一種藤黃酸納米混懸劑及其制備方法與流程

本發明屬于藥物制劑領域，特別涉及一種藤黃酸納米混懸劑及其制備方法。
背景技術：
：藤黃酸(gambogicacid，ga)是從藤黃的酸性樹脂中得到的，具有顯著抗腫瘤活性的天然化合物，其對人肺腺癌、人胃癌等細胞株均具有一定的抑制作用。其可通過抑制生物體內dna的合成，抑制酪氨酸激酶的磷酸化等作用機制來發揮抗腫瘤作用，是具有多靶點的腫瘤細胞凋亡誘導劑。雖然藤黃酸具有較強抗腫瘤能力，但其較差的水溶性(低于0.5μg/ml)是其臨床應用需要解決的重大的問題。藤黃酸的血漿清除率高，體內分布的范圍廣，導致其生物利用度較低，極大的限制了臨床的推廣和使用。因此開發新型藤黃酸制劑是十分必要的。納米混懸劑(nanosuspensions,ns)是把純藥物粒子在分散介質中高度分散，同時加入少量表面活性劑作為穩定劑，依靠電荷效應及立體效應形成的具有穩定性的亞微粒交替分散系統。將難溶性藥物制成納米混懸劑，能夠增加藥物溶解度、提高藥物的生物利用度、增加藥物的穩定性及用藥安全性。而納米混懸劑采用靜脈注射方式給藥可以改善藥物的體內分布；減少給藥的劑量；提高用藥的安全性及增加受試者順應性；提高藥物在體內的生物利用度；降低藥物的不良反應以及毒副作用。這使得那些溶解性差、口服生物利用度低藥物能夠更好地發揮藥效，更適合藥物制劑的臨床應用。目前，藤黃酸已有制劑中，為提高藤黃酸的溶解度常加入增溶劑或者助溶劑，但是增溶劑的加入將導致一系列的副作用，例如過敏反應，腎毒性，心臟毒性及神經毒性。也有研究者研究了藤黃酸的新劑型，但是大多存在穩定性差且臨床使用不安全等缺陷，所以研究一種藤黃酸的新制劑以解決其溶解度差、生物利用度低等缺陷迫在眉睫。技術實現要素：本發明目的是提供一種可提高藥物的溶解度，提高用藥安全性，改變藥物的體內分布，減少給藥的劑量，減少毒副作用的藤黃酸納米混懸劑，以提高了安全性及順應性，發揮更好的治療效果。本發明采用的技術方案為：一種藤黃酸納米混懸劑，由藤黃酸和表面活性劑制成,所述的表面活性劑為泊洛沙姆188。所述的藤黃酸納米混懸劑，按質量比，藤黃酸:泊洛沙姆188＝1:0.27-1:0.93所述的藤黃酸納米混懸劑，按質量比，藤黃酸:泊洛沙姆188＝1:0.8。一種藤黃酸納米混懸劑的制備方法，包括以下步驟，1)稱取藤黃酸原料藥，用無水乙醇溶解，得到有機相；2)將表面活性劑溶于純凈水中，得到水相；3)冰水浴、攪拌條件下，將藤黃酸的無水乙醇溶液加至水相中，磁力攪拌，使藤黃酸均勻分散在表面活性劑的水溶液中，旋轉蒸發除去乙醇，得到粗混懸液；4)將粗混懸液依次進行高速剪切處理和高壓均質處理，得藤黃酸納米混懸劑。所述的制備方法，所述步驟4)所述高速剪切處理是：剪切轉速在20000rpm，剪切時間在5min。所述的制備方法，所述高壓均質處理是：先5460psi預均質3-4次，再于均質壓力6990-16310psi下，均質2-24次。一種藤黃酸納米混懸劑凍干粉，將所述的藤黃酸納米混懸劑與凍干保護劑混合，經冷凍干燥，得到藤黃酸納米混懸劑凍干粉。所述的一種藤黃酸納米混懸劑凍干粉，所述凍干保護劑選自甘露醇、乳糖或葡萄糖中的一種或兩種以上組合。本發明的有益效果是：本發明制備的藤黃酸納米混懸劑，將藤黃酸制成納米級的藥物粒子，輔以少量安全、可供注射的穩定劑克服了藤黃酸的難溶性問題，提高了藥物的溶解度，增加了藤黃酸在靶區域的蓄積，降低了其對正常組織的毒副作用，改善藥物的體內分布；減少給藥的劑量；提高用藥的安全性及增加受試者順應性；提高藥物在體內的生物利用度；降低藥物的不良反應以及毒副作用。發揮更好的治療效果，使其擁有更廣闊的適用性。本發明制備的藤黃酸納米混懸劑，處方工藝簡單，表面活性劑為藥用輔料，用量少，安全性高，無刺激性，無生理毒性，具有良好的生物相容性，成本較低，易于工業化。附圖說明圖1是實施例3制備的藤黃酸納米混懸劑的粒徑分布圖。圖2是實施例4制備的4號藤黃酸納米混懸劑凍干粉的掃描電鏡圖。圖3是實施例4制備的4號藤黃酸納米混懸劑凍干粉以及藤黃酸原料藥差示掃描量熱分析圖譜，a-物理混合物，b-凍干粉，c-原藥料，d-甘露醇，e-泊洛沙姆188。具體實施方式實施例1一種藤黃酸納米混懸劑具體制備方法如下：1)將30mg藤黃酸完全溶解于1ml無水乙醇，得到有機相。2)將20mg泊洛沙姆188溶解于40ml純凈水中，得到水相。3)在冰水浴、攪拌條件下，將有機相緩慢滴加到水相中，使其分散均勻，磁力攪拌20min，然后旋除乙醇，得粗混懸劑。4)利用高速剪切機將所得粗混懸劑于20000rpm剪切5min，使其分散均勻后，將所得混合溶液通過微射流，先5460psi預均質3次，再分別于0psi、6990psi、9320psi、11650psi、13980psi、16310psi條件下均質15次，得到藤黃酸納米混懸劑。相同方法制備3批樣品，采用粒度儀對所得制劑的粒徑進行測定，結果見表1。表1由表1可見，在0至11650psi之間，納米混懸劑的粒徑隨壓力的增大而減小，當壓力達到16310psi時，由于壓力過大，引起了粒子的聚集，粒徑反而增大。因此，優選均質壓力為11650psi。實施例2一種藤黃酸納米混懸劑具體方法同實施例1，步驟4)中高壓勻質壓力選定為11650psi，保持其它條件不變，只是改變高壓勻質次數，即步驟4)利用高速剪切后的混合溶液，先5460psi預均質3次，再用11650psi分別均質2、4、8、12、18、24次，得到藤黃酸納米混懸劑。相同方法制備3批樣品，采用粒度儀對所得制劑的粒徑進行測定，結果見表2。表2由表2可見，納米混懸劑的粒徑的大小與均質次數成相關性，隨次數的增加而減小，且達到一定次數之后，粒徑大小變化不明顯，考慮均質次數的增多會對微射流產生損耗，優選均質次數12次。實施例3一種藤黃酸納米混懸劑具體方法同實施例1，步驟4)中高壓勻質壓力選定為11650psi，保持其它條件不變，只是改變表面活性劑泊洛沙姆188的用量，改變步驟2)中，泊洛沙姆188用量分別為8、12、16、20、24和28mg溶解于40ml純凈水中，得到水相。得到藤黃酸納米混懸劑，采用粒度儀對所得制劑的粒徑進行測定，結果見表3。表3no.泊洛沙姆188(mg)粒徑(nm)pdi18329.90.311212314.40.227316303.20.205420301.50.194524268.80.181628272.20.215由表3可見，泊洛沙姆188用量是24mg時粒徑較小，且pdi最小，近似于單分散體系(＜0.3)，故優選泊洛沙姆188用量是24mg。采用馬爾文nano-zs90納米粒度及zeta電位分析儀檢測藤黃酸納米混懸劑zeta電位、粒徑及其分布。圖1為實施例3中5號納米混懸劑粒徑分布圖。結果表明，制備的藤黃酸納米混懸劑平均粒徑為268.8±3.2nm，多分散系數(pdi)為0.181±0.023，zeta電位為-28.6±2.5mv，分散均勻穩定。實施例4一種藤黃酸納米混懸劑凍干粉(一)制備方法如下：1)將30mg藤黃酸完全溶解于1ml無水乙醇，得到有機相。2)將24mg泊洛沙姆188溶解于40ml純凈水中，得到水相。3)在冰水浴、攪拌條件下，將有機相緩慢滴加到水相中，使其分散均勻，磁力攪拌20min，然后旋除乙醇，得粗混懸劑。4)利用高速剪切機將所得粗混懸劑于20000rpm剪切5min，使其分散均勻。后將所得混合溶液通過微射流，先5460psi預均質3次，再于11650psi條件下均質12次，得到藤黃酸納米混懸劑。5)將表4中不同量的凍干保護劑分別加入制得的藤黃酸納米混懸液中，于-80℃冰箱冷凍24h后，冷凍干燥機中冷凍干燥8h，得到藤黃酸凍干粉。測得不同凍干保護劑下制得納米混懸劑凍干粉的粒徑，結果如表4。表4由表4可得到如下結論：通過比較上表中的數據，得出本實驗中10％甘露醇是最好的凍干保護劑，對處方本身的影響最小，故優選10％甘露醇作為凍干保護劑。(一)采用掃描電鏡對實施例4制備的4號藤黃酸納米混懸劑凍干粉和藤黃酸原料藥進行觀察。圖2為實施例4制備的4號藤黃酸納米混懸劑凍干粉掃描電鏡圖。由圖2可見，藤黃酸原料藥的外觀呈較大的薄片，且形狀不規則；而藤黃酸納米混懸劑凍干粉呈棒狀，形狀更趨近于規則。(二)對實施例4制備的4號藤黃酸納米混懸劑凍干粉以及藤黃酸原料藥、輔料進行差示掃描量熱分析(dsc)，結果見圖3。由圖3可見，所得的藤黃酸原料藥與藤黃酸納米混懸劑凍干粉的差示熱量掃描圖譜的特征峰位幾乎相同，說明藥物被制成納米混懸劑后晶型未發生變化。實施例5藤黃酸納米混懸劑的穩定性試驗將實施例4制備的4號藤黃酸納米混懸劑凍干粉，室溫放置，分別于0、15、30、60天后對其粒徑及電位進行參數測定，對穩定性進行考察。結果見表5。表5由表5可見，樣品常溫放置60天，粒徑和zeta電位也保持穩定，無明顯變化，整個體系在較長時間內保持良好的穩定性。當前第1頁12