嗎啡啉類酸性離子液體在超臨界壓縮流體沉淀法制備黃芩素微膠囊中的應用的制作方法

本發明屬于制藥工程領域，具體涉及嗎啡啉類酸性離子液體在超臨界壓縮流體沉淀法制備黃芩素微膠囊中的應用。
背景技術：
：黃芩素是一種水溶性較差的黃酮類化合物，為了提高黃芩素制品的水溶性，進而提高其生物利用度，發明人顏庭軒、王志祥等請求保護了一種應用超臨界流體增強溶液分散法制備黃芩素超細微粒的工藝(專利號zl201410276186.3)，該工藝顯著降低了黃芩素的粒徑，從而大大提高了其水溶性和生物利用度。本申請是對先前研究的拓展延伸，為了提供一種生物利用度高且具有緩釋作用的黃芩素制品—黃芩素微膠囊。藥物微膠囊是指采用高分子材料把藥物包裹于微小的“密閉容器”中，對微膠囊內的藥物進行緩控釋釋放，還可根據微膠囊的材料和大小及與某些組織器官親和力的不同，做到靶向釋放。藥物微膠囊給藥作為一種新興的給藥系統，具有提高藥物穩定性，控制藥物釋放速度，維持體內藥物濃度，降低毒副作用，達到最優治療效果等特點。藥物微膠囊的粒徑一般在1-1000μm，由囊芯和囊材組成，囊芯即為藥物活性成分，囊材通常選自淀粉、乳糖、殼聚糖等天然高分子材料，或乙基纖維素、甲基纖維素、環糊精衍生物等半合成高分子材料，或聚乳酸、聚維酮、聚乙二醇、聚乙烯醇等人工合成高分子材料。其中，聚乳酸羥基乙酸共聚物(plga)是一種常用的生物可降解高分子聚合物，具有良好的生物相容性。采用plga包埋黃芩素制成微膠囊，可以提高其生物利用度，并達到緩釋效果。常規的co2超臨界壓縮流體沉淀法雖然具有諸多優點，但是其樣品通常用有機溶劑來溶解，存在不可避免的環境污染，增加了環評壓力；而且有些樣品很難溶于常規有機溶劑。離子液體具有無味、不支持燃燒、蒸汽壓小且很難揮發、容易實現回收來循環使用等優越性能，其在工業化生產中幾乎不會產生對大氣造成污染的有害氣體，可極大避免環境污染、設備腐蝕、人員安全等問題，是傳統有機溶劑的良好替代品。目前已有將離子液體作為樣品溶劑通過co2超臨界流體法制備殼聚糖微粒的報道(precipitationofchitosanfromionicliquidsolutionbythecompressedco2anti-solventmethod,greenchem.,2014,16,2102-2106)。但是，離子液體種類非常復雜，理化性質差異大，發明人研究了數十種不同離子液體作為樣品溶劑在超臨界壓縮流體沉淀法制備黃芩素微膠囊中的應用，結果發現，應用絕大多數離子液體制備出的黃芩素-plga微膠囊存在包埋率低、收率低、殘留高等缺點，甚至應用有些離子液體時根本無法獲得成型的黃芩素微膠囊。技術實現要素：本發明的目的在于提供嗎啡啉類酸性離子液體在超臨界壓縮流體沉淀法制備黃芩素微膠囊中的應用，將嗎啡啉類酸性離子液體作為plga和黃芩素的溶劑制備樣品溶液，以提供一種更為綠色環保的超臨界壓縮流體工藝，并克服包埋率低、收率低、殘留高的缺點。本發明的上述目的是通過下面的技術方案得以實現的：一種超臨界壓縮流體沉淀法制備黃芩素微膠囊的方法，包括如下步驟：檢查系統的氣密性，打開高壓結晶釜釜頂的co2進口閥，設置高壓結晶釜內的預定溫度和預定壓力，啟動高壓結晶釜的加熱器，待達到預定溫度后，將鋼瓶中的co2由高壓泵壓縮并經低溫恒溫槽冷卻后，從co2進口閥通入高壓結晶釜內，待溫度和壓力在預定值穩定后，打開釜底的co2出口閥，并調節至預定的體積流量；將黃芩素和聚乳酸羥基乙酸共聚物用溶劑溶解制備成所需濃度的樣品溶液，由高壓輸液泵以設定的體積流量從釜頂泵入高壓結晶釜內，含有溶劑的co2降壓升溫進入分離釜，在分離釜中實現溶劑的回收；如此泵完樣品溶液后再洗脫一段時間，最后關閉co2進口閥，將釜內氣體排空后，打開高壓結晶釜取出黃芩素微膠囊；所述溶劑為嗎啡啉類酸性離子液體。優選地，所述嗎啡啉類酸性離子液體為嗎啡啉硫酸氫鹽、4-甲基嗎啡啉硫酸氫鹽或4-(3-磺丙基)嗎啡啉硫酸氫鹽，化學結構式如下：優選地，所述溶劑由嗎啡啉硫酸氫鹽和4-(3-磺丙基)嗎啡啉硫酸氫鹽等質量混合而成。優選地，樣品溶液中囊材聚乳酸羥基乙酸共聚物的質量為囊芯黃芩素質量的3-5倍。優選地，高壓結晶釜內的預定溫度為25-35℃，預定壓力為10-20mpa。優選地，待溫度和壓力在預定值穩定后，打開釜底的co2出口閥，并調節至預定的體積流量，該預定的體積流量為4-8l/min。優選地，樣品溶液中黃芩素質量濃度為10-20mg/ml。優選地，所述樣品溶液通入高壓結晶釜內的體積流量為1-2ml/min。優選地，泵完樣品溶液后再洗脫20-30min。嗎啡啉類酸性離子液體在超臨界壓縮流體沉淀法制備黃芩素-聚乳酸羥基乙酸共聚物微膠囊中用作樣品溶劑的用途。本發明的優點：1、本發明提供的超臨界壓縮流體沉淀法制備黃芩素-聚乳酸羥基乙酸共聚物微膠囊方法中，以嗎啡啉類酸性離子液體作為樣品溶劑，真正實現有機溶劑零排放，綠色環保；2、本發明提供的方法以嗎啡啉類酸性離子液體作為樣品溶劑，包埋率和收率極高，顯著優于其他類型的離子液體；3、嗎啡啉類酸性離子液體在黃芩素-聚乳酸羥基乙酸共聚物微膠囊上的殘留極低，顯著優于其他類型的離子液體。附圖說明圖1為黃芩素-plga微膠囊的sem圖。具體實施方式下面結合附圖和實施例具體介紹本發明實質性內容，但并不以此限定本發明的保護范圍。helix超臨界結晶制粒系統、l-1500高壓輸液泵購于美國appliedseparations公司；黃芩素(純度＞98％)購于陜西慈緣生物技術有限公司；聚乳酸羥基乙酸共聚物(la/ga＝75/25，純度＞99％，特性黏度0.5dl/g)購于山東醫療器械研究所。實驗中未詳述的試驗操作均為本領域技術人員所熟知的常規試驗操作。實施例1：制備實施例，嗎啡啉硫酸氫鹽為溶劑一種超臨界壓縮流體沉淀法制備黃芩素微膠囊的方法，包括如下步驟：檢查系統的氣密性，打開高壓結晶釜釜頂的co2進口閥，設置高壓結晶釜內的預定溫度和預定壓力，啟動高壓結晶釜的加熱器，待達到預定溫度后，將鋼瓶中的co2由高壓泵壓縮并經低溫恒溫槽冷卻后，從co2進口閥通入高壓結晶釜內，待溫度和壓力在預定值穩定后，打開釜底的co2出口閥，并調節至預定的體積流量；將黃芩素和聚乳酸羥基乙酸共聚物用溶劑溶解制備成所需濃度的樣品溶液，由高壓輸液泵以設定的體積流量從釜頂泵入高壓結晶釜內，含有溶劑的co2降壓升溫進入分離釜，在分離釜中實現溶劑的回收；如此泵完樣品溶液后再洗脫一段時間，最后關閉co2進口閥，將釜內氣體排空后，打開高壓結晶釜取出黃芩素微膠囊。其中，樣品溶劑為嗎啡啉硫酸氫鹽，囊材聚乳酸羥基乙酸共聚物的質量為囊芯黃芩素質量的4倍，黃芩素質量濃度為15mg/ml，樣品溶液通入高壓結晶釜內的體積流量為1.5ml/min。高壓結晶釜內的預定溫度為30℃，預定壓力為15mpa；待溫度和壓力在預定值穩定后，打開釜底的co2出口閥，并調節至預定的體積流量，該預定的體積流量為6l/min。泵完樣品溶液后再洗脫25min。實施例2：制備實施例，嗎啡啉硫酸氫鹽為溶劑一種超臨界壓縮流體沉淀法制備黃芩素微膠囊的方法，包括如下步驟：檢查系統的氣密性，打開高壓結晶釜釜頂的co2進口閥，設置高壓結晶釜內的預定溫度和預定壓力，啟動高壓結晶釜的加熱器，待達到預定溫度后，將鋼瓶中的co2由高壓泵壓縮并經低溫恒溫槽冷卻后，從co2進口閥通入高壓結晶釜內，待溫度和壓力在預定值穩定后，打開釜底的co2出口閥，并調節至預定的體積流量；將黃芩素和聚乳酸羥基乙酸共聚物用溶劑溶解制備成所需濃度的樣品溶液，由高壓輸液泵以設定的體積流量從釜頂泵入高壓結晶釜內，含有溶劑的co2降壓升溫進入分離釜，在分離釜中實現溶劑的回收；如此泵完樣品溶液后再洗脫一段時間，最后關閉co2進口閥，將釜內氣體排空后，打開高壓結晶釜取出黃芩素微膠囊。其中，樣品溶劑為嗎啡啉硫酸氫鹽，囊材聚乳酸羥基乙酸共聚物的質量為囊芯黃芩素質量的3倍，黃芩素質量濃度為10mg/ml，樣品溶液通入高壓結晶釜內的體積流量為1ml/min。高壓結晶釜內的預定溫度為25℃，預定壓力為10mpa；待溫度和壓力在預定值穩定后，打開釜底的co2出口閥，并調節至預定的體積流量，該預定的體積流量為4l/min。泵完樣品溶液后再洗脫20min。實施例3：制備實施例，嗎啡啉硫酸氫鹽為溶劑一種超臨界壓縮流體沉淀法制備黃芩素微膠囊的方法，包括如下步驟：檢查系統的氣密性，打開高壓結晶釜釜頂的co2進口閥，設置高壓結晶釜內的預定溫度和預定壓力，啟動高壓結晶釜的加熱器，待達到預定溫度后，將鋼瓶中的co2由高壓泵壓縮并經低溫恒溫槽冷卻后，從co2進口閥通入高壓結晶釜內，待溫度和壓力在預定值穩定后，打開釜底的co2出口閥，并調節至預定的體積流量；將黃芩素和聚乳酸羥基乙酸共聚物用溶劑溶解制備成所需濃度的樣品溶液，由高壓輸液泵以設定的體積流量從釜頂泵入高壓結晶釜內，含有溶劑的co2降壓升溫進入分離釜，在分離釜中實現溶劑的回收；如此泵完樣品溶液后再洗脫一段時間，最后關閉co2進口閥，將釜內氣體排空后，打開高壓結晶釜取出黃芩素微膠囊。其中，樣品溶劑為嗎啡啉硫酸氫鹽，囊材聚乳酸羥基乙酸共聚物的質量為囊芯黃芩素質量的5倍，黃芩素質量濃度為20mg/ml，樣品溶液通入高壓結晶釜內的體積流量為2ml/min。高壓結晶釜內的預定溫度為35℃，預定壓力為20mpa；待溫度和壓力在預定值穩定后，打開釜底的co2出口閥，并調節至預定的體積流量，該預定的體積流量為8l/min。泵完樣品溶液后再洗脫30min。實施例4：制備實施例，4-甲基嗎啡啉硫酸氫鹽為溶劑一種超臨界壓縮流體沉淀法制備黃芩素微膠囊的方法，包括如下步驟：檢查系統的氣密性，打開高壓結晶釜釜頂的co2進口閥，設置高壓結晶釜內的預定溫度和預定壓力，啟動高壓結晶釜的加熱器，待達到預定溫度后，將鋼瓶中的co2由高壓泵壓縮并經低溫恒溫槽冷卻后，從co2進口閥通入高壓結晶釜內，待溫度和壓力在預定值穩定后，打開釜底的co2出口閥，并調節至預定的體積流量；將黃芩素和聚乳酸羥基乙酸共聚物用溶劑溶解制備成所需濃度的樣品溶液，由高壓輸液泵以設定的體積流量從釜頂泵入高壓結晶釜內，含有溶劑的co2降壓升溫進入分離釜，在分離釜中實現溶劑的回收；如此泵完樣品溶液后再洗脫一段時間，最后關閉co2進口閥，將釜內氣體排空后，打開高壓結晶釜取出黃芩素微膠囊。其中，樣品溶劑為4-甲基嗎啡啉硫酸氫鹽，聚乳酸羥基乙酸共聚物的質量為黃芩素質量的4倍，黃芩素質量濃度為15mg/ml，樣品溶液通入高壓結晶釜內的體積流量為1.5ml/min。高壓結晶釜內的預定溫度為30℃，預定壓力為15mpa；待溫度和壓力在預定值穩定后，打開釜底的co2出口閥，并調節至預定的體積流量，該預定的體積流量為6l/min。泵完樣品溶液后再洗脫25min。實施例5：制備實施例，4-甲基嗎啡啉硫酸氫鹽為溶劑一種超臨界壓縮流體沉淀法制備黃芩素微膠囊的方法，包括如下步驟：檢查系統的氣密性，打開高壓結晶釜釜頂的co2進口閥，設置高壓結晶釜內的預定溫度和預定壓力，啟動高壓結晶釜的加熱器，待達到預定溫度后，將鋼瓶中的co2由高壓泵壓縮并經低溫恒溫槽冷卻后，從co2進口閥通入高壓結晶釜內，待溫度和壓力在預定值穩定后，打開釜底的co2出口閥，并調節至預定的體積流量；將黃芩素和聚乳酸羥基乙酸共聚物用溶劑溶解制備成所需濃度的樣品溶液，由高壓輸液泵以設定的體積流量從釜頂泵入高壓結晶釜內，含有溶劑的co2降壓升溫進入分離釜，在分離釜中實現溶劑的回收；如此泵完樣品溶液后再洗脫一段時間，最后關閉co2進口閥，將釜內氣體排空后，打開高壓結晶釜取出黃芩素微膠囊。其中，樣品溶劑為4-甲基嗎啡啉硫酸氫鹽，聚乳酸羥基乙酸共聚物的質量為黃芩素質量的3倍，黃芩素質量濃度為10mg/ml，樣品溶液通入高壓結晶釜內的體積流量為1ml/min。高壓結晶釜內的預定溫度為25℃，預定壓力為10mpa；待溫度和壓力在預定值穩定后，打開釜底的co2出口閥，并調節至預定的體積流量，該預定的體積流量為4l/min。泵完樣品溶液后再洗脫20min。實施例6：制備實施例，4-甲基嗎啡啉硫酸氫鹽為溶劑一種超臨界壓縮流體沉淀法制備黃芩素微膠囊的方法，包括如下步驟：檢查系統的氣密性，打開高壓結晶釜釜頂的co2進口閥，設置高壓結晶釜內的預定溫度和預定壓力，啟動高壓結晶釜的加熱器，待達到預定溫度后，將鋼瓶中的co2由高壓泵壓縮并經低溫恒溫槽冷卻后，從co2進口閥通入高壓結晶釜內，待溫度和壓力在預定值穩定后，打開釜底的co2出口閥，并調節至預定的體積流量；將黃芩素和聚乳酸羥基乙酸共聚物用溶劑溶解制備成所需濃度的樣品溶液，由高壓輸液泵以設定的體積流量從釜頂泵入高壓結晶釜內，含有溶劑的co2降壓升溫進入分離釜，在分離釜中實現溶劑的回收；如此泵完樣品溶液后再洗脫一段時間，最后關閉co2進口閥，將釜內氣體排空后，打開高壓結晶釜取出黃芩素微膠囊。其中，樣品溶劑為4-甲基嗎啡啉硫酸氫鹽，聚乳酸羥基乙酸共聚物的質量為黃芩素質量的5倍，黃芩素質量濃度為20mg/ml，樣品溶液通入高壓結晶釜內的體積流量為2ml/min。高壓結晶釜內的預定溫度為35℃，預定壓力為20mpa；待溫度和壓力在預定值穩定后，打開釜底的co2出口閥，并調節至預定的體積流量，該預定的體積流量為8l/min。泵完樣品溶液后再洗脫30min。實施例7：制備實施例，4-(3-磺丙基)嗎啡啉硫酸氫鹽為溶劑一種超臨界壓縮流體沉淀法制備黃芩素微膠囊的方法，包括如下步驟：檢查系統的氣密性，打開高壓結晶釜釜頂的co2進口閥，設置高壓結晶釜內的預定溫度和預定壓力，啟動高壓結晶釜的加熱器，待達到預定溫度后，將鋼瓶中的co2由高壓泵壓縮并經低溫恒溫槽冷卻后，從co2進口閥通入高壓結晶釜內，待溫度和壓力在預定值穩定后，打開釜底的co2出口閥，并調節至預定的體積流量；將黃芩素和聚乳酸羥基乙酸共聚物用溶劑溶解制備成所需濃度的樣品溶液，由高壓輸液泵以設定的體積流量從釜頂泵入高壓結晶釜內，含有溶劑的co2降壓升溫進入分離釜，在分離釜中實現溶劑的回收；如此泵完樣品溶液后再洗脫一段時間，最后關閉co2進口閥，將釜內氣體排空后，打開高壓結晶釜取出黃芩素微膠囊。其中，溶劑為4-(3-磺丙基)嗎啡啉硫酸氫鹽，聚乳酸羥基乙酸共聚物的質量為黃芩素質量的4倍，黃芩素質量濃度為15mg/ml，樣品溶液通入高壓結晶釜內的體積流量為1.5ml/min。高壓結晶釜內的預定溫度為30℃，預定壓力為15mpa；待溫度和壓力在預定值穩定后，打開釜底的co2出口閥，并調節至預定的體積流量，該預定的體積流量為6l/min。泵完樣品溶液后再洗脫25min。實施例8：制備實施例，4-(3-磺丙基)嗎啡啉硫酸氫鹽為溶劑一種超臨界壓縮流體沉淀法制備黃芩素微膠囊的方法，包括如下步驟：檢查系統的氣密性，打開高壓結晶釜釜頂的co2進口閥，設置高壓結晶釜內的預定溫度和預定壓力，啟動高壓結晶釜的加熱器，待達到預定溫度后，將鋼瓶中的co2由高壓泵壓縮并經低溫恒溫槽冷卻后，從co2進口閥通入高壓結晶釜內，待溫度和壓力在預定值穩定后，打開釜底的co2出口閥，并調節至預定的體積流量；將黃芩素和聚乳酸羥基乙酸共聚物用溶劑溶解制備成所需濃度的樣品溶液，由高壓輸液泵以設定的體積流量從釜頂泵入高壓結晶釜內，含有溶劑的co2降壓升溫進入分離釜，在分離釜中實現溶劑的回收；如此泵完樣品溶液后再洗脫一段時間，最后關閉co2進口閥，將釜內氣體排空后，打開高壓結晶釜取出黃芩素微膠囊。其中，溶劑為4-(3-磺丙基)嗎啡啉硫酸氫鹽，聚乳酸羥基乙酸共聚物的質量為黃芩素質量的3倍，黃芩素質量濃度為10mg/ml，樣品溶液通入高壓結晶釜內的體積流量為1ml/min。高壓結晶釜內的預定溫度為25℃，預定壓力為10mpa；待溫度和壓力在預定值穩定后，打開釜底的co2出口閥，并調節至預定的體積流量，該預定的體積流量為4l/min。泵完樣品溶液后再洗脫20min。實施例9：制備實施例，4-(3-磺丙基)嗎啡啉硫酸氫鹽為溶劑一種超臨界壓縮流體沉淀法制備黃芩素微膠囊的方法，包括如下步驟：檢查系統的氣密性，打開高壓結晶釜釜頂的co2進口閥，設置高壓結晶釜內的預定溫度和預定壓力，啟動高壓結晶釜的加熱器，待達到預定溫度后，將鋼瓶中的co2由高壓泵壓縮并經低溫恒溫槽冷卻后，從co2進口閥通入高壓結晶釜內，待溫度和壓力在預定值穩定后，打開釜底的co2出口閥，并調節至預定的體積流量；將黃芩素和聚乳酸羥基乙酸共聚物用溶劑溶解制備成所需濃度的樣品溶液，由高壓輸液泵以設定的體積流量從釜頂泵入高壓結晶釜內，含有溶劑的co2降壓升溫進入分離釜，在分離釜中實現溶劑的回收；如此泵完樣品溶液后再洗脫一段時間，最后關閉co2進口閥，將釜內氣體排空后，打開高壓結晶釜取出黃芩素微膠囊。其中，溶劑為4-(3-磺丙基)嗎啡啉硫酸氫鹽，聚乳酸羥基乙酸共聚物的質量為黃芩素質量的5倍，黃芩素質量濃度為20mg/ml，樣品溶液通入高壓結晶釜內的體積流量為2ml/min。高壓結晶釜內的預定溫度為35℃，預定壓力為20mpa；待溫度和壓力在預定值穩定后，打開釜底的co2出口閥，并調節至預定的體積流量，該預定的體積流量為8l/min。泵完樣品溶液后再洗脫30min。實施例10：樣品分析及表征分別對實施例1-9制備的黃芩素-plga微膠囊進行分析和表征。1、掃描電子顯微鏡(sem)表征取少量樣品分散在蒸餾水中，然后將分散液滴于載玻片上，待蒸餾水蒸發后，將載玻片用導電膠粘于電子顯微鏡sem樣品臺表面，在真空狀態下噴金2min，然后進行測試。結果表明，實施例1-9制備的黃芩素-plga微膠囊的粒徑在0.4～4μm之間，微膠囊表面光滑，粒徑分布均勻，基本呈圓球形或橢球形，顆粒整體比較蓬松，稍有團聚，如圖1所示。2、收率測定用最終收集的微膠囊總量除以最初黃芩素和plga的投料總量計算得到收率。結果表明，實施例1-9工藝的收率均在95％以上，收率非常高。3、黃芩素包埋率測定乙醇能溶解黃芩素，而不溶解plga，因此用乙醇清洗附在樣品表面的黃芩素。取一定量的黃芩素微膠囊樣品于5ml離心管中，加入乙醇，劇烈振蕩5min，以10000rpm轉速離心，取上清液用紫外-可見分光光度計測定其吸光度，離心管里的樣品繼續以相同條件清洗，反復數次，直至洗出液中黃芩素含量減少趨勢明顯變緩，將每次上清液中測得的黃芩素合計為樣品中表面吸附的黃芩素量，用乙酸乙酯溶解樣品得出樣品中剩余黃芩素量。黃芩素包埋率的計算公式如下所示：黃芩素包埋率(％)＝(樣品中黃芩素總量-樣品表面黃芩素吸附量)/樣品中黃芩素總量×100％。實施例1-9黃芩素包埋率如下表所示：樣品包埋率(％)樣品包埋率(％)實施例195.7實施例698.6實施例296.1實施例796.2實施例397.4實施例897.7實施例496.8實施例998.5實施例597.9實施例1-9的制備工藝均具有非常高的黃芩素包埋率，包埋效果優異。4、離子液體殘留量測定取少量實施例1-9制備的黃芩素-plga微膠囊，用乙酸乙酯溶解使plga包埋的黃芩素全部釋放，配制成供試品溶液，使用三重四級桿質譜儀測定樣品中離子液體的含量，定量離子分別為嗎啡啉正離子、4-甲基嗎啡啉正離子、4-(3-磺丙基)嗎啡啉正離子。檢測結果表明，實施例1-9微膠囊中離子液體殘留量均低于1ppm。雖然目前尚未有針對藥物中離子液體殘留限度的標準，但是，藥物中常見殘留溶劑苯(第一類溶劑，應避免使用)的殘留限度是不大于2ppm，這足以證明實施例1-9微膠囊中離子液體殘留量極低。實施例11：對比實施例下表列出了發明人研究過程中的失敗案例，基本都存在包埋率低、收率低、殘留高的缺點，或者根本就無法制備得到成型的微膠囊顆粒。下表中，使用每種離子液體所得到的最高包埋率(％)、最高收率(％)、最低殘留(ppm)均指通過調節樣品溶液濃度、囊芯囊材比例、樣品溶液噴入流速、超臨界流體流速、結晶釜內溫度和壓力等工藝參數所得到的最優值，這是本領域技術人員的常規本領，同時，本領域技術人員應當知道，每種離子液體最高包埋率(％)、最高收率(％)、最低殘留(ppm)時的工藝參數通常不同。這些最優值體現了不同類型離子液體在該指標方面的最大優化潛能，也只有這樣，不同類型離子液體應用價值的比較才有意義。各最優值對應的工藝參數未列出。綜合上述實施例可得出如下結論：本發明提供的超臨界壓縮流體沉淀法制備黃芩素-聚乳酸羥基乙酸共聚物微膠囊方法中，以嗎啡啉類酸性離子液體作為樣品溶劑，真正實現有機溶劑零排放，綠色環保；本發明提供的方法以嗎啡啉類酸性離子液體作為樣品溶劑，包埋率和收率極高，顯著優于其他類型的離子液體；嗎啡啉類酸性離子液體在黃芩素-聚乳酸羥基乙酸共聚物微膠囊上的殘留極低，顯著優于其他類型的離子液體。另外，發明人還發現，嗎啡啉硫酸氫鹽和4-(3-磺丙基)嗎啡啉硫酸氫鹽等質量混合后的溶劑粘度顯著降低，比嗎啡啉硫酸氫鹽降低45％，比4-(3-磺丙基)嗎啡啉硫酸氫鹽降低58％，而且該混合溶劑在上述實施例的工藝參數范圍內應用于制備黃芩素-plga微膠囊時能得到幾乎一致的微膠囊質量、包埋率和收率，殘留也低于1ppm。粘度的降低可以降低用于泵入樣品溶液的高壓輸液泵的負荷，從而延長高壓輸液泵的使用壽命。上述實施例的作用在于具體介紹本發明的實質性內容，但本領域技術人員應當知道，不應將本發明的保護范圍局限于該具體實施例。當前第1頁12