劑，但注射劑存在穩定性等問題，現有技術有公開通過調節ph范圍為4.0-6.0并添加甘露醇和螯合劑來提高注射劑的穩定性(cn1758911)。
為了進一步提高帕洛諾司瓊注射劑的穩定性，現有技術還公開了軟膠囊制劑，如cn101573106公開了一種帕洛諾司瓊軟膠囊制劑，該發明通過采用氧的滲透率小于約1.0×10-3ml·cm/(cm2·24hr.atm)的明膠軟外殼、以及選擇性地加入抗氧化劑以獲得高穩定性的帕洛諾司瓊口服制劑。
wo2010077669公開了一種穩定的帕洛諾司瓊固體制劑。在優選的方式中固體制劑是一種硬膠囊劑，包括帕洛諾司瓊或其鹽、稀釋劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑，優選的制劑中不包含抗氧劑。該發明解決了一定的處分分散均勻度、藥物溶出及生物利用度的問題，但處方復雜，為了進一步達到帕洛諾司瓊起效快、生物利用度高的要求，需要開發一種具有更快溶出速度和高生物利用度的穩定的帕洛諾司瓊固體制劑。
技術實現要素：
本發明提供一種帕洛諾司瓊的固體藥物組合物，其包括帕洛諾司瓊或其可藥用鹽和藥學上可接受的賦形劑，其中不含粘合劑。
本發明還提供一種帕洛諾司瓊的固體藥物組合物，其由帕洛諾司瓊或其可藥用鹽、稀釋劑、崩解劑和潤滑劑組成。
帕洛諾司瓊可藥用鹽包括無機酸鹽和有機酸鹽，無機酸鹽例如可以是鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽等，有機酸鹽例如可以是乙酸鹽、丙酸鹽、丁酸鹽、戊酸鹽、己酸鹽、庚酸鹽、環戊酸鹽、環己酸鹽、乙二酸鹽、丙酮酸鹽、乳酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、肉桂酸鹽、苯基乙酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、月桂硫磺酸鹽、葡萄糖酸鹽、谷氨酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、己二烯二酸鹽等。其中優選為帕洛諾司瓊鹽酸鹽。
本發明所述的稀釋劑選自乳糖、微晶纖維素、淀粉、預膠化淀粉、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、糊精、硫酸鈣、磷酸氫鈣、磷酸二鈣、一水磷酸鈣、纖維素、乙基纖維素、白陶土、碳酸鈣、碳酸鎂、輕質氧化鎂中的任意一種或多種的混合物，優選為乳糖、微晶纖維素中任意一種或兩種的混合物。
本發明所述的稀釋劑與帕洛諾司瓊或其可藥用鹽(以帕洛諾司瓊計)的重量比為50～1000:1，優選為100～500:1，更優選為100～400:1。
本發明所述的崩解劑選自羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮、淀粉、羧甲基淀粉納、羥丙基淀粉、低取代羥丙基纖維素、硅酸鎂鋁、重碳酸鈉、乙醇酸淀粉鈉、海藻酸、海藻酸鈉、酒石酸、檸檬酸、碳酸氫鈉、碳酸鈉、聚山梨醇酯80、十二烷基硫酸鈉中的任意一種或多種的混合物，優選為羧甲基淀粉納、交聯聚維酮，更優選為羧甲基淀粉納。
本發明所述的崩解劑與帕洛諾司瓊或其可藥用鹽(以帕洛諾司瓊計)的重量比為5～30:1，優選為5～20:1，更優選為10～15:1。
本發明所述的潤滑劑為硬脂酸、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、滑石粉、微粉硅膠、聚乙二醇、單硬脂酸甘油酯、十二烷基硫酸鎂、十二烷基硫酸鈉、苯甲酸鈉中的任意一種或多種的混合物，優選為硬脂酸鎂。
本發明所述的潤滑劑與帕洛諾司瓊或其可藥用鹽(以帕洛諾司瓊計)的重量比為0.1～10:1，優選為0.5～5:1，更優選為1～2:1。
本發明的固體藥物組合物可以為膠囊劑、片劑、顆粒劑，優選為硬膠囊制劑。
作為另一種優選的方式，本發明的固體藥物組合物是由帕洛諾司瓊或其可藥用鹽、乳糖、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉和硬脂酸鎂組成的硬膠囊劑。
含有本發明的固體藥物組合物的制劑規格為0.25mg、0.5mg、0.75mg，即每單位制劑中可以含有0.25mg、0.5mg或0.75mg的帕洛諾司瓊。
同時，本發明還提供一種帕洛諾司瓊的固體藥物組合物的制備方法，該方法包括將帕洛諾司瓊或其可藥用鹽和藥學上可接受的賦形劑均勻混合，然后使用公知的制劑方法制成顆粒劑、片劑或膠囊，其中藥學上可接受的賦形劑不含粘合劑。
本發明還提供一種帕洛諾司瓊的固體藥物組合物的制備方法，該方法包括將帕洛諾司瓊或其可藥用鹽、稀釋劑、崩解劑和潤滑劑均勻混合，然后使用公知的制劑方法制成顆粒劑、片劑或膠囊。
本發明還提供一種帕洛諾司瓊的固體藥物組合物的制備方法，該方法包括將帕洛諾司瓊或其可藥用鹽與乳糖、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂均勻混合，作為中間體，然后取中間體樣品適量，檢測水分、藥物含量，根據中間體的藥物含量填充硬膠囊，并檢驗、包裝。
以上制備方法中的混合可以是直接混合、濕法制粒混合、干法制粒混合、等量遞加混合等本領域人員公知的混合方式，或者是將原料藥和/或賦形劑粉碎后再混合均勻。
另外，本發明還提供帕洛諾司瓊的固體藥物組合物在制備預防和治療嘔吐的藥物中的應用。
本發明提供的洛諾司瓊的固體藥物組合物，處方工藝簡單，穩定性好，對氧含量和氧滲透率無過高要求，適合工業化大生產。而且本發明的帕洛諾司瓊固體藥物組合物，不僅具有與液體制劑如注射液相當的高生物利用度，而且溶出速度更快，在對患者用藥時起效更快，能更快更好地發揮療效。
具體實施方式
以下通過實施例進一步闡述本發明，但本發明并不局限于這些實施例。
實施例1帕洛諾司瓊硬膠囊的制備
取處方量鹽酸帕洛諾司瓊，加入5倍量乳糖混合后進行氣流粉碎，再向所得混合粉末中加入5倍乳糖混合均勻，然后再將剩余乳糖及處方量的微晶纖維素、羧甲淀粉鈉加入混勻，最后加入硬脂酸鎂混勻。對所得粉末于10個不同位置取樣，稱取各取樣點粉末適量(相當于0.5mg帕洛諾司瓊)，檢測水分、測定各點百分含量。據中間體含量檢測結果進行膠囊填充、檢驗、包裝，即得。
實施例2帕洛諾司瓊硬膠囊的制備
取處方量鹽酸帕洛諾司瓊，加入5倍量乳糖混合后進行氣流粉碎，再向所得混合粉末中加入5倍乳糖混合均勻，然后再將剩余乳糖及處方量的微晶纖維素、羧甲淀粉鈉加入混勻，最后加入硬脂酸鎂混勻。對所得粉末于10個不同位置取樣，稱取各取樣點粉末適量(相當于0.25mg帕洛諾司瓊)，檢測水分、測定各點百分含量。據中間體含量檢測結果進行膠囊填充、檢驗、包裝，即得。
實施例3帕洛諾司瓊硬膠囊的制備
取處方量鹽酸帕洛諾司瓊，加入5倍量乳糖混合后進行氣流粉碎，再向所得混合粉末中加入5倍乳糖混合均勻，然后再將剩余乳糖及處方量的微晶纖維素、羧甲淀粉鈉加入混勻，最后加入硬脂酸鎂混勻。對所得粉末于10個不同位置取樣，稱取各取樣點粉末適量(相當于0.75mg帕洛諾司瓊)，檢測水分、測定各點百分含量。據中間體含量檢測結果進行膠囊填充、檢驗、包裝，即得。
實施例4帕洛諾司瓊硬膠囊的制備
取處方量鹽酸帕洛諾司瓊，加入5倍量乳糖混合后進行氣流粉碎，再向所得混合粉末中加入5倍乳糖混合均勻，然后再將剩余乳糖及處方量的微晶纖維素、羧甲淀粉鈉加入混勻，最后加入硬脂酸鎂混勻。對所得粉末于10個不同位置取樣，稱取各取樣點粉末適量(相當于0.5mg帕洛諾司瓊)，檢測水分、測定各點百分含量。據中間體含量檢測結果進行膠囊填充、檢驗、包裝，即得。
實施例5帕洛諾司瓊硬膠囊的制備
取處方量鹽酸帕洛諾司瓊，加入5倍量乳糖混合后進行氣流粉碎，再向所得混合粉末中加入5倍乳糖混合均勻，然后再將剩余乳糖及處方量的微晶纖維素、羧甲淀粉鈉加入混勻，最后加入硬脂酸鎂混勻。對所得粉末于10個不同位置取樣，稱取各取樣點粉末適量(相當于0.5mg帕洛諾司瓊)，檢測水分、測定各點百分含量。據中間體含量檢測結果進行膠囊填充、檢驗、包裝，即得。
實施例6帕洛諾司瓊硬膠囊的制備
取處方量鹽酸帕洛諾司瓊，加入5倍量乳糖混合后進行氣流粉碎，再向所得混合粉末中加入5倍乳糖混合均勻，然后再將剩余乳糖及處方量的交聯羧甲基纖維素鈉加入混勻。對所得粉末于10個不同位置取樣，稱取各取樣點粉末適量(相當于0.75mg帕洛諾司瓊)，檢測水分、測定各點百分含量。據中間體含量檢測結果進行膠囊填充、檢驗、包裝，即得。
實施例7帕洛諾司瓊硬膠囊的制備
取處方量鹽酸帕洛諾司瓊、甘露醇、蔗糖、乙醇酸淀粉鈉、微粉硅膠，混合均勻。對所得粉末于10個不同位置取樣，稱取各取樣點粉末適量(相當于0.5mg帕洛諾司瓊)，檢測水分、測定各點百分含量。據中間體含量檢測結果進行膠囊填充、檢驗、包裝，即得。
實施例8帕洛諾司瓊硬膠囊的制備
取處方量鹽酸帕洛諾司瓊、葡萄糖、糊精、交聯聚維酮、硬脂酸鈣，混合均勻。對所得粉末于10個不同位置取樣，稱取各取樣點粉末適量(相當于0.5mg帕洛諾司瓊)，檢測水分、測定各點百分含量。據中間體含量檢測結果進行膠囊填充、檢驗、包裝，即得。
實施例9帕洛諾司瓊硬膠囊的加速穩定性測試
依據《原料藥與藥物制劑穩定性試驗指導原則》(中國藥典2005版二部附錄?ⅹc)，考察鹽酸帕洛諾司瓊膠囊在加速試驗(40℃±2℃、rh75％±5％)條件下的穩定性。
以市售包裝形式(鋁塑包裝)將實施例1制備的三批樣品置于溫度40℃±2℃，相對濕度75％±5％的恒溫恒濕箱中及避光條件下進行加速試驗，并分別于第1、2、3、6月取樣檢測，檢測結果與0月的初始結果進行比較，結果見表1。
表1：
實施例10帕洛諾司瓊硬膠囊劑生物利用度測試
依據《藥物制劑人體生物利用度和生物等效性試驗指導原則》(中國藥典2005版二部附錄xixb)，進行帕洛諾司瓊硬膠囊劑生物利用度測試。
選擇12名健康受試者，男女各半，對實施例1制備的鹽酸帕洛諾司瓊硬膠囊劑(0.5mg)進行口服，與單劑量靜脈注射鹽酸帕洛諾司瓊注射液0.5mg的比較，測定口服鹽酸帕洛諾司瓊膠囊的絕對生物利用度。
試驗結果：口服鹽酸帕洛諾司瓊膠囊的絕對生物利用度(f為109.9±26.1％)與靜脈注射相當。
實施例11溶出試驗對比
取實施例1制備的鹽酸帕洛諾司瓊硬膠囊劑，參照專利申請wo2010/077669中的溶出度試驗條件，以0.01m鹽酸溶液500ml為溶出介質，轉速為每分鐘75轉，依法操作，并于第15、30、45、60分鐘取溶出液適量(各時間點的溶出液取樣體積均為3ml，并及時在溶出杯中補充相同體積、相同溫度的溶出介質)，濾過，取續濾液作為供試品溶液；另精密稱取鹽酸帕洛諾司瓊對照品適量，用0.01m鹽酸溶液溶解并稀釋制成每1ml中約含帕洛諾司瓊1ug的溶液，搖勻，作為對照品溶液。按外標法計算每粒膠囊于各時間點的藥物累積溶出量。檢測結果見下表2。
表2：