中成藥頸腰康活性成分在制備治療腎陽虛藥物中的應用的制作方法
本發明涉及醫藥領域，具體涉及一種中成藥頸腰康活性成分的新的藥用用途。
背景技術：
中成藥頸腰康主要治療骨折瘀血腫脹疼痛，骨折恢復期，以及腎虛挾瘀所致痹痛，其組方為(以重量份數計)：制馬錢子30-60份、伸筋草10-40份、香加皮10-40份、乳香(醋炒)10-40份、紅花30-60份、地龍50-80份、骨碎補(沙燙)10-40份、防己10-40份、牛膝10-40份。其制備方法是：以上十味，粉碎成細粉，過篩，混勻，制成常規劑型，醫藥市場多見膠囊劑。除上述適應癥外，未見其他用途。
腎主藏精，主發育與生殖，如腎陰不足，腎精虧耗，可導致陽痿、早泄、遺精、不育癥等男科疾病。男性的性激素包括睪酮(t)、垂體精子生成素(fsh)、垂體間質細胞刺激(lh)、雌二醇(ez)等，正常情況下保持動態平衡，從而保持正常的性腺功能。生殖功能有賴于下丘腦一垂體一性腺軸(hpg)功能的自然生理調節，一旦由于各種原因引起這一軸腺功能紊亂，都可引起男性不育。類固醇激素的分泌主要受下丘腦-垂體-性腺軸(hpg)的調節，下丘腦接受經中樞神經系統分析與整合后的各種信息，通過釋放促性腺激素釋放激素(gnrh)可促進腺垂體遠側部的促性腺激素細胞分泌卵泡刺激素(fsh)和黃體生成素(lh)。對于男性來說，fsh促進支持細胞合成雄激素結合蛋白(abp)；lh又稱間質細胞刺激素(icsh)，結合于間質細胞膜受體后，通過激活腺苷酸環化酶，使camp依賴性蛋白激酶激活，導致合成磷酸化蛋白、lh誘導蛋白的形成。促進膽固醇在線粒體中脫去側鏈轉成孕烯酮，使滑面內質網合成雄激素(睪酮，t)能力增加，對性功能障礙的治療達到標本兼治。
眾多的壯陽中成藥及方劑是通過補肝益腎和調節免疫功能等方面，而顯示出其壯陽的藥理學效應。
技術實現要素：
本發明的目的是提供一中成藥頸腰康活性成分在治療腎陽虛藥物中的應用。擴大成熟的中藥的適應癥，進一步發揮頸腰康藥用活性成分藥用作業。為治療腎陽虛提供新的治療藥。
本發明的技術方案是：中成藥頸腰康活性成分在制備治療腎陽虛藥物中的應用。
本發明的積極效果是：在傳統中醫理論和臨床經驗指導下，以現代藥理學證實的頸腰康膠囊有興奮中樞神經系統作用，具有調節下丘腦-垂體-性腺軸功能，及改善微循環，調節平滑肌，對蛋白質有同化作用及抗疲勞作用達到壯陽的功效。開創了頸腰康活性物在制備治療腎陽虛藥物中的應用。經臨床應用驗證，其療效顯著可靠，藥性平和，未出現毒副作用，有效率達95％，治愈率65％。
附圖說明
圖1為空白組生精小管橫切面生精上皮鏡下圖。
圖2為模型組生精小管橫切面生精上皮鏡下圖。
圖3為頸腰康高劑量組生精小管橫切面生精上皮鏡下圖。
圖4為頸腰康高劑量組生精小管橫切面生精上皮鏡下圖。
具體實施方式
中成藥頸腰康活性成分其組方為(以重量份數計)：制馬錢子30-60份、伸筋草10-40份、香加皮10-40份、乳香(醋炒)10-40份、紅花30-60份、地龍50-80份、骨碎補(沙燙)10-40份、防己10-40份、牛膝10-40份。其制備方法是：以上十味，粉碎成細粉，過篩，混勻，制成膠囊。
療效實驗
頸腰康活性成分對生殖系統損傷大鼠性激素水平的作用
1.動物分組及半去勢模型構造
空白組：灌喂生理鹽水溶液10ml·kg-1·d-1；模型組：摘除右側睪丸+灌胃生理鹽水10ml·kg-1·d-1；陽性對照組：摘除右側睪丸+丙酸睪丸素(皮下注射2mg·kg-1)；頸腰康膠囊組：摘除右側睪丸+灌胃頸腰康(1080、540、270mg·kg-1·d-1)。除正常對照組10只外，其余各組均為12只。大鼠適應性養殖3天。除正常對照組外，將雄鼠稱重,腹腔注射3％戊巴比妥鈉30mg·kg-1。麻醉后，剪去手術野周圍的毛發，膠布固定四肢于泡沫板上，碘酒、酒精消毒，在陰囊部位做2cm切口，分離右側睪丸及附睪，在附睪頭尾之間結扎后摘除睪丸。青霉素沖洗腹腔后逐層縫合皮膚，術后腹腔注射青霉素2萬u·kg-1。
2.測定指標
2.1睪丸組織超氧化物歧化酶(sod)活力和丙二醛(mda)含量測定
取大鼠一側睪丸稱取lg，放在預冷的生理鹽水中漂洗，除去血液，濾紙試干，放入小燒杯。用量筒取預冷的生理鹽水(組織塊重量的9倍)，取總量的2/3于小燒杯中，用眼科剪盡塊剪碎組織塊，倒入玻璃勻漿器中，再將剩余的1/3生理鹽水用來沖洗殘留的組織塊，冰上勻漿15min后即成10％的組織勻漿。將勻漿以3500轉/min低溫離心10min，取上清液進行各種測定。
2.1.1睪丸組織中的蛋白含量測定
用bca法平行測定相應大鼠組織樣品中蛋白質的含量。
2.1.2sod、mda活力測定
根據試劑盒說明書測定睪丸組織中sod活力及mda水平。
2.2睪丸及附睪器官臟器系數測定
取睪丸和附睪組織，分離表面脂肪，稱重。臟器系數(g/100g)＝器官重/體重。
2.3睪丸組織形態觀察
取睪丸組織,10％甲醛溶液固定，送病理檢驗。
2.4勃起實驗
抗炎3天后連續灌胃14天，末次給藥后2小時將bl-42oe生物機能實驗系統電刺激儀放置于人鼠陰莖根部,給予局部電刺激,刺激參數：電流強度4ma，頻率50hz，波寬2ms。記錄勃起潛伏期(從刺激開始至陰莖勃起時間)，單位以秒計。
2.5附性腺器官臟器系數
次日(灌胃第22大)，頸椎脫臼處死大鼠，分離包皮腺、精囊腺一前列腺、提肛肌等，電子天平準確稱重，臟器系數(mg/100g)＝器官重/體重。
2.6精子計數、活率
將盛有6ml生理鹽水的試管置于恒溫水浴箱內預熱至37℃，然后將左側附睪減碎放入試管中，搖勻，37℃保溫10-15分鐘，使精子充分游離。取一滴適當稀釋后滴入血細胞計數板上，200倍顯微鏡下計數5個中方格內精子數(n)，每毫升精子數為n×5×稀釋倍數×104。另取一滴涂片，觀察精子活率，至少觀察200個精子，分別計數有活動力及無活動力的精子數。
精子活率＝活動精子數/(活動精子數+不活動精子數)x100％。
2.7性激素水平測定
半去勢大鼠股動脈放血，4℃l000r/min，離心10min，分離血清，根據試劑盒說明書測定各血清樣品中t、lh、fsh、e2等激素的含量。
3.數據處理
用spss100統計軟件進行分析。各組睪丸細胞拖尾率、爬高動物百分率用χ2檢驗，其余數據以
4.結果
4.1頸腰康膠囊對半去勢大鼠睪丸組織的抗氧化作用
結果顯示：模型組與正常對照組相比，睪丸組織中sod活性下降，mda含量升高，差異有極顯著性(p＜0.01)；與模型組比較，頸腰康膠囊高、中、低劑量組(1080、540、270mg·kg-1·d-1)差異有顯著性(p<0.05，p<0.01)。頸腰康膠囊能明顯提高大鼠睪丸組織中sod活性，降低mda含量，從而增強大鼠抗氧化能力。詳見表4-1。
表4-1頸腰康膠囊對半去勢大鼠睪丸組織中sod和mda影響(
注：與模型組比較*p<0.05、**p<0.01。
4.2頸腰康膠囊對半去勢大鼠生殖腺的影響
結果顯示：與正常組比較，模型組大鼠睪丸、附肇臟器系數明顯減低差異有顯著性(p<0.05，p<0.01)；與模型組比較，頸腰康膠囊高、中、低劑量組均能明顯提高睪丸、附睪的臟器系數差異有顯著性(p<0.05)。結果詳見4-2。
表4-2頸腰康膠囊對半去勢大鼠生殖腺的影響(
注：與模型組比較*p<0.05、**p<0.01。
4.3頸腰康膠囊對半去勢大鼠睪丸組織形態的影響
鏡下觀察，空白組生精小管橫切面可見精原細胞及不同發育階段的精母細胞、精子細胞、精子，組成多種形態的生精上皮圖像(見圖1-1)。而模型組曲細精管變薄，各級生精細胞明顯減少，精母細胞內染色質固縮，核膜不清，核內有空泡(見圖1-2)，說明半去勢造成了大鼠睪丸組織的損傷。各實驗組對恢復睪丸損傷組織的結構有一定作用，其中以頸腰康膠囊高劑量組(1080mg·kg-1·d-1)鏡下表現生精小管界膜完整，各級生精細胞有序排列，染色質呈細粒狀，染色深，核仁明顯，初級精母細胞、精子細胞數量增多；精母細胞核膜不消，染色質輕度凝聚，精子外形呈蟒螞狀，頭朝向基底膜，染色深，睪丸間質細胞成群分布，數量增多，結構接近于空白組(見圖1-3)；而頸腰康膠囊低劑量組(270mg·kg-1·d-1)曲細精管變細，各級生精細胞明顯減少，有許多空泡形成(見圖1-4)。
4.4頸腰康膠囊對雄性大鼠勃起潛伏期的影響
結果顯示：頸腰康膠囊組、陽性對照組能明顯縮短陰莖勃起潛伏期,與陰性對照組相比差異有極顯著性(p<0.01)，詳見表4-3。
表4-3頸腰康膠囊對半去勢大鼠陰莖勃起潛伏期的影響(
注：與模型組比較**p<0.01。
4.5頸腰康膠囊對半去勢雄性大鼠生殖腺的影響
結果顯示：可見大鼠包皮腺、精囊腺一前列腺、提肛肌的臟器系數，丙睪組>空白組>頸腰康膠囊組>模型組，與模型組相比，差異有顯著性(p<0.05)，其中丙睪組差異有極顯著性(p<0.01)，說明頸腰康膠囊能明顯提高半去勢大鼠附性腺器官臟器系數，促使其恢復到接近正常水平。詳見表4-4。
表4-4頸腰康膠囊對半去勢大鼠生殖腺的影響(
注：與模型組比較*p<0.05、**p<0.01。
4.6頸腰康膠囊對半去勢大鼠精子計數及活力的影響
結果顯示：模型組精子計數及活力明顯低于其余三組，差異均有顯著性(p<0.01)。表明頸腰康膠囊可明顯改善去勢引起的精子數量下降及活力。詳見表4-5。
表4-5頸腰康膠囊對半去勢大鼠精子計數及活力的影響(
注：與模型組比較**p<0.01。
4.7頸腰康膠囊對半去勢大鼠血清性激素水平的影響
結果顯示：陽性對照組t含量>正常對照組>頸腰康膠囊實驗組>陰性對照組，與陰性對照組相比均有極顯著性差異(p<0.01)；血清lh、fsh無明顯變化；陰性對照組血清e2水平上升，與正常對照組、陽性對照組相比有極顯著性差異(p<0.01)。陰性對照組t降低e2升高，表明t與e2是一對相互拮抗的激素；頸腰康膠囊可調節血清性激素水平的分泌，促進其含量恢復正常水平，結果見表4-6。
表4-6頸腰康膠囊對半去勢大鼠性激素水平的影響
注：與陰性對照組比較**p<0.01，與正常對照組比較△△p<0.01。
結論：
1、頸腰康膠囊對受損傷的大鼠生殖系統具有良好的保護作用，對機體的酶促系統活力具有一定的誘導作用，可通過提高動物抗氧化酶活力的間接作用來清除過多自由基，抑制脂質過氧化及己存在的過氧化自由基對dna大分子的損傷，阻斷細胞死亡，減弱生精細胞損傷、維護睪丸細胞正常的組織形態。
2、不良因素刺激、嚴重的軀體和心理應激均能抑制或損傷雄性動物和男性的性腺軸功能。以往的研究發現，摘除睪丸可導致血清性激素水平下降，所有的哺乳動物中，雄性動物去勢后性行為將減少，而去勢雄性動物在手術后補充雄激素將繼續交配。同時精子發生的啟動與維持，必需有fsh與t參與，其中t起關鍵作用。t還可以刺激雄性附性器官的發育，刺激雄性副性征的分化形成和維持正常狀態與功能。本研究結果顯示頸腰康膠囊可明顯改善生殖損傷大鼠性功能及生殖功能，證實頸腰康膠囊對下丘腦一垂體一性腺軸產生多層次的調節作用，從而糾正了外因所導致的下丘腦一垂體一性腺軸功能紊亂，在體內產生了類似于激素樣作用，維持t、fsh、lh之間的平衡。頸腰康膠囊可以增加損傷所致性腺功能低下動物的睪丸、前列腺、精囊腺、提肛肌的重量，但是并不能超過正常對照組，提示頸腰康膠囊的調節作用不會超出正常水平，其對機體產生的是一種整體的調節作用，從而維持其正常的生理功能。且各項藥效學指標療效上均優于阿司匹林對照組。
本發明所給出的一種治療陽痿的中藥組合物，做臨床療效總結如下：臨床資料
診斷標準：
主證：①形體衰弱，面色萎黃，性欲淡漠，陽痿早泄；②精液量少，精子計數不足，精子活動力低、活率差，久婚無子；③腰膝酸軟，失眠多夢；
次證：①小便頻數，夜尿量多；②精神疲乏，肢體倦怠，氣弱懶言；③煩躁易怒，睪丸墜脹不舒，死精子過多。
根據衛生部中藥新藥治療男性不育的臨床研究指導原則標準和衛生部中藥新藥治療陽痿臨床研究指導原則標準制定。
臨床病例：
選符合上述診斷標準可以隨訪的患者108例，男性精液異常導致的男性不育癥9例，陽痿早瀉及性功能降低的99例。
發病年齡及時間：其中年齡20-60歲，平均年齡36歲。發病時間2個月-5年不等，平均2年。
實驗室檢查：
血尿常規、前列腺液常規、精液常規、性激素、陰莖多普勒血流測試、前列腺b超、睪丸附睪及精索b超檢查，肝腎功能，治療前后各查一次。
1.4、分期標準：
陰莖完全不能勃起陰莖根本無法插入陰道進行性交，手淫不能勃起，或精液檢查發現無精子者，5分；
雖然陰莖能勃起但在插入陰道前早泄，或精液檢查發現精液量不足1毫升，精子密度＜300萬/毫升，活動率＜30％者，4分；
陰莖能勃起，但插入陰道性交2分鐘內射精者，或精液檢查精液量1毫升，精子密度＞300～1000萬/毫升，活動率＞30～40％者，3分；
性欲減退，或精液檢查精液量1～2毫升，精子密度＞1000～1500萬/毫升，活動率＞40～50％者，2分；
睡眠或晨起無勃起者，或精液檢查精液量2毫升，精子密度＞1500～2000萬/毫升，活動率＞50～60％者，1分；
性欲、性生活均正常，精液檢查精液量＞2毫升，精子密度＞2000萬/毫升，活動率＞70％者，0分。
精液檢查分級，根據衛生部醫政司《全國臨床檢驗操作規程》(第3版)。
(二)、治療方法及療效判斷標準
治療方法：
口服頸腰康膠囊，每日3次，每次4～6粒。一個月為一療程，按臨床表現對體征及癥狀做標準記錄，并詳細詢問記錄其不良反應。每月觀察一次。
臨床療效判定標準：
痊愈：癥狀體征及檢查均恢復正常，積分0分。
顯效：癥狀消失，男科查體及精液檢查有明顯改善，治療后比治療前積分降低2/3以上。
有效：癥狀及精液檢查有改善，治療后比治療前積分降低1/3以上，未到2/3者。
無效：治療后癥狀及精液檢查均無改善。
(三)、治療結果
總療效情況：治療組108例，治療最短30天，最長90天，平均51天，治愈81例，占75.00％；顯效12例，11.11％；有效13例，占12.04％無效2例，占1.85％；總有效率為98.15％。
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