本發明屬于醫藥化工技術領域，具體涉及注射用頭孢替唑鈉無菌粉針劑的制備工藝。
背景技術：
注射用頭孢替唑鈉，本品的主要成份為頭孢替唑鈉，無輔料。化學名稱：(6r，7r)-3-[[(1，3，4-噻唑-2-基)硫]甲基]-7-[(1h-4唑-1-基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸鈉鹽，分子式：c13h11n8nao4s3，化學結構式：
用于敗血癥、肺炎、支氣管炎、支氣管擴張癥(感染時)、慢性呼吸系統疾病的繼發性感染、肺膿腫、腹膜炎、腎盂腎炎、膀胱炎、尿道炎。
注射用頭孢替唑鈉的用法為靜脈注射、靜脈點滴或肌內注射，采用靜注、靜滴或肌注方式給藥，根據用藥安全性的要求，對于藥品本身的質量要求較高，如溶液的澄清度、膠塞相容性加速試驗、細菌內毒素、無菌、可見異物、不溶性微粒、含量等。而常規制備注射用粉針制劑的方法，為達到產品溶液的澄清度、膠塞相容性加速試驗、細菌內毒素、無菌、可見異物、不溶性微粒、含量等各種參數指標，整個制備的工藝過程設計和各個工藝過程中的參數控制要求是難點，無法控制上述參數指標在較好的范圍內。
技術實現要素：
本發明所要解決的技術問題是常規制備頭孢替唑鈉注射粉針劑的方法無法控制產品溶液的澄清度、膠塞相容性加速試驗、細菌內毒素、無菌、可見異物、不溶性微粒、含量等各種參數指標在較好范圍內，目的在于提供注射用頭孢替唑鈉無菌粉針劑的制備工藝，通過對各工序工藝的合理合計和工藝中參數的合理控制，上述各參數測定均符合要求，且進一步調高了產品質量。
本發明通過下述技術方案實現：
注射用頭孢替唑鈉無菌粉針劑的制備工藝，依次包括以下步驟：
(1)原料準備工序：首先采用飲用水清洗頭孢替唑鈉原粉桶/袋表面，再用0.2％新潔爾滅或2％來蘇爾進行擦拭消毒；然后在傳遞窗進行風淋處理8min，噴口風速為35m/s，過濾器凈化效率≥0.6μm塵埃≥99.99％；進入c級潔凈區采用1％過氧乙酸進行氣溶膠噴霧消毒15min，霧粒包括90％的直徑為15μm微粒；再次在傳遞窗進行風淋處理10min，噴口風速為為50m/s，過濾器凈化效率≥0.2μm塵埃≥99.99％，最后進入b級潔凈區物料暫存室進行暫存；
(2)鈉鈣玻璃模制注射劑瓶清洗工序：先將質量合格的注射劑瓶在進瓶口采用循環進水噴淋清洗處理，然后采用循環水進行超聲波清洗；其次通過提瓶軌道進入主清洗軌道，依次采用水壓為0.5mpa的循環水、水壓為0.25mpa的純化水和水壓為0.2mpa的注射用水對注射劑瓶的內外壁進行沖洗；然后采用0.45mpa的經0.22μm過濾器過濾凈化的壓縮空氣吹吹干，送入滅菌烘箱網帶進行滅菌處理，最后將滅菌后的注射劑瓶送入分裝室；
(3)膠塞清洗工序：先采用真空泵對丁基膠塞進行吸料除塵處理，然后經全自動膠塞清洗機進行清洗、滅菌、干燥、冷卻后備用；
(4)鋁蓋清洗工序：將鋁塑組合蓋置于全自動鋁蓋清洗機中進行清洗、滅菌、干燥和冷卻處理后備用；
(5)無菌分裝工序：按照標準計量向注射劑瓶中分裝入頭孢替唑鈉原粉，經壓塞、壓蓋和包裝處理獲得注射用頭孢替唑鈉粉針劑；控制分裝室的溫度為溫度18℃～24℃，濕度≤65％。
優選地，所述工序(2)中，超聲波清洗過程中，循環水溫度為25℃，流速為1.0～1.5m/s，超聲波頻率為35khz。
優選地，所述工序(2)中，所述滅菌烘箱網帶傳輸速度為20cm/min；滅菌處理過程依次包括預熱、滅菌和冷卻步驟，所述滅菌步驟采用320℃的循環熱風進行滅菌，熱風循環速度為30m/s，滅菌時間為8min。
優選地，所述工序(3)中，全自動膠塞清洗機處理控制參數為：注射用水壓力為0.2mpa，壓縮空氣壓力為0.25mpa，真空度-0.02mpa，所述注射用水、壓縮空氣均經0.22μm過濾器過濾。
優選地，所述工序(4)中，全自動鋁蓋清洗機處理控制參數為：注射用水壓力為0.2mpa，壓縮空氣壓力為0.2mpa，真空度-0.02mpa，所述注射用水、壓縮空氣均經0.22μm過濾器過濾；超聲波頻率為20khz，且在超聲波清洗過程中采用水循環噴淋。
優選地，所述分裝工序(5)中，還包括對直接接觸原粉的分裝零部件進行滅菌處理，所述分裝零部件依次經過純化水初洗、注射用水漂洗、注射用水沖洗后在層流保護下干燥、密閉、滅菌處理。
優選地，所述滅菌采用純蒸汽脈動真空滅菌器，對于器械滅菌工藝參數控制為：脈動3次，溫度為130℃，滅菌時間為15min，室內壓力為100kpa；對于織物滅菌工藝參數控制為：脈動3次，溫度為120℃，滅菌時間為10min，室內壓力為90kpa。
優選地，滅菌處理后的冷卻步驟采用梯度降溫方式，首先在100℃的溫度條件下加熱3min，然后在80℃溫度條件下加熱5min，最后在50℃溫度條件下加熱10min。
本發明與現有技術相比，具有如下的優點和有益效果：
常規制備頭孢替唑鈉注射粉針劑的方法無法控制產品溶液的澄清度、膠塞相容性加速試驗、細菌內毒素、無菌、可見異物、不溶性微粒、含量等各種參數指標在較好范圍內，目的在于提供注射用頭孢替唑鈉無菌粉針劑的制備工藝，通過對各工序工藝的合理合計和工藝中參數的合理控制，上述各參數測定均符合要求，且進一步調高了產品質量，增強了注射用頭孢替唑鈉注射安全性。
具體實施方式
為使本發明的目的、技術方案和優點更加清楚明白，下面結合實施例，對本發明作進一步的詳細說明，本發明的示意性實施方式及其說明僅用于解釋本發明，并不作為對本發明的限定。
實施例
本發明注射用頭孢替唑鈉無菌粉針劑的制備工藝，具體步驟依次為：
(1)原料準備工序：首先采用飲用水清洗頭孢替唑鈉原粉桶/袋表面，再用0.2％新潔爾滅或2％來蘇爾進行擦拭消毒；然后在傳遞窗進行風淋處理8min，噴口風速為35m/s，過濾器凈化效率≥0.6μm塵埃≥99.99％；進入c級潔凈區采用1％過氧乙酸進行氣溶膠噴霧消毒15min，霧粒包括90％的直徑為15μm微粒；再次在傳遞窗進行風淋處理10min，噴口風速為為50m/s，過濾器凈化效率≥0.2μm塵埃≥99.99％，最后進入b級潔凈區物料暫存室進行暫存。
(2)鈉鈣玻璃模制注射劑瓶清洗工序：先將質量合格的注射劑瓶在進瓶口采用循環進水噴淋清洗處理，然后采用循環水進行超聲波清洗，循環水溫度為25℃，流速為1.0～1.5m/s，超聲波頻率為35khz；其次通過提瓶軌道進入主清洗軌道，依次采用水壓為0.5mpa的循環水、水壓為0.25mpa的純化水和水壓為0.2mpa的注射用水對注射劑瓶的內外壁進行沖洗；然后采用0.45mpa的經0.22μm過濾器過濾凈化的壓縮空氣吹吹干，送入滅菌烘箱網帶進行滅菌處理，最后將滅菌后的注射劑瓶送入分裝室；所述滅菌烘箱網帶傳輸速度為20cm/min；滅菌處理過程依次包括預熱、滅菌和冷卻步驟，所述滅菌步驟采用320℃的循環熱風進行滅菌，熱風循環速度為30m/s，滅菌時間為8min。
(3)膠塞清洗工序：先采用真空泵對丁基膠塞進行吸料除塵處理，然后經全自動膠塞清洗機進行清洗、滅菌、干燥、冷卻后備用；全自動膠塞清洗機處理控制參數為：注射用水壓力為0.2mpa，壓縮空氣壓力為0.25mpa，真空度-0.02mpa，所述注射用水、壓縮空氣均經0.22μm過濾器過濾；滅菌f0值15，真空干燥時間30min；熱干燥時間30min；冷卻至60℃。
(4)鋁蓋清洗工序：將鋁塑組合蓋置于全自動鋁蓋清洗機中進行清洗、滅菌、干燥和冷卻處理后備用；全自動鋁蓋清洗機處理控制參數為：注射用水壓力為0.2mpa，壓縮空氣壓力為0.2mpa，真空度-0.02mpa，所述注射用水、壓縮空氣均經0.22μm過濾器過濾；超聲波頻率為20khz，且在超聲波清洗過程中采用水循環噴淋；滅菌f0值15，真空干燥時間30min；熱干燥時間30min；冷卻至60℃。
(5)無菌分裝工序：
首先，對直接接觸原粉的分裝零部件依次經過純化水初洗、注射用水漂洗、注射用水沖洗后在層流保護下干燥、密閉、滅菌處理；所述滅菌采用純蒸汽脈動真空滅菌器，對于器械滅菌工藝參數控制為：脈動3次，溫度為130℃，滅菌時間為15min，室內壓力為100kpa；對于織物滅菌工藝參數控制為：脈動3次，溫度為120℃，滅菌時間為10min，室內壓力為90kpa。滅菌處理后的冷卻步驟采用梯度降溫方式，首先在100℃的溫度條件下加熱3min，然后在80℃溫度條件下加熱5min，最后在50℃溫度條件下加熱10min。
其次，按照標準計量向注射劑瓶中分裝入頭孢替唑鈉原粉，經壓塞、壓蓋和包裝處理獲得注射用頭孢替唑鈉粉針劑；控制分裝室的溫度為溫度18℃～24℃，濕度≤65％。
性能測試：采用實施例制備的樣品進行下述性能測試
(1)考察了頭孢替唑鈉粉末在25℃放置24個月和40℃放置6個月的穩定性：含量是以加入頭孢替唑鈉粉末的量作為基數進行計算的，如加入量為1.0g，3個月后測得頭孢替唑鈉的量為0.953g，則3月后頭孢替唑鈉含量為95.3％；可見異物按照可見異物檢查法(中國藥典2010年版二部附錄ⅸh)檢查。
檢測發現25℃放置24個月后，樣品中可見異物符合規定，頭孢替唑鈉含量為100.0％；25℃放置24個月后，樣品中可見異物符合規定，頭孢替唑鈉的含量為99.3％。
(2)溶液的澄清度與顏色檢測：取樣品，按加水制成每1ml中約含0.1g的溶液進行觀察，檢測發現溶液澄清無色，具有較好的澄清度，滿足注射制劑關于澄清度的要求。
(3)膠塞相容性加速試：取樣品，置于60℃恒溫箱內，倒置放置10天，取出后加水制成每1ml中約含100mg的溶液行觀察，溶液澄清無色，產品的穩定性好，能夠穩定的保持溶液的澄清度符合藥品質量標準的規定，解決了一般的注射藥物在貯存時間較長的情況下出現的注射液具有少量小白點、白塊、溶液渾濁的問題出現，可以保證產品的可見異物檢查符合藥品質量標準的規定，便于臨床用藥和推廣。
(4)細菌內毒素檢測：取樣品，按照中國藥典2005年版二部附錄?e的方法測定，測定結果為0.0115/mg，即每mg頭孢替唑鈉中含細菌內毒素的量，單位：eu，遠遠低于藥物規定的標準0.075eu，相對于現有標準有了顯著提高，進一步增強了注射用頭孢替唑鈉的注射安全性。
(5)無菌檢測：取樣品，全部溶解于500ml的0.9％無菌氯化鈉溶液中，用薄膜過濾法處理后，按照中國藥典2010年版二部附錄?h的方法測定，符合規定。
(6)不溶性微粒檢測：取樣品，按標示量用微粒檢查用水制成每1ml中含頭孢替唑鈉60mg的溶液，依法檢查(2010年版藥典二部附錄ⅸc)，標示量為1.0g以下的，折算為每1g樣品中含10μm以上的微粒為2361粒，含25μm以上的微粒為116粒。相對于現有標準有了顯著提高，進一步增強了注射用頭孢替唑鈉的注射安全性。
以上所述的具體實施方式，對本發明的目的、技術方案和有益效果進行了進一步詳細說明，所應理解的是，以上所述僅為本發明的具體實施方式而已，并不用于限定本發明的保護范圍，凡在本發明的精神和原則之內，所做的任何修改、等同替換、改進等，均應包含在本發明的保護范圍之內。