本發明涉及藥物制備領域，具體而言，涉及一種鹽酸依匹斯汀透皮貼劑及其制備方法。
背景技術：
鹽酸依匹斯汀為一種抗組胺h1受體拮抗劑，適用于過敏性鼻炎、蕁麻疹、濕疹、皮炎、皮膚瘙癢、癢疹、伴有瘙癢的尋常性銀屑病及過敏性支氣管哮喘的防治。由于其效果良好、安全性高、適應癥范圍廣、藥物相互作用少以及心臟毒性低等特點，是口服抗變態反應藥物中的主導產品之一。
目前現有技術中，鹽酸依匹斯汀最主要的的給藥途徑為口服給藥，但是鹽酸鹽酸依匹斯汀味道極苦，患者順應性差，對于比較敏感的患者可能選擇其他替代藥物，不使用鹽酸依匹斯汀，這樣一來，一定程度上限制了藥物的使用，不利于擴大推廣利用。
因此，如何尋找一種使用方便、依從性高、毒副作用小、可維持穩態血漿濃度的新型種類的鹽酸依匹斯汀藥物，成為現有技術中亟待解決的技術問題。
有鑒于此，特提出本發明。
技術實現要素：
本發明的第一目的在于提供一種鹽酸依匹斯汀透皮貼劑，該透皮貼劑通過采用親水溶性聚合物材料與主藥劑進行混合搭配制備，用量少，可制備成薄的貼片，性質穩定、安全無刺激、皮膚耐受性好，本身藥效較傳統的口服藥效果好，更利于患者吸收，可避免肝臟的首過效應。
本發明的第二目的在于提供上述鹽酸依匹斯汀透皮貼劑的制備方法，制備方法相對簡單、操作方便，操作條件也比較溫和，前后步驟銜接緊密，無三廢產生，安全環保，屬于較優的一種制備方法，制成藥物貼片均一性良好。
為了實現本發明的上述目的，特采用以下技術方案：
本發明提供了一種鹽酸依匹斯汀透皮貼劑，主要由背襯層、儲藥層和防粘層組成，所述儲藥層包括如下組分：以質量百分比計，鹽酸依匹斯汀0.5-10％，壓敏膠60-90％，增塑劑5-20％，透皮促進劑4-30％。
現有技術中，鹽酸依匹斯汀為一種抗組胺h1受體拮抗劑，適用于過敏性鼻炎、蕁麻疹、濕疹、皮炎、皮膚瘙癢、癢疹、伴有瘙癢的尋常性銀屑病及過敏性支氣管哮喘的防治。由于其效果良好、安全性高、適應癥范圍廣、藥物相互作用少以及心臟毒性低等特點，是口服抗變態反應藥物中的主導產品之一。
另外，目前鹽酸依匹斯汀最主要的的給藥途徑為口服給藥，但是鹽酸鹽酸依匹斯汀味道極苦，患者順應性差，對于比較敏感的患者可能選擇其他替代藥物，不使用鹽酸依匹斯汀，這樣一來，一定程度上限制了藥物的使用，不利于擴大推廣利用。
本發明為了解決以上技術問題，提供了一種無需口服，直接經皮滲透即可達到治療效果的鹽酸依匹斯汀給藥劑型，該透皮貼劑本身具有合適的經皮滲透速率和穩定性，解決口服原料藥極苦的問題，提高了用藥的順應性，更有利于鹽酸依匹斯汀的市場擴大化，在與口服藥同樣的給藥劑量下，具有更好的藥效，人體更容易吸收。
在本發明中，最重要的是儲藥層的幾種成分的種類以及配比關系，鹽酸依匹斯汀作為主劑，其他三種物質主要作為輔劑，壓敏膠是一類具有對壓力有敏感性的膠粘劑。主要用于制備壓敏膠帶，增塑劑是工業上被廣泛使用的高分子材料助劑，在塑料加工中添加這種物質，可以使其柔韌性增強，容易加工，可合法用于工業用途，透皮促進劑在損容性皮膚病的治療中起到了改變皮膚屏障層結構，使得藥物有效成分更好地滲透和促進藥物更好發揮等作用。
本發明通過將這三種輔料與主劑鹽酸依匹斯汀進行搭配，以合理的配比來制備鹽酸依匹斯汀透皮貼劑，這里需要說明的是，雖然透皮貼劑屬于本領域中比較常見的一種劑型，但是針對鹽酸依匹斯汀這種藥物來制備透皮貼劑還是首次，而且發明人通過大量的創造性試驗設計出比較優異的配方，四種組分之間之所以需要限定在上述方案的配比之中，是基于一定的理論基礎的：
其中，鹽酸依匹斯汀作為活性成分，其用量根據藥理性質，血藥濃度滲透率，以及處方載藥量來確定。
丙烯酸丁酯為軟單體，是壓敏膠中的黏性成分，其用量對壓敏膠共聚物的柔韌性及初黏力有較大影響，一般控制在60％以上。甲基丙烯酸甲酯，由于α位有甲基存在，干擾了碳碳主鏈的旋轉運動，玻璃化溫度較高，是硬單體，可以提高聚合物的硬度和拉伸強度，增強聚合物內聚力。其用量根據持黏力調整。含羥基的丙烯酸酯，形成氫鍵，可以提供交聯位點。在一定范圍內，隨著用量的增加，聚合物的剛性逐漸增強，壓敏膠的剝離強度與內聚強度也隨之提高。壓敏膠強度出現最大值后，內聚強度會隨交聯劑用量的增加而急劇下降。
增塑劑對黏膠儲庫外觀、黏性以及藥物釋放和透皮速率均有一定影響，最終用量根據處方持黏力、初黏力、以及藥物釋放和透皮速率等因素要求確定。
透皮促進劑能夠促進藥物制劑中的主要更快更多地滲透入皮膚內或透過皮膚進入循環系統，從而發揮局部或全身治療作用，其作用在一定范圍內具有濃度依賴性，但超過最優濃度后不繼續隨濃度提高而促滲作用增強，因此其濃度優選控制在2％-20％之間。
為了更加優化配比，儲藥層的各組分的配比最好為：以質量百分比計，鹽酸依匹斯汀1-8％，壓敏膠70-80％，增塑劑7-10％，透皮促進劑8-20％。
更優地，以質量百分比計，鹽酸依匹斯汀7％，壓敏膠75％，增塑劑8％，透皮促進劑10％。
其中，壓敏膠可以主要由丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸甲酯和含羥基的丙烯酸酯共聚而成，除了上述三種物質以外只要是可以制備壓敏膠的物質均在本發明的保護范圍之內，三種物質的優選配比為：以質量份數計，丙烯酸丁酯30-80份、甲基丙烯酸甲酯5-20份、含羥基的丙烯酸酯5-20份。
另外，增塑劑的類型可以包括鄰苯二甲酸二丁酯、檸檬酸三乙酯、琥珀酸中的一種或幾種的結合。
優選地，透皮促進劑包括薄荷醇、氮酮、n-甲基吡咯烷酮、肉豆蔻異丙酯中的一種或幾種的組合。以上透皮促進劑以及增塑劑的具體類型均屬于市面上常見物質，可以通過市售獲得，發明人是基于顯著的藥效為目的從而選擇了效果較優的幾種類型。
本發明除了提供了一種鹽酸依匹斯汀透皮貼劑的配方，還提供了該鹽酸依匹斯汀透皮貼劑的制備方法，具體包括如下步驟：
將增塑劑、透皮促進劑攪拌溶解，依次加入鹽酸依匹斯汀、壓敏膠攪拌均勻，除氣、干燥，涂覆防黏材料形成防粘層干燥，覆蓋背襯層，即可。
本發明實施例的制備方法相對簡單、操作方便，操作條件也比較溫和，前后步驟銜接緊密，無三廢產生，安全環保，屬于較優的一種制備方法，但是并不代表沒有其他的制備方法，只要能夠以本發明的原料配方制備出鹽酸依匹斯汀透皮貼劑的方法均在本發明的保護范圍之內。
優選地，攪拌溶解時一般采用乙醇作為溶劑，可以使得各原料混合的更加均勻，形成均一的物質。
優選地，加入鹽酸依匹斯汀、壓敏膠后攪拌的速率控制在300-700rpm之間。
優選地，加入鹽酸依匹斯汀、壓敏膠后攪拌的溫度控制在60-70℃之間。通過控制在比較適宜的溫度、攪拌速率條件下，能夠得到質量更優的鹽酸依匹斯汀透皮貼劑。
攪拌的時間一般控制在4h左右。
優選地，干燥在烘箱中進行，干燥的溫度控制在100-150℃，通過干燥步驟可以使得水氣蒸發掉，從而不會影響到藥效的發揮。
最后，覆蓋背襯層后最好還包括如下步驟：切割定量、檢測、包裝、密封保存的步驟，然后就可以形成成品進行銷售使用。
本發明的制備方法既可保證各物料混合均勻，分別發揮作用，又能保證物料之間緊密結合，制備工藝簡單，適合工業化生產要求。
與現有技術相比，本發明的有益效果為：
(1)本發明的鹽酸依匹斯汀透皮貼劑通過采用親水溶性聚合物材料與主藥劑進行混合搭配制備，用量少，可制備成薄的貼片，性質穩定、安全無刺激、皮膚耐受性好，本身藥效較傳統的口服藥效果好，更利于患者吸收，可避免患者肝臟的首過效應；
(2)本發明還提供了一種較優異的鹽酸依匹斯汀透皮貼劑的制備方法，制備方法相對簡單、操作方便，操作條件也比較溫和，前后步驟銜接緊密，無三廢產生，安全環保，屬于較優的一種制備方法，制成藥物貼片均一性良好。
具體實施方式
下面將結合實施例對本發明的實施方案進行詳細描述，但是本領域技術人員將會理解，下列實施例僅用于說明本發明，而不應視為限制本發明的范圍。實施例中未注明具體條件者，按照常規條件或制造商建議的條件進行。所用試劑或儀器未注明生產廠商者，均為可以通過市售購買獲得的常規產品。
實施例1
鹽酸依匹斯汀貼劑儲藥層的處方如下表1：
表1各組分用量(總量1000g計)
制備方法：按處方量稱取各物料，將鄰苯二甲酸甲酯、氮酮加入乙醇中充分攪拌均勻，再加入鹽酸依匹斯汀、甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸酯，60℃水浴攪拌4h至完全混合均勻，攪拌均勻后除氣，置于烘箱中干燥，涂于防黏材料上干燥，覆蓋被襯層，切割分計量，檢測、包裝、密封保存。
實施例2
鹽酸依匹斯汀貼劑儲藥層的處方如下表2：
表2各組分用量(總量1000g計)
制備方法：按處方量稱取各物料，將鄰苯二甲酸甲酯、琥珀酸、氮酮、n-甲基吡咯烷酮加入乙醇中充分攪拌均勻，再加入鹽酸依匹斯汀、甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸丁酯、含羥基丙烯酸酯，70℃水浴攪拌4h至完全混合均勻，速率為300rpm，攪拌均勻后除氣，置于烘箱中干燥，干燥溫度150℃，涂于防黏材料上干燥，覆蓋被襯層，切割分計量，檢測、包裝、密封保存。
實施例3
鹽酸依匹斯汀貼劑儲藥層的處方如下表3：
表3各組分用量(總量1000g計)
制備方法：按處方量稱取各物料，將鄰苯二甲酸甲酯、琥珀酸、氮酮、n-甲基吡咯烷酮加入乙醇中充分攪拌均勻，再加入鹽酸依匹斯汀、甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸酯，70℃水浴攪拌4h至完全混合均勻，速率為700rpm，攪拌均勻后除氣，置于烘箱中干燥，干燥溫度100℃，涂于防黏材料上干燥，覆蓋被襯層，切割分計量，檢測、包裝、密封保存。
實施例4
鹽酸依匹斯汀貼劑儲藥層的處方如下表4：
表4各組分用量(總量1000g計)
具體制備方法與實施例3一致。
實施例5
鹽酸依匹斯汀貼劑儲藥層的處方如下表5：
表5各組分用量(總量1000g計)
具體制備方法與實施例3一致。
實施例6
鹽酸依匹斯汀貼劑儲藥層的處方如下表6：
表6各組分用量(總量1000g計)
具體制備方法與實施例3一致。
實驗例1
皮膚刺激性試驗：健康豚鼠32只，雌雄各半，隨機分成四組，背部脫毛。第一組為陰性對照組，動物8只，給予不含鹽酸依匹斯汀的空白透皮貼劑。第二組為受試組，動物8只，給予實施例1的透皮貼劑。第三組為受試組，動物8只，給予實施例2的透明貼劑。第四組為陽性對照組，動物8只，給陽性致敏物0.12％2,4-二硝基氯代苯。在第一次給藥后第7天和第14天以同樣方式重復給藥1次，給藥前24h脫毛，于末次受試物致敏后14天，在豚鼠右側脫毛區以同樣方式分別給藥一次，6h后去掉貼劑，于0、24、48、72h后觀察皮膚過敏情況。結果表明陽性致敏物致敏率為100％，而鹽酸依匹斯汀貼劑和空白透皮貼劑致敏率為0，表明鹽酸依匹斯汀貼劑用于皮膚無致敏性。
將本發明的實施例3-6的透明貼劑進行試驗，也得到相同的結果。
實驗例2
體外透皮實驗：取健康雄性sd大鼠，按0.1ml/100g腹腔注射20％水合氯醛麻醉，除去背部鼠毛，以8％硫化鈉溶液涂布背部皮膚，30s后以鹽水洗凈，飼養24h后活體剝取背部皮膚，除去粘連物，用生物鹽水反復沖洗干凈后保存至-20℃備用。采用體外透皮吸收裝置為衡式擴散池，有效擴散面積為0.524cm2，使用上述sd大鼠皮膚，實驗時將貼劑貼于皮膚的角質層一側，真皮層朝向接收池，接收池體積5.0ml，透過過程中進行持續磁力攪拌，攪拌速度為700-800rpm，外循環水浴維持接收池溫度為32℃±0.5℃。
選擇實施例3和實施例4所制備的透皮貼劑，對其進行體外透皮實驗，計算得到48h累積透皮量，其性能結果分別為817.47μg/cm2、794.55μg/cm2。
通過實驗例1-2的實驗結果表明，本發明透皮貼劑在皮膚刺激性、透皮性能等方面獲得了較好的技術效果。
實驗例3
取健康雄性sd大鼠，腹腔注射含有0.6mg卵蛋白和10mg氫氧化鋁的生理鹽水1ml進行全身致敏，隔天重復操作，共進行7次。第15天后，于每側鼻孔各滴入含2％卵蛋白的生理鹽水溶液50μl進行局部抗原攻擊，連續7天。于最后一次滴鼻后觀察30min內大鼠抓鼻和噴嚏次數。選擇抓鼻、噴嚏累積超過20次的模型組大鼠。
取造模成功的大鼠40只，分成4組，每組10只，分別為：①模型組：生理鹽水灌胃；②口服組：以api劑量0.4mg/kg進行灌胃；③貼劑組：除去背部鼠毛，以api劑量0.4mg/kg的實施例2的貼劑；④空白貼劑組：除去背部鼠毛，使用不含api的空白貼劑。(其中，api劑量是根據大鼠的體重以及制劑處方中api含量來確定的)。
每天給藥一次，重復5天，同時隔天以卵蛋白滴鼻維持過敏狀態。于最后一次給藥12h后以卵蛋白滴鼻觀察30min內抓鼻和噴嚏平均次數。采用spss17.0軟件，進行分析，組間比較采用單因素方差分析lsd檢驗法，p＜0.05為差異具有統計學意義。
表7鹽酸依匹斯汀透皮貼劑對過敏性大鼠癥狀的影響(x±s，n＝10)
結果表明，經口服鹽酸依匹斯汀和使用鹽酸依匹斯汀組合物貼劑后，口服組合貼劑組大鼠鼻部癥狀均減輕，與模型組比較，均具有極顯著性差異。通過采用其他實施例的透皮貼劑進行試驗后，也呈現出上述類似的試驗結果。
盡管已用具體實施例來說明和描述了本發明，然而應意識到，在不背離本發明的精神和范圍的情況下可以作出許多其它的更改和修改。因此，這意味著在所附權利要求中包括屬于本發明范圍內的所有這些變化和修改。