本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一種治療小兒外感發熱的中藥乙狀結腸滴注制劑及其制備方法與應用。
背景技術：
小兒外感發熱相當于西醫的上呼吸道感染、流行性感冒范疇，發病率占兒科疾病首位。其病原體以病毒為主，可占原發上呼吸道感染的90％以上。病毒是病原微生物中最小的一種，其核心是核糖核酸(rna)或脫氧核糖核酸(dna)，外殼是蛋白質，不具有細胞結構，多數缺乏酶系統，不能獨立自營生活，必須依靠宿主的酶系統，整合于宿主細胞才能使其繁殖(復制)。因此，抗病毒藥在某種意義上說只是病毒抑制劑,不能直接殺滅病毒和破壞病毒體,否則也會損傷宿主細胞。所以目前抗病毒的西藥療效不能得到肯定，且有較大的副作用。目前國際上對于上呼吸道感染的治療，以休息、對癥處理和預防并發癥為主，發熱超過38.5℃主張給予解熱鎮痛藥，但因病毒未得到有效控制，體溫大多在數小時后會重復升高，給患兒造成極大的不適，甚或誘發驚厥的發生。
祖國醫學對辨證治療小兒外感發熱有著系統的理論研究和豐富的臨床經驗，注重強調個體與證型的差異，因地、因時、因人辨證施治，療效確切，而且中藥價格低廉、毒副作用小。但因病兒年幼，中藥湯劑口感較差難于喂服，吐藥拒藥現象時有發生。也有很多中成藥問世，包括口服及注射劑型，如雙黃連口服液及針劑、小兒柴桂退熱口服液等，但其不能充分體現辨證論治的思想，千人一方，臨床療效明顯遜于傳統中藥飲片。以上種種，嚴重阻礙了中醫藥在臨床的推廣應用。中醫外治方法解決了小兒吃藥怕苦、打針怕疼的難題，且療效確切，受到醫務人員及家長的推崇。臨床上常用的中醫外治法有藥物貼敷、推拿捏脊、灌腸、針灸等，近年來，中藥直腸滴注、乙狀結腸滴注作為一種新型給藥途徑日漸盛行。
乙狀結腸給藥是將藥物通過肛門注入乙狀結腸而起治療作用。傳統經肛門給藥都是采用保留灌腸方式，大多是一種隨意操作，沒有規范性要求，一般是注入直腸就算完成，因藥物量小或保留時間短，故一般僅局限于治療肛腸疾患，或盆腔及下腹部疾患。乙狀結腸滴注法是由保留灌腸法、直腸滴注法發展而來，可控制藥液滴入速度，給藥速度慢，不至于很快在腸道蓄積過多，產生便意而排出，且對肛門、直腸的刺激較保留灌腸法小得多。中藥直腸點滴給藥能使藥液均勻散布在直腸粘膜表而，溶解于分泌物中，然后充分吸收，大部分通過直腸中、下靜脈和肛管靜脈進入大循環，避免了肝臟的首過效應，另外直腸給藥比口服吸收快，與靜脈給藥相似，同時亦避免了小兒口服藥困難和經口服的藥物受上消化道酶解和酸解的影響，提高了藥物的生物利用度。因此針對直腸滴注給藥進行的臨床研究和實驗研究亦比較多，但隨著研究的不斷深入，已暴露出許多不足之處，如直腸給藥便意較明顯，且對藥液的溫度、給藥速度比較敏感，多令病兒不適，降低了病兒的依從性；直腸段較短，藥液易滲出，點滴管亦易滑出，增加了操作難度，為此病兒及其家屬多覺厭煩；直腸空間小，給藥量和給藥速度不易掌握等。乙狀結腸是結腸與直腸的交會處，兼備了直腸和結腸兩者生理功能特點，其ph條件溫和，代謝酶少，可提高藥物的穩定性；其容量大，對藥量、給藥的速度、溫度要求較低，藥物在結腸比在直腸中運轉時間長，可增加藥物的吸收，提高藥物的生物利用度；其部位較深能克服藥液易于滲出、滴注器易于滑出以及患兒便意感強等缺點。另外，外感發熱病在肺衛，“肺與大腸相表里”，采用中藥乙狀結腸滴注可使藥力循經上達肺衛而奏祛邪退熱之功，達到“內病外治”的目的。這也是中醫“上病下取”、“六腑以通為用”在兒科治療中的具體體現。
祖國醫學認為小兒外感發熱主要是感受風邪所致，有風寒、風熱之分。因小兒是“少陽之體”，感邪之后易于化熱，故臨床上風熱證型最為常見。“小兒脾常不足”，感受外邪，往往影響運化功能，稍有飲食不節，每致乳食停滯不化，阻滯中焦，出現脘腹脹滿、不思飲食等外感挾滯癥候。小兒的“少陽之體”，一方面感邪之后易于化熱，另一方面傳變迅速，易于入里，致使小兒外感發熱時往往表征未解，里癥又現，就診時大多太陽、陽明、少陽三癥并見。三陽清解液是依據仲景《傷寒論》六經辨證理論，在《傷寒六書》柴葛解肌湯、《傷寒雜病論》的大柴胡湯、白虎湯基礎上衍化而來。其中葛根辛涼解表入太陽；柴胡輕清升散，黃芩清瀉相火，和解少陽；石膏甘寒清解陽明氣分熱邪，大黃瀉熱通便蕩滌陽明腑熱，梔子苦寒，能清三焦濕熱。全方共奏辛涼解表、和解少陽、清瀉陽明之效。且據現代研究，柴胡、黃芩、梔子、大黃均有抑制病毒、細菌及解熱、抗炎作用，葛根、石膏均有很好的解熱作用。最妙在方中加入莪術，其意有四：一用其活血化瘀之功，增進藥物的吸收；二用其消積行氣之能，增強患兒的食欲；三取其苦溫辛散之性，反佐上藥過于寒涼之弊；四取其揮發油抑制病毒、細菌及增強免疫之效，從而全面提高藥物療效。
目前使用三陽清解煎劑乙狀結腸滴注治療小兒外感發熱最佳適應癥、最佳藥物配伍、滴腸管進入的最佳深度、藥液的最佳溫度及最佳滴注速度等方面經驗成熟，但對于藥液的滲透壓及ph值等對人體的影響等方面還沒有很成熟的經驗。
技術實現要素：
為克服現有技術不足，本發明提供一種治療小兒外感發熱的中藥乙狀結腸滴注制劑及其制備方法與應用。
本發明技術方案如下：
一種治療小兒外感發熱的中藥乙狀結腸滴注制劑，由包括以下重量份的中料原料制成：葛根4-8份、柴胡4-8份、黃芩8-12份、石膏12-18份、大黃2-4份、梔子4-8份、莪術4-8份、山臘梅葉8-12份、佛手8-12份、蟬蛻4-6份、甘草2-4份。
優選地，所述治療小兒外感發熱的中藥乙狀結腸滴注制劑，由包括以下重量份的中料原料制成：葛根5.5-6.5份、柴胡5.5-6.5份、黃芩9-11份、石膏13.5-16.5份、大黃2.5-3.5份、梔子5.5-6.5份、莪術5.5-6.5份、山臘梅葉9-11份、佛手9-11份、蟬蛻4.5-5.5份、甘草2.5-3.5份。
較佳地，所述治療小兒外感發熱的中藥乙狀結腸滴注制劑，由包括以下重量份的中料原料制成：葛根6份、柴胡6份、黃芩10份、石膏15份、大黃3份、梔子6份、莪術6份、山臘梅葉10份、佛手10份、蟬蛻5份、甘草3份。
進一步地，每ml制劑中含生藥原料0.06-0.1g，優選每ml制劑中含生藥原料0.08g。
本發明治療小兒外感發熱的中藥乙狀結腸滴注制劑功能：辛涼解表、和解少陽、清瀉陽明、消食化痰；主治：小兒外感發熱，癥見發熱重、惡寒輕或日晡潮熱或寒熱往來、有汗、流濁涕、咳吐黃痰、咽紅腫、口干而渴、脘腹脹滿、不思乳食、手足心熱、口氣穢濁或有嘔吐、腹痛、大便秘結或泄瀉較臭、舌質紅、苔黃厚膩、脈滑數或指紋紫滯。用法：水煎乙狀結腸滴注。
本發明治療小兒外感發熱的中藥乙狀結腸滴注制劑其組方由三陽清解煎劑方(葛根6g、柴胡6g、黃芩10g、石膏15g、大黃3g、梔子6g、莪術6g、甘草3)改進而來。原三陽清解煎劑方其中葛根辛涼解表入太陽；柴胡輕清升散，疏肝解郁，和解少陽之邪；石膏甘寒清解陽明氣分熱邪；葛根、柴胡、石膏三藥合用為君藥，可清三陽實熱；黃芩清瀉相火，和解少陽；大黃瀉熱通便蕩滌陽明腑熱；梔子苦寒，能清三焦濕熱；莪術辛溫，能行氣消積、破血止痛；甘草調和諸藥。據現代研究，柴胡、黃芩、梔子、大黃均有抑制病毒、細菌及解熱、抗炎作用，葛根、石膏均有很好的解熱作用。最妙在方中加入莪術，其意有四：一用其活血化瘀之功，增進藥物的吸收；二用其消積行氣之能，增強患兒的食欲；三取其苦溫辛散之性，反佐上藥過于寒涼之弊；四取其揮發油抑制病毒、細菌及增強免疫之效，從而全面提高藥物療效。
本發明在原藥方基礎上增加了山臘梅葉、佛手和蟬蛻；其中山臘梅葉辛涼解表，清熱解毒，據研究具有抗菌、抗病毒、解熱、鎮痛、鎮咳、祛痰及增加免疫力的作用；佛手入肝、脾、胃三經，有理氣化痰、止嘔消脹、舒肝健脾、和胃等多種藥用功能；蟬蛻散風除熱，利咽，透疹，解痙；全方共奏辛涼解表、和解少陽、清瀉陽明之效。小兒外感發熱，往往夾痰、夾食、夾驚，增加以上三味藥物，不但能增強解熱效果，并可兼顧小兒外感發熱夾痰、夾食、夾驚之兼夾癥。
進一步地，本發明還提供上述治療小兒外感發熱的中藥乙狀結腸滴注制劑的制備方法，包括：按配比取各中藥原料，浸泡后煎煮，藥液濃縮后加入乙醇至乙醇含量50％(體積含量)，充分攪拌，冷置(一般0-4℃)后過濾，去除沉淀，濾液回收乙醇至無醇味，加入適量蒸餾水，使折合每ml藥液中含生藥原料0.06-0.1g，調節ph值至6.5-7.5，冷置(一般0-4℃)后，過濾，棄去沉淀，灌裝滅菌，即得。
優選采用冷水(一般20-30℃)浸泡20-40min(優選30min)。
優選地，煎煮1-3次，每次1-3h，每次加入中藥原料8-15倍的水。
優選地，藥液濃縮至相對密度1.10(80℃時測定)。
優選地，所述滅菌為采用流通蒸汽(100℃)滅菌40min。
優選地，上述治療小兒外感發熱的中藥乙狀結腸滴注制劑中還含有適量藥學上可用的防腐劑，例如苯甲酸鈉。
具體地，上述治療小兒外感發熱的中藥乙狀結腸滴注制劑的制備方法，包括：按配比取各中藥原料，加冷水(一般20-30℃)浸泡0.5h，水煎煮提取三次，每次10倍量水，每次煎煮1h，合并煎液，過濾，濾液濃縮至相對密度1.10(80℃時測定)；加入95％乙醇至乙醇含量為50％(體積含量)，充分攪拌，冷置(一般0-4℃)48小時，過濾，去除沉淀，濾液回收乙醇至無醇味，加入適量防腐劑(例如苯甲酸鈉)，再加入適量蒸餾水使折合每ml藥液中含生藥原料0.06-0.1g，調ph值至6.5-7.5，冷置(一般0-4℃)48小時，過濾，棄去沉淀，灌裝，流通蒸汽(100℃)滅菌40min，即得。
經大量臨床觀察，本發明對滴注的方法、滴管進入的深度、藥液的溫度、藥量及滴注速度進行了總結：將藥瓶連接一次性輸液皮條，然后再連接導尿管，囑患兒排空大小便，左側臥位，用石蠟油潤滑導尿管前端，手持導尿管由肛門旋轉導管緩慢插入肛門，藥溫為39～41℃，深度為20-30cm，藥量為10ml制劑/kg體重，滴注速度為1.5～2ml制劑/min，根據患者的年齡及耐受能力可適當進行調節藥液滴速，以患兒感覺下腹溫暖、舒適、無便意為宜，滴注完畢后輕柔腹部數分鐘，囑患兒繼續保持左側臥位10分鐘。
本發明還包括上述制劑或上述方法制備的制劑在制備治療小兒外感發熱的藥物的應用。
本發明治療小兒外感發熱的中藥乙狀結腸滴注制劑在治療小兒外感發熱具有“起效快、療效好、體溫不易返彈、伴隨癥狀緩解明顯、不良反應小”等特點，對于風熱夾滯型效果更佳。
具體實施方式
以下實施例用于說明本發明，但不用來限制本發明的范圍。實施例中未注明具體技術或條件者，按照本領域內的文獻所描述的技術或條件，或者按照產品說明書進行。所用試劑或儀器未注明生產廠商者，均為可通過正規渠道商購買得到的常規產品。
實施例1
一種治療小兒外感發熱的中藥乙狀結腸滴注制劑，由包括以下重量份的中料原料制成：葛根6份、柴胡6份、黃芩10份、石膏15份、大黃3份、梔子6份、莪術6份、山臘梅葉10份、佛手10份、蟬蛻5份、甘草3份。
制備方法：按配比取各中藥原料，加冷水(20-30℃)浸泡0.5h，水煎煮提取三次，每次10倍量水，每次煎煮1h，合并煎液，過濾，濾液濃縮至相對密度1.10(80℃時測定)；加入95％乙醇至乙醇含量為50％(體積含量)，充分攪拌，0-4℃冷置48小時，過濾，去除沉淀，濾液回收乙醇至無醇味，加入苯甲酸鈉3g，再加入蒸餾水配至1000ml(折合每ml藥液中含生藥原料0.08g)，調ph值至6.5-7.5，0-4℃冷置48小時，過濾，棄去沉淀，灌裝，流通蒸汽(100℃)滅菌40min，即得。
實施例2
一種治療小兒外感發熱的中藥乙狀結腸滴注制劑，由包括以下重量份的中料原料制成：葛根8份、柴胡8份、黃芩12份、石膏18份、大黃4份、梔子8份、莪術8份、山臘梅葉12份、佛手12份、蟬蛻6份、甘草4份。
制備方法同實施例1。
實施例3
一種治療小兒外感發熱的中藥乙狀結腸滴注制劑，由包括以下重量份的中料原料制成：葛根4份、柴胡4份、黃芩8份、石膏12份、大黃2份、梔子4份、莪術4份、山臘梅葉8份、佛手8份、蟬蛻4份、甘草2份。
制備方法同實施例1。
對比例1
一種中藥乙狀結腸滴注制劑，配方：葛根6g、柴胡6g、黃芩10g、石膏15g、大黃3g、梔子6g、莪術6g、甘草3。
制備方法同實施例1。
對比例2
一種中藥乙狀結腸滴注制劑，配方：山臘梅葉10g、佛手10g、蟬蛻5g。
制備方法同實施例1。
實驗例
觀察發熱時間在6小時之內，體溫不超過38.5℃且血常規白細胞計數均在正常范圍內的30例(風熱夾滯型)外感發熱患兒，隨機分為三組，各組在常規治療基礎上分別加用實施例1、對比例1和對比例2乙狀結腸滴注每日1次，藥量10ml制劑/kg體重，連續2次實驗結果見下表：
注：有效病例中，a是指患兒36小時內體溫將至正常，72小時內無反彈，無明顯不良反應；b是指患兒40小時內體溫將至正常，72小時內無反彈，無明顯不良反應；c是指患兒48小時內體溫將至正常，72小時內無反彈，無明顯不良反應。
實驗結果表明：實施例1乙狀結腸滴注制劑治療小兒外感發熱起效快、療效好、體溫不易返彈、伴隨癥狀緩解明顯、不良反應小，治療效果顯著優于對比例1和對比例2。
雖然，上文中已經用一般性說明及具體實施方案對本發明作了詳盡的描述，但在本發明基礎上，可以對之作一些修改或改進，這對本領域技術人員而言是顯而易見的。因此，在不偏離本發明精神的基礎上所做的這些修改或改進，均屬于本發明要求保護的范圍。