本發明屬于制藥領域，涉及一種抗腫脹藥物組合物，本發明還涉及一種含有該組合物的復方七葉皂苷a脂質體水凝膠貼劑及其制備方法。
背景技術：
七葉皂苷又稱七葉皂苷酸，為從七葉樹科七葉樹屬植物種子提取得到的總皂苷、β-七葉皂苷或異七葉皂苷等的總稱，屬于三萜皂苷類。七葉皂苷的水溶解度較差，為增加其溶解度，常將其制成鈉鹽。研究證明，七葉皂苷中含量較高的成分為七葉皂苷a、b、c、d。七葉皂苷能降低病理性毛細血管通透性增高，增加靜脈張力，減少炎性物質滲出，具有抗炎、消腫、止痛、改善血液循環、促進急性閉合性軟組織損傷恢復等作用。
七葉皂苷口服生物利用度不高，注射對血管刺激性較大，而外部用藥使藥物通過皮膚的滲透作用到達機體內部，具有如下優點：①可避免肝臟的首過效應和藥物在胃腸道內的降解，藥物吸收不受胃腸道因素的影響，減少用藥的個體差異；②一次給藥可以長時間使藥物以恒定的速率進入體內，減少給藥次數，延長給藥間隔；③避免了口服給藥引起的血藥濃度峰谷現象，降低了毒副反應。
目前已有七葉皂苷鈉軟膏、氣霧劑、搽劑等外用劑型問世，現有七葉皂苷外用制劑具有透皮吸收效果差、治療時間短、皮膚刺激性大、抗腫脹效果不理想等缺點。
水楊酸二乙胺具有抗炎鎮痛的作用，主要用于用于風濕及類風濕性關節炎。
技術實現要素：
本發明的目的主要是針對現有七葉皂苷外用制劑的透皮吸收效果差、皮膚刺激性大、治療時間短、抗腫脹效果不理想等缺陷，提供一種抗腫脹藥物組合物，以及含有該組合物的復方七葉皂苷a脂質體水凝膠貼劑及其制備方法。
本發明提供的抗腫脹藥物組合物由七葉皂苷a或其鹽、水楊酸二乙胺組成，所述七葉皂苷a或其鹽、水楊酸二乙胺的重量比為0.3-1.5∶2-5。
本發明提供的復方七葉皂苷a脂質體水凝膠貼劑，包括粘膠層、背襯層和覆蓋于粘膠層上的脂質體水凝膠，所述脂質體水凝膠的活性成分是以上所述的抗腫脹藥物組合物，其余為脂質體水凝膠基質。
優選地，所述脂質體水凝膠由以下重量配比的成分組成：
進一步優選地，所述脂質體水凝膠由以下重量配比的成分組成：
優選地，所述磷脂為大豆磷脂或卵磷脂。
優選地，所述抗氧化劑為抗壞血酸。
優選地，所述凝膠基質高分子材料為纖維素衍生物，卡波姆、海藻酸鹽、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、西黃蓍膠、明膠、卡拉膠中的一種或多種。其中，纖維素衍生物包括但不限于乙基纖維素、甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉等。
優選地，所述保濕劑為甘油、山梨醇、丙二醇中的一種或多種。
優選地，所述促滲劑為氮酮、冰片、薄荷中的一種或多種。
優選地，所述溶劑為重量濃度為20-50％的乙醇溶液。
本發明提供的復方七葉皂苷a脂質體水凝膠貼劑的制備方法包括以下步驟：
1)取磷脂、膽固醇、抗氧化劑，加入溶劑溶解，再加入七葉皂苷a或其鹽、水楊酸乙二胺，混合均勻，置于30-50℃溫度下恒溫水浴，并旋轉蒸發至形成薄膜，再加入ph為5-7的緩沖液，攪拌振搖，直至形成混懸液，過濾，得脂質體溶液；
2)取凝膠基質高分子材料，加溶劑攪拌充分溶脹，加入保濕劑、促滲劑和步驟1)得到的脂質體溶液，調節ph值至4.0-6.5，繼續攪拌混勻并超聲脫氣至無氣泡，涂布于粘膠層上，晾干至表面固化，然后覆蓋上背襯層，切割成合適的大小，密閉，封裝，即得。
本發明的有益效果是：
1.與普通貼劑相比，本發明具有更好透皮吸收效果，主要體現在以下兩點：1)總透過率高；2)具有緩控釋效果，藥物能以一定速率緩慢釋放，從而在皮膚內形成恒定的血藥濃度，有利于延長藥物的治療時間。
2.具有更好的抗腫脹能力，七葉皂苷a、水楊酸二乙胺具有顯著的協同增效作用。
3.皮膚刺激性小，安全性高。
具體實施方式
以下通過實施例對本發明進行詳細地說明。
實施例1
制備方法：1)取大豆磷脂25g、膽固醇5g、抗壞血酸0.5g于容器中，加入30％乙醇溶液200g溶解，再加入七葉皂苷a0.8g、水楊酸二乙胺2.5g，混合均勻，置于45℃溫度下恒溫水浴，并旋轉蒸發除去溶劑至形成薄膜，然后加入ph為6的pbs緩沖液，攪拌振搖，直至形成混懸液，過濾，收集濾液，得脂質體溶液65g；
2)取卡波姆5g，加30％乙醇溶液60g攪拌充分溶脹，再加入甘油2g、氮酮3.5g和步驟1)得到的脂質體溶液65g，用鹽酸調節ph值至6，繼續攪拌混勻并超聲脫氣至無氣泡，得復方七葉皂苷脂質體水凝膠135g，涂布，晾干至表面固化，覆蓋上背襯層，切割成合適的大小，密閉，封裝，制成含脂質體水凝膠100g的貼劑。
實施例2
制備方法：1)取卵磷脂15g、膽固醇8g、抗壞血酸0.2g于容器中，加入40％乙醇溶液150g溶解，加入七葉皂苷a鈉鹽1.2g、水楊酸二乙胺2g，混合均勻，置于40℃溫度下恒溫水浴，并旋轉蒸發除去溶劑至形成薄膜，然后加入ph為5.5的pbs緩沖液，攪拌振搖，直至形成混懸液，過濾，收集濾液，得脂質體溶液55g；
2)取羥丙基甲基纖維素3g，加40％乙醇溶液70g攪拌充分溶脹，再加入甘油1.5g、丙二醇0.5g、冰片1.5g、薄荷1g和步驟1)得到的脂質體溶液55g，用鹽酸調節ph值至5，繼續攪拌混勻并超聲脫氣至無氣泡，得復方七葉皂苷脂質體水凝膠132g，涂布，晾干至表面固化，覆蓋上背襯層，切割成合適的大小，密閉，封裝，制成含脂質體水凝膠100g的貼劑。
實施例3
制備方法：1)取卵磷脂20g、膽固醇3g、抗壞血酸0.8g于容器中，加入25％乙醇溶液150g溶解，再加入七葉皂苷a賴氨酸鹽0.5g、水楊酸二乙胺4g，混合均勻，置于50℃溫度下恒溫水浴，并旋轉蒸發除去溶劑至形成薄膜，然后加入ph為7的pbs緩沖液，攪拌振搖，直至形成混懸液，過濾，收集濾液，得脂質體溶液70g；
2)取海藻酸鈉4g、明膠2g，加25％乙醇溶液60g攪拌充分溶脹，再加入甘油1g、氮酮2g和步驟1)得到的脂質體溶液70g，用鹽酸調節ph值至5.5，繼續攪拌混勻并超聲脫氣至無氣泡，得復方七葉皂苷脂質體水凝膠139g，涂布，晾干至表面固化，覆蓋上背襯層，切割成合適的大小，密閉，封裝，制成含脂質體水凝膠100g的貼劑。
試驗例
1.透皮吸收實驗
取sd大鼠，采用10％na2s水溶液褪除背部毛，次日斷頸處死，立即剪下背部皮膚，剔除皮下組織和脂肪，生理鹽水反復沖洗干凈后，剪成適當大小，檢查皮膚完整性。采用改良franz立式雙室擴散池(有效面積為2.92cm2)，將處理好的大鼠皮膚固定于擴散池的兩室之間，角質層面向供給室。將實施例1-3制備的脂質體水凝膠貼劑精密取0.5g置于供給室，向接收室中加入7ml接收液，接收液為pbs緩沖液(0.01m，ph7.4)。設定恒溫水浴為32℃，以150r/min磁力攪拌。分別于2、4、6、8、10、12h取0.5ml接收液，同時補充0.5mlpbs緩沖液，經0.45μm濾膜過濾后，取20μl進樣測定七葉皂苷a或其鹽、水楊酸二乙胺，計算藥物濃度和累積透過率。
七葉皂苷a或其鹽、水楊酸二乙胺累積透過率-時間結果見表1－3。
表1實施例1的累積透過率(％)
表2實施例2的累積透過率(％)
表3實施例3的累積透過率(％)
從以上結果可以看出，1)本發明具有較高的總透過率，其中七葉皂苷a或其鹽的12小時總透過率達35％以上，水楊酸二乙胺的12小時總透過率達25％以上，均明顯高于普通貼劑；2)本發明具有緩控釋作用，能夠以一定速率緩慢釋放，從而在皮膚內形成恒定的血藥濃度，有利于延長藥物的治療時間，而普通貼劑的釋放速度很快，4小時左右即達到峰值。
2.抗腫脹試驗
采用小鼠耳腫脹模型，設空白組、七葉皂苷a組、水楊酸二乙胺組，七葉皂苷a+水楊酸二乙胺組合物組，每組10只動物，涂藥后測定腫脹度，結果見表5。
表5抗腫脹作用試驗結果(n＝10)
以上結果表明，組合物的抗腫脹能力明顯優于單獨使用七葉皂苷a、水楊酸二乙胺，證明二者具有協同增效的作用。
3.皮膚刺激性實驗
取健康家兔(2.0±0.2kg)20只，隨機分為2組，每組雌雄各半，考察實施例1制備的脂質體水凝膠貼劑和按常規方法制備的七葉皂苷a普通貼劑(不含水楊酸二乙胺)的皮膚刺激性。于給藥前24h，用10％硫化鈉溶液將動物脊柱兩側毛脫掉，每側去毛范圍約3cm×3cm，不可損傷表皮。試驗采用同體左右側自身對照法。左、右側去毛區分別給予脂質體凝膠和水。每天2次，連續給藥一周，于第8天用溫水洗去殘留受試藥物，觀察給藥部位有無紅斑及水腫情況，無紅斑或水腫定為0級，有紅斑或水腫則按由輕到重定為1-4級。
從以上結果可以看出，本發明皮膚刺激反應發生率較低，僅有1例輕度紅斑出現，且停藥后能在6小時內完全消除，不影響治療，而七葉皂苷a普通貼劑的皮膚刺激反應發生率較高，且癥狀更為嚴重，好轉較慢，停藥6小時后仍各有1例有輕微紅斑和水腫，說明本發明的安全性比普通貼劑更好。