本申請是分案申請，原申請的申請號為201180048732.2，申請日為2011年10月7日，發明名稱為“利用il-17拮抗劑治療牛皮癬的方法”。本申請要求2010年10月8日提交的美國臨時專利申請號61/391388的優先權，該臨時專利申請通過參考全文引入本申請。本發明涉及治療牛皮癬的新療法，其采用治療有效量的il-17拮抗劑，例如il-17結合分子，例如il-17抗體，諸如ain457抗體(也稱為“蘇金單抗(secukinumab)”)。
背景技術：
：：牛皮癬為一種特征在于臨床特征多變的慢性復發性皮膚病。呈現出紅鱗狀斑塊(erythrosquamousplaque)的斑塊狀(也稱為斑塊型或慢性斑狀)牛皮癬為最常見的臨床呈現形式，因此也稱為尋常型牛皮癬(psoriasisvulgaris)。累積的證據表明，牛皮癬為由單一個體中的多種疾病基因協同作用引起的由環境因素觸發的多因素病癥。已推測其可能由慢性炎性病狀的作用造成。不論起源如何，一旦牛皮癬已呈現為局部化疾病，則其將持續整個生命，以通常不可預測的時間間隔顯現。治療中度至重度牛皮癬的傳統方法包括局部(topical)療法、光療法(uvb、puva)及小分子全身療法(也即甲氨蝶呤(methotrexate)及環孢素(cyclosporin))。主要與累積性腎臟及肝臟毒性相關的安全性為使用環孢素及甲氨蝶呤進行長期牛皮癬治療的主要問題，且需要頻繁監測。mcclure等人，(2001)drugsafety25:913-27。為減少安全性問題，醫師已開發諸如組合、輪換、依序及間歇方法的策略以免累積性器官毒性(或在光療法的情況下可能的惡性病)。vandekerkhoff等人，(2001)clin.exp.dermatol26:356-61。一般而言，當輪換至新療法時，第一藥物逐漸減少，同時引入下一藥物(或下一療法)。在一些情況下，在逐漸減少第一藥物之后，患者可不進行治療，直至出現輕度癥狀為止，此時采用光療法或局部療法，直至癥狀不再可忍受為止，接著引入第二藥物。在使用此方法的情況下，可盡可能長時間地延遲(例如數年)用第一藥物重復治療。然而，在周期療法期間可例如對環孢素起應答而發生回彈。此外，甚至在主要藥物的“停藥期”期間，患者通常進行使用光療法或局部療法的牛皮癬治療。生物制劑似乎為不實用、危險且不方便的傳統全身性牛皮癬治療方案的提供一種解決方法。考慮到生物制劑應不具有器官毒性，故預期其長久使用將為安全的，從而可進行終生治療。遺憾的是，在長期生物治療牛皮癬期間已出現不同程度的不良事件，最顯著地，tnf-α拮抗作用造成潛伏性結核病感染再活化及誘發(或加重)脫髓鞘病狀。ferrandiz等人,(2010)clinicsindermatology28:81-87。其他不良事件包括血小板減少癥、牛皮癬相關不良事件(例如丘疹及炎性熱紅(flares))、肝臟毒性、淋巴球減少癥及心血管并發癥(包括充血性心臟衰竭或其惡化)。ferrandiz等人；sullivan及preda(2009)aust.prescr.32:14-18；korkina等人，(2010)drugsoftoday46:119-36。因此，一些臨床醫師已在其實踐中修改生物治療方案，也即借由中止及再起始療法來實現。然而，關于間歇生物療法的問題表明一些生物療法最好以連續方式使用而非僅在需要時使用，所述問題包括回彈、再治療時的免疫原性及與第一方案期間所實現的應答相比減少的應答(其在英利昔單抗(infliximab)、阿達木單抗(adalimumab)及依那西普(etanercept)再治療期間出現)。ferrandiz等人；sullivan及preda；menter等人，(2008)j.am.acad.dermatol58:826-850；gelfand等人，(2008)valueinhealth11:400-407；menter等人，(2007)amacaddermatol.56(1):31。長期連續生物治療的經濟負擔是巨大的。也存在長期使用生物制劑(尤其長期tnf-α拮抗劑)可導致惡性病及其他嚴重病癥的問題。因此，需要新的牛皮癬治療方案，其避免傳統連續全身性療法(即，不方便的輪換療法、副作用、器官毒性)及連續生物療法(即，感染、可能的惡性病、經濟負擔、未知的長期副作用)的危險，以及間歇療法的缺點(即，回彈、再治療應答減小)。本文公開治療牛皮癬的新方案，其克服在連續全身性療法(小分子或生物制品)及間歇生物療法期間所遭遇的障礙。技術實現要素：il-17a是在若干動物模型中對若干自體免疫及炎性過程具有關鍵作用的炎性t細胞子集th17細胞的重要淋巴因子。il-17a主要由記憶效應子cd4+及cd8+t淋巴細胞產生。il-17a被公認為免疫介導炎性疾病中的一種主要促炎性細胞因子。il-17a中和可用以治療免疫介導疾病的基礎病理生理學，因此減輕癥狀。本發明的牛皮癬治療方案采用治療有效量的il-17拮抗劑，例如il-17結合分子，例如il-17抗體，諸如ain457抗體(蘇金單抗)。wo2006/013107(也作為us20090280131公開，其以全文引用的方式并入本文中)中公開的蘇金單抗為igg1/κ-類重組高親和力完全人類單克隆抗人類白介素-17a抗體。蘇金單抗結合于人類il-17a且中和此細胞因子的生物活性。蘇金單抗對il-17具有極高親和力，即對于體外中和0.67nm人類il-17a的生物活性，kd為約100-200pm且ic50為約0.4nm。由此，蘇金單抗以約1:1的摩爾比中和抗原。此高結合親和力使得蘇金單抗尤其適用于治療應用。此外，蘇金單抗具有極長半衰期，即約4周(即約30日)，此允許施用之間可有延長的時間期間，這是治療慢性終生病癥(諸如牛皮癬)的優越性質。由于蘇金單抗的長半衰期、高親和力及快速起效，因此可使用以不頻繁時間間隔施用的相對較低劑量的蘇金單抗治療牛皮癬。本發明的目標在于提供牛皮癬的新治療方案，其采用使用治療有效量的il-17拮抗劑(例如il-17結合分子，例如il-17抗體，諸如蘇金單抗)的誘導及/或維持方案。本發明的另一目標在于提供在復發開始(sor)時治療患者牛皮癬的新方法，其采用治療有效量的il-17拮抗劑，例如il-17結合分子，例如il-17抗體，諸如蘇金單抗。在sor時的治療允許個體化牛皮癬療法且提供有效緩解，同時采用最低可能藥物劑量。因此，本文公開治療牛皮癬的方法，其包含：a)在誘導方案期間向有需要的患者施用il-17拮抗劑，例如il-17結合分子；及b)此后在維持方案期間向患者施用il-17拮抗劑，例如il-17結合分子。維持方案可采用連續(例如每月治療)或間歇給藥(例如在sor時治療)。本文公開治療牛皮癬的方法，其包含：a)在誘導方案期間向有需要的患者施用il-17拮抗劑，例如il-17結合分子，其中該誘導方案包含加載方案(loadingregimen)，其中該加載方案包含向患者施用五劑約75mg至約300mg(例如約150mg至約300mg)的il-17拮抗劑，例如il-17結合分子，該五劑中的每一劑從第零周開始每周遞送；及b)此后在維持方案期間向患者施用il-17拮抗劑，例如il-17結合分子。本文公開用于治療牛皮癬的il-17拮抗劑，例如il-17結合分子，其特征在于至少一劑il-17拮抗劑(例如il-17結合分子)在自采用il-17拮抗劑(例如il-17結合分子)在先治療后復發的開始時向患者施用。本文也公開治療牛皮癬的方法，其包含：a)識別處于自采用il-17拮抗劑(例如il-17結合分子)的在先牛皮癬治療后復發開始時的患者；及b)向該患者施用至少一劑il-17拮抗劑，例如il-17結合分子。本文公開治療牛皮癬的方法，其包含：a)向有需要的患者施用五劑約75mg至約300mg(例如約150mg至約300mg)的il-17拮抗劑，例如il-17結合分子，該五劑的每一劑從第零周開始每周遞送；b)在第八周期間向患者施用約75mg至約300mg(例如約150mg至約300mg)il-17結合分子；c)在復發開始時向患者施用至少一劑約75mg至約300mg(例如約150mg至約300mg)的il-17拮抗劑，例如il-17結合分子；及d)在每次再復發開始時重復步驟c)。本文公開治療牛皮癬的治療方案，其包含：a)在誘導方案期間向有需要的患者施用il-17拮抗劑，例如il-17結合分子，包含：i.每周向患者施用約75mg至約300mg(例如約150mg至約300mg)il-17拮抗劑，例如il-17結合分子，持續五周，其中第一劑il-17拮抗劑(例如il-17結合分子)在第零周期間施用；及ii.此后在第八周期間向患者施用約75mg至約300mg(例如約150mg至約300mg)il-17拮抗劑，例如il-17結合分子；及b)在維持方案期間向患者施用il-17拮抗劑，例如il-17結合分子，包含：i.每月、每兩個月或每三個月向患者施用約75mg至約300mg(例如約150mg至約300mg)il-17結合分子；或ii.在復發開始時向患者施用至少一劑約75mg至約300mg(例如約150mg至約300mg)的il-17拮抗劑，例如il-17結合分子。本文公開用于治療牛皮癬的il-17結合分子，其特征在于該il-17拮抗劑，例如il-17結合分子：a)在誘導方案期間施用，其中該誘導方案包含加載方案，其中該加載方案包含施用五劑約75mg至約300mg(例如約150mg至約300mg)的il-17拮抗劑，例如il-17結合分子，該五劑中的每一劑從第零周開始每周遞送；及b)此后，在維持方案期間施用。本文公開用于治療牛皮癬的il-17拮抗劑，例如il-17結合分子，其特征在于該il-17拮抗劑，例如il-17結合分子：a)以五劑約75mg至約300mg(例如約150mg至約300mg)向有需要的患者施用，該五劑中的每一劑從第零周開始每周遞送；b)此后在第八周期間以約75mg至約300mg(例如約150mg至約300mg)的量向患者施用；c)此后在復發開始時以至少一劑約75mg至約300mg(例如約150mg至約300mg)向患者施用；及d)此后在每次再次復發開始時以至少一劑約75mg至約300mg(例如約150mg至約300mg)向患者施用。本文公開用于治療牛皮癬的il-17拮抗劑，例如il-17結合分子，其特征在于該il-17拮抗劑，例如il-17結合分子：a)在誘導方案期間向有需要的患者施用，其包含：i.il-17拮抗劑(例如il-17結合分子)以約75mg至約300mg(例如約150mg至約300mg)的劑量每周向患者施用，持續五周，其中第一劑il-17拮抗劑(例如il-17結合分子)在第零周期間施用；及ii.此后il-17拮抗劑(例如il-17結合分子)在第八周期間以約75mg至約300mg(例如約150mg至約300mg)的劑量向患者施用；及b)在維持方案期間向患者施用，其包含：i.il-17拮抗劑(例如il-17結合分子)以約75mg至約300mg(例如約150mg至約300mg)的劑量每月、每兩個月或每三個月向患者施用；或ii.il-17拮抗劑(例如il-17結合分子)在復發開始時以至少一劑約75mg至約300mg(例如約150mg至約300mg)的il-17拮抗劑(例如il-17結合分子)的形式向患者施用。本文公開il-17拮抗劑(例如il-17結合分子)在制備用于治療牛皮癬的藥物的用途，其特征在于il-17拮抗劑(例如il-17結合分子)在自采用il-17拮抗劑(例如il-17結合分子)的在先治療后復發開始時向患者施用。本文公開用于治療患者牛皮癬的il-17拮抗劑，例如il-17結合分子，其中該患者在自采用il-17拮抗劑(例如il-17結合分子)的在先治療后復發開始時被識別且其中向該患者施用至少一劑il-17拮抗劑，例如il-17結合分子。本文公開用于治療牛皮癬的藥物組合物，其包含il-17拮抗劑(例如il-17結合分子)作為活性成分，其中該il-17拮抗劑(例如il-17結合分子)在自采用il-17拮抗劑(例如il-17結合分子)的在先治療后復發開始時向患者施用。本文公開治療牛皮癬的方法，其包含：a)每周向有需要的患者施用約75mg至約300mg(例如約150mg至約300mg)il-17拮抗劑，例如il-17結合分子，持續五周；及b)此后：i)每月向患者施用約75mg至約300mg(例如約150mg至約300mg)il-17拮抗劑，例如il-17結合分子，或ii)在步驟a)之后約一個月向患者施用一劑約75mg至約300mg(例如約150mg至約300mg)的il-17拮抗劑，例如il-17結合分子，及此后在復發開始時向患者施用至少一劑約75mg至約300mg(例如約150mg至約300mg)的il-17拮抗劑，例如il-17結合分子。本文公開治療牛皮癬的治療方案，其包含：a)每周向有需要的患者施用約75mg至約300mg(例如約150mg至約300mg)il-17拮抗劑，例如il-17結合分子，持續五周；及b)此后：i)每月向患者施用約75mg至約300mg(例如約150mg至約300mg)il-17拮抗劑，例如il-17結合分子，或ii)在步驟a)之后約一個月向患者施用一劑約75mg至約300mg(例如約150mg至約300mg)的il-17拮抗劑，例如il-17結合分子，及此后在復發開始時向患者施用至少一劑約75mg至約300mg(例如約150mg至約300mg)的il-17拮抗劑，例如il-17結合分子。本文公開治療牛皮癬的方法，其包含：a)在誘導方案期間向有需要的患者施用il-17拮抗劑，例如il-17結合分子，其中誘導方案包含提供約52μg/ml至約104μg/ml的il-17拮抗劑(例如il-17結合分子)的平均最大血漿濃度(cmax)的加載方案；及b)此后在維持方案期間向患者施用il-17拮抗劑，例如il-17結合分子，該維持方案提供在約5μg/ml至約70μg/ml之間的il-17拮抗劑(例如il-17結合分子)的平均穩態波谷水平(troughlevel)。本文公開用于治療牛皮癬的il-17結合分子，其特征在于該il-17結合分子：a)在誘導方案期間向患者施用，其中該誘導方案包含提供約52μg/ml至約104μg/ml的il-17結合分子的平均最大血漿濃度(cmax)的加載方案；及b)此后在維持方案期間向患者施用，該維持方案提供在約5μg/ml至約70μg/ml之間的il-17結合分子的平均穩態波谷水平。本文公開治療牛皮癬的方法，其包含：a)在誘導方案期間向有需要的患者施用il-17拮抗劑，例如il-17結合分子，其中該誘導方案包含在第四劑之后一個月提供約29.2μg/ml的平均波谷水平的加載方案；及b)此后在維持方案期間向患者施用il-17拮抗劑，例如il-17結合分子，該維持方案提供約15μg/ml的il-17拮抗劑(例如il-17結合分子)的平均穩態波谷水平。本文公開用于治療牛皮癬的il-17結合分子，其特征在于該il-17結合分子：a)在誘導方案期間向患者施用，其中該誘導方案包含在第四劑之后一個月提供約29.2μg/ml的平均波谷水平的加載方案；及b)此后在維持方案期間向患者施用，該維持方案提供約15μg/ml的il-17結合分子的平均穩態波谷水平。在一些上述方法、治療方案、試劑盒、用途及藥物組合物中，采用il-17拮抗劑(例如il-17結合分子)的在先治療包含誘導方案。在進一步的實施方式中，誘導方案包含加載方案。在一些實施方式中，加載方案包含向患者施用五劑約75mg至約300mg(例如約150mg至約300mg)的il-17拮抗劑，例如il-17結合分子，該五劑中的每一劑從第零周開始每周遞送。在一些實施方式中，五劑中的每一劑為約75mg、約150mg或約300mg。在一些實施方式中，若患者體重小于90kg，則向患者施用約150mg的五劑，且若患者體重大于或等于90kg，則向患者施用約300mg的五劑。在一些實施方式中，誘導方案進一步包含在第八周期間向患者施用約75mg至約300mg(例如約150mg至約300mg)il-17拮抗劑，例如il-17結合分子。在一些實施方式中，采用il-17拮抗劑(例如il-17結合分子)的在先治療包含在復發開始時向患者施用至少一劑il-17拮抗劑，例如il-17結合分子。在一些上述方法、治療方案、試劑盒、用途及藥物組合物中，復發的開始定義為在對復發開始進行評估的就診前的任何時刻損失所實現的最大pasi應答的20％，及喪失pasi75。在一些上述方法、治療方案、試劑盒、用途及藥物組合物中，牛皮癬為慢性斑塊型牛皮癬。在一些上述方法、治療方案、組合、組合療法、試劑盒、用途及藥物組合物中，il-17拮抗劑(例如il-17結合分子)選自以下：a)蘇金單抗；b)與包含leu74、tyr85、his86、met87、asn88、val124、thr125、pro126、ile127、val128、his129的il-17的表位結合的il-17抗體；c)與包含tyr43、tyr44、arg46、ala79、asp80的il-17的表位結合的il-17抗體；d)與具有兩條成熟il-17蛋白質鏈的il-17同二聚體的表位結合的il-17抗體，該表位在一條鏈上包含leu74、tyr85、his86、met87、asn88、val124、thr125、pro126、ile127、val128、his129且在另一條鏈上包含tyr43、tyr44、arg46、ala79、asp80；e)與具有兩條成熟il-17蛋白質鏈的il-17同二聚體的表位結合的il-17抗體，該表位在一條鏈上包含leu74、tyr85、his86、met87、asn88、val124、thr125、pro126、ile127、val128、his129且在另一條鏈上包含tyr43、tyr44、arg46、ala79、asp80，其中il-17結合分子的kd為約100-200pm，且其中il-17結合分子的體內半衰期為約4周；及f)包含選自以下抗體的il-17抗體：i)包含seqidno:8所示的氨基酸序列的免疫球蛋白重鏈可變域(vh)；ii)包含seqidno:10所示的氨基酸序列的免疫球蛋白輕鏈可變域(vl)；iii)包含seqidno:8所示的氨基酸序列的免疫球蛋白vh域及包含seqidno:10所示的氨基酸序列的免疫球蛋白vl域；iv)包含seqidno:1、seqidno:2及seqidno:3所示的高變區的免疫球蛋白vh域；v)包含seqidno:4、seqidno:5及seqidno:6所示的高變區的免疫球蛋白vl域；vi)包含seqidno:11、seqidno:12及seqidno:13所示的高變區的免疫球蛋白vh域；vii)包含seqidno:1、seqidno:2及seqidno:3所示的高變區的免疫球蛋白vh域，及包含seqidno:4、seqidno:5及seqidno:6所示的高變區的免疫球蛋白vl域；及viii)包含seqidno:11、seqidno:12及seqidno:13所示的高變區的免疫球蛋白vh域，及包含seqidno:4、seqidno:5及seqidno:6所示的高變區的免疫球蛋白vl域。在上述方法、治療方案、試劑盒、用途及藥物組合物中，一個優選實施方式采用il-17的人類抗體，例如最優選為蘇金單抗。附圖簡要說明圖1顯示在以蘇金單抗治療的患者中在給藥后8周內未觀察到回彈。該圖顯示來自研究cain457a2212的個體患者譜。顯示各組中所有患者。所有患者的基線pasi均顯示為100％。若曲線在y軸上達至25％，則實現pasi75應答。若在最后研究藥物施用后8周內達至y軸上125％(以水平灰線標記)，則觀察到回彈。注意，最后研究藥物施用后八周的時間點(在圖中以垂直灰線標記)對于“1×3mg/kg”及“1×10mg/kg”組為在第8周，但對于“3×10mg/kg”組為在第12周；“安慰劑”組不接收任何積極治療。圖2顯示臨床試驗cain457a2211的研究設計。圖3顯示在研究cain457a2211中，在12周誘導期期間，按照150mg皮下蘇金單抗的不同治療方案的pasi75應答率。箭頭表示蘇金單抗施用時間點。在安慰劑組中未施用蘇金單抗。圖4研究cain457a2211：患者就診治療周(隨機化至維持期的個體子組)的pasi75實現應答率。依據定義，在第13周的pasi75應答率為100％，因為只有實現pasi75的患者才再隨機化至研究的雙盲維持治療期中。“固定時間間隔”組中的患者在第13周及第25周時接收150mg蘇金單抗。“復發開始”組中的患者在第13周時不接收蘇金單抗；僅當其在相應時間點遭遇到復發開始時才在第17、21、25及29周時接收150mg蘇金單抗。4a顯示“固定時間間隔”組與“復發開始”組的結果。4b僅顯示“固定時間間隔”組的結果。給出第17、21及25周與第13周(依據定義為100％)相比的應答率差異。指示蘇金單抗(ain457)施用時間點。圖5顯示在研究cain457a2211中在“個體化治療”維持中所觀察到的經歷“復發開始”的累積機率。在圖中，復發開始的個體的百分比(y軸)相對于自誘導期中最后蘇金單抗注射以來的時間(周)進行繪圖。在前十二周期間，以三種蘇金單抗誘導方案(“單次”、“每月”及“早期”)之一治療患者。因此，自最后蘇金單抗施用以來的時間在此組內不同。圖6顯示臨床試驗cain457a2220的研究設計。圖7顯示研究cain457a2220(12周)中的pasi75應答率。“每月”治療的個體在第0、4及8周時接收蘇金單抗注射。“單次25mg”組中的個體僅在第0周時接收蘇金單抗。安慰劑患者不接收蘇金單抗注射。圖8顯示在iii期實施的方案(皮下)以及研究cain457a2212(靜脈內施用途徑)及cain457a2211(皮下)中的方案的蘇金單抗的模擬pk血漿濃度譜。所有模擬譜均針對假定體重為90.9kg(基于在牛皮癬研究中的蘇金單抗中觀察到的典型體重)的典型患者。圖9顯示以劑量75mg、150mg及300mg歷時200天的治療持續時間的模擬pasi75誘導及維持應答率。在誘導治療(第0、1、2、3、4及8周)后，在第12周及此后每四周給予劑量。圖10顯示不同固定治療時間間隔的模擬pasi75應答率。基于iii期劑量之一(150mg)，歷時365日的治療持續時間，模擬不同固定治療時間間隔(4、8及12周)的影響。對于所有三組，誘導治療均相同，且在所有組中，維持中的第一劑量均在第84日(＝第12周)給予。圖11顯示臨床試驗cain457a2304的研究設計。發明詳細說明在以下子章節中更詳細地描述本發明的各個方面。本文中提及的所有專利、公開專利申請、公開物、參考文獻及其他材料均以全文引用的方式并入本文中。術語“包含”涵蓋“包括”以及“由...組成”，例如“包含”x的組合物可僅由x組成或可包括其他某物，例如x+y。除非上下文另外規定，否則關于數值x的術語“約”意指+/-10％。詞語“基本上”不排除“完全”，例如“基本上無”y的組合物可完全無y。必要時，詞語“基本上”可自本發明的定義中省略。如本文所用，“il-17拮抗劑”是指能夠拮抗(例如降低、抑制、減弱、延遲)il-17功能、表現及/或信號傳導(例如通過阻斷il-17與il-17受體結合)的分子。il-17拮抗劑的非限制性實例包括il-17結合分子及il-17受體結合分子。在所公開的方法、方案、試劑盒、過程、用途及組合物的一些實施方式中，采用il-17拮抗劑。“il-17結合分子”意指能夠單獨或與其他分子聯合與人類il-17抗原結合的任何分子。結合應答可通過標準方法(定性試驗)顯示，所述標準方法包括例如測定對il-17結合于其受體的抑制的結合試驗、競爭試驗或生物試驗或任何種類結合試驗，參考使用具有無關特異性但相同同型的抗體(例如抗cd25抗體)的陰性對照測試。il-17結合分子的非限制性實例包括小分子、il-17受體誘餌(decoy)及如由b細胞或雜交瘤產生的抗體，以及嵌合、cdr移植或人類抗體或其任何片段，例如f(ab')2及fab片段，以及單鏈或單域抗體。優選地，il-17結合分子拮抗(例如降低、抑制、減弱、延遲)il-17功能、表達及/或信號傳導。在所公開的方法、方案、試劑盒、過程、用途及組合物的一些實施方式中，采用il-17結合分子。“il-17受體結合分子”意指能夠單獨或與其他分子聯合與人類il-17受體結合的任何分子。結合應答可通過標準方法(定性試驗)顯示，所述標準方法包括例如測定對il-17受體結合于il-17的抑制的結合試驗、競爭試驗或生物試驗或任何種類結合試驗，參考使用具有無關特異性但相同同型的抗體(例如抗cd25抗體)的陰性對照測試。il-17受體結合分子的非限制性實例包括小分子、il-17誘餌及如由b細胞或雜交瘤產生的il-17受體的抗體，以及嵌合、cdr移植或人類抗體或其任何片段，例如f(ab')2及fab片段，以及單鏈或單域抗體。優選地，il-17受體結合分子拮抗(例如降低、抑制、減弱、延遲)il-17功能、表達及/或信號傳導。在所公開的方法、方案、試劑盒、過程、用途及組合物的一些實施方式中，采用il-17受體結合分子。如本文所提及，術語“抗體”包括完整抗體及其任何抗原結合部分或單鏈。天然存在的“抗體”為包含至少兩條重(h)鏈及兩條輕(l)鏈通過二硫鍵互連的糖蛋白。各重鏈包含重鏈可變區(本文中縮寫為vh)及重鏈恒定區。重鏈恒定區包含三個域，即ch1、ch2及ch3。各輕鏈包含輕鏈可變區(本文中縮寫為vl)及輕鏈恒定區。輕鏈恒定區包含一個域，即cl。vh區及vl區可進一步再分為：稱為互補決定區(cdr)的高變區，其間穿插有稱為框架區(fr)的較保守區域。各vh及vl由自氨基端至羧基端按以下順序排列的三個cdr及四個fr構成：fr1、cdr1、fr2、cdr2、fr3、cdr3、fr4。重鏈及輕鏈的可變區含有與抗原相互作用的結合域。抗體的恒定區可介導免疫球蛋白與宿主組織或因子的結合，包括免疫系統的各種細胞(例如效應細胞)及經典補體系統的第一組分(c1q)。在所公開的方法、方案、試劑盒、過程、用途及組合物的一些實施方式中，采用il-17抗體或il-17受體抗體。如本文所用，術語抗體的“抗原結合部分”是指保留特異性結合于抗原(例如il-17)的能力的抗體片段。已顯示抗體的抗原結合功能可由全長抗體的片段執行。涵蓋于術語抗體的“抗原結合部分”內的結合片段的實例包括fab片段，由vl、vh、cl及ch1域組成的單價片段；f(ab')2片段，包含兩個fab片段在鉸鏈區由二硫橋連接的二價片段；由vh及ch1域組成的fd片段；由抗體單臂的vl及vh域組成的fv片段；dab片段(ward等人，1989nature341:544-546)，其由vh域組成；及分離的互補決定區(cdr)。示例性抗原結合位點包括如seqidno:1-6及11-13(表5)中所示的蘇金單抗的cdr，優選為重鏈cdr3。此外，盡管fv片段的兩個域vl及vh由分開的基因編碼，但它們可使用重組方法借由可使其成為單一蛋白質鏈的合成連接子接合，其中vl及vh區配對形成單價分子(稱為單鏈fv(scfv)；例如參看bird等人，1988science242:423-426；及huston等人，1988proc.natl.acad.sci.85:5879-5883)。這些單鏈抗體也意欲涵蓋于術語“抗體”內。使用本領域技術人員已知的常規技術獲得單鏈抗體及抗原結合部分。在所公開的方法、方案、試劑盒、過程、用途及組合物的一些實施方式中，采用針對il-17或il-17受體的單鏈抗體或抗體的抗原結合部分。術語“藥學上可接受”意指不干擾活性成分的生物活性有效性的無毒性物質。如本文所用，“分離的抗體”是指基本上不含具有不同抗原特異性的其他抗體的抗體(例如特異性結合il-17的分離的抗體基本上不含特異性結合il-17以外抗原的抗體)。分離的抗體可基本上不含其他細胞物質及/或化學物質。“特異性結合”il-17的分離的抗體可與其他抗原(諸如其他物種的il-17分子)交叉反應。在所公開的方法、方案、試劑盒、過程、用途及組合物的一些實施方式中，il-17結合分子為分離的抗體。如本文中所用，術語“單克隆抗體”或“單克隆抗體組合物”是指單一分子組成的抗體分子的制劑。單克隆抗體組合物對特定表位顯示單一結合特異性及親和力。在所公開的方法、方案、試劑盒、過程、用途及組合物的一些實施方式中，il-17結合分子為單克隆抗體。如本文所用，術語“人類抗體”意欲包括具有其中框架區與cdr區均源自人類來源序列的可變區的抗體。此外，若抗體含有恒定區，則該恒定區也源自這些人類序列，例如人類生殖系序列，或人類生殖系序列的突變形式，或含有源自人類框架序列分析(如knappik等人，2000.jmolbiol296,57-86中所述)的共同框架序列的抗體。“人類抗體”無需由人類、人類組織或人類細胞產生。本發明的人類抗體可包括不由人類序列編碼的氨基酸殘基(例如通過體外隨機或位點特異性突變或通過體內體細胞突變所引入的突變)。然而，如本文所用，術語“人類抗體”不意欲包括源自另一哺乳動物物種(諸如小鼠)的生殖系的cdr序列移植于人類框架序列上的抗體。在所公開的方法、方案、試劑盒、過程、用途及組合物的一些實施方式中，il-17結合分子為人類抗體。術語“il-17”是指il-17a，此前稱為ctla8，且包括各種物種(例如人類、小鼠及猴)的野生型il-17a、il-17a的多態變體及il-17a的功能等同物。本發明的il-17a的功能等同物優選地與野生型il-17a(例如人類il-17a)具有至少約65％、75％、85％、95％、96％、97％、98％或甚至99％總體序列一致性，且基本上保留誘導人類真皮成纖維細胞產生il-6的能力。如本文所用，術語“kdis”或“kd”欲指特定抗體-抗原相互作用的解離率，其獲自kd與ka的比率(也即kd/ka)且以摩爾濃度(m)表示。抗體的kd值可使用本領域公認的方法測定。一種測定抗體kd的方法為使用表面等離子體共振，或使用生物傳感器系統，諸如系統。如本文所用，術語“親和力”是指在單一抗原位點上抗體與抗原之間的相互作用強度。在各抗原位點內，抗體“臂”的可變區經由微弱非共價力與抗原在眾多位點相互作用；相互作用愈多，親和力愈強。本領域已知評估抗體對各種物種的il-17的結合親和力的標準試驗，包括例如elisa、westernblot法及ria。抗體的結合動力學(例如結合親和力)也可通過本領域已知的標準試驗諸如通過biacore分析來評估。實施例中更詳細地描述評估抗體對il-17功能性質(例如受體結合、預防或改善骨質溶解)的影響的試驗。如本文所用，術語“個體”及“患者”包括任何人類或非人類動物。術語“非人類動物”包括所有脊椎動物，例如哺乳動物及非哺乳動物，諸如非人類靈長類動物、綿羊、狗、貓、馬、牛、雞、兩棲動物、爬行動物等。應了解，如根據本領域已知及本文所述的方法測定，“抑制”il-17的一或多種功能性質(例如生化、免疫化學、細胞、生理學或其他生物活性等)的抗體是指特定活性相對于不存在抗體時(或當存在具有不相關特異性的對照抗體時)所觀察到的活性在統計學上顯著降低。抑制il-17活性的抗體引起統計學上顯著降低，例如測量參數降低至少10％，降低至少50％、80％或90％，且在某些實施方式中，本發明的抗體可抑制大于95％、98％或99％il-17功能活性。除非另外指出，術語“衍生物”用以定義例如具有指定序列的根據本發明的il-17結合分子及il-17受體結合分子的氨基酸序列變體及共價修飾。“功能性衍生物”包括具有與所公開的il-17結合分子及il-17受體結合分子相同定性生物活性的分子。功能性衍生物包括本發明的il-17結合分子或il-17受體結合分子的片段及肽類似物。片段包含本發明的多肽的序列內例如具有指定序列的區域。本文所公開的il-17結合分子或il-17受體結合分子的功能性衍生物優選包含與本文所公開的il-17結合分子及il-17受體結合分子的vh及/或vl序列(例如表5的vh及/或vl序列)具有至少約65％、75％、85％、95％、96％、97％、98％或甚至99％總體序列一致性的vh及/或vl域，或包含與本文所公開的il-17結合分子(例如蘇金單抗)或il-17受體結合分子的cdr具有至少約65％、75％、85％、95％、96％、97％、98％或甚至99％總體序列一致性(例如與表5中所述的cdr具有1、2或3個氨基酸差異)，且基本上保留結合人類il-17或例如抑制il-17誘導的人類真皮成纖維細胞的il-6產生的能力的cdr。在所公開的方法、方案、試劑盒、過程、用途及組合物的一些實施方式中，采用本文所公開的il-17結合分子及il-17受體結合分子的功能性衍生物。如本文所用，“抑制il-6”是指il-17結合分子能夠減少原代人類真皮成纖維細胞產生il-6。原代人類(真皮)成纖維細胞中il-6的產生依賴于il-17(hwangsy等人，(2004)arthritisresther；6:r120-128)。簡言之，在各種濃度的具有fc部分的il-17結合分子或人類il-17受體存在下以重組il-17刺激人類真皮成纖維細胞。嵌合抗cd25抗體(巴利昔單抗(basiliximab))宜用作陰性對照。在刺激16小時之后取上清液且通過elisa檢測il-6。當如上測試時(即根據人類真皮成纖維細胞中hu-il-17誘導的il-6產生測量該抑制活性)，對于抑制il-6產生(在1nm人類il-17存在下)，il-17結合分子通常具有約50nm或以下(例如約0.01nm至約50nm)的ic50。在所公開的方法、方案、試劑盒、過程、用途及組合物的一些實施方式中，對于抑制如上定義的il-6產生，il-17結合分子及其功能性衍生物具有約20nm或以下、更優選約10nm或以下、更優選約5nm或以下、更優選約2nm或以下，更優選約1nm或以下的ic50。術語“共價修飾”包括用有機蛋白質或非蛋白質衍生劑對例如具有指定序列的本發明多肽或其片段的修飾、與異源多肽序列的融合及翻譯后修飾。例如具有指定序列的經共價修飾的多肽仍能夠通過交聯結合人類il-17或例如抑制il-17誘導的人類真皮成纖維細胞的il-6產生。傳統地，通過使靶向的氨基酸殘基與能夠與所選側或末端殘基反應的有機衍生劑反應，或通過利用在所選重組宿主細胞中起作用的翻譯后修飾機制，來引入共價修飾。某些翻譯后修飾為重組宿主細胞作用于所表達的多肽的結果。谷氨酰胺酰基及天冬酰胺酰基殘基常在翻譯后去酰胺化為相應的谷氨酰基及天冬氨酰基殘基。或者，在適度酸性條件下將這些殘基去氨基。其他翻譯后修飾包括脯氨酸及賴氨酸的羥基化；絲氨酰基、酪氨酸或蘇氨酰基殘基的羥基磷酸化；賴氨酸、精氨酸及組氨酸側鏈的α-氨基的甲基化，參看例如t.e.creighton,proteins:structureandmolecularproperties,w.h.freeman&co.,sanfrancisco,第79-86頁(1983)。共價修飾例如包括：包含例如具有指定序列的本發明多肽及其氨基酸序列變體(諸如免疫粘附素(immunoadhesin))的融合蛋白，及與異源信號序列的n-端融合物。非天然存在的共價修飾的常見實例為聚乙二醇化。在所公開的方法、方案、試劑盒、過程、用途及組合物的一些實施方式中，本文所公開的il-17結合分子或il-17受體結合分子經共價修飾。短語“基本上一致”意指相關氨基酸或核苷酸序列(例如cdr、vh或vl域)與特定參考序列一致或與特定參考序列相比具有非實質性差異(例如經由保守氨基酸替代)。非實質性差異包括微小氨基酸變化，諸如在指定區域的具有5個氨基酸的序列中進行1或2個替代。在抗體的情況下，第二抗體具有相同特異性且具有相同親和力的至少50％。與本文所公開的序列基本上一致(例如至少約85％序列一致性)的序列也為本申請的一部分。在一些實施方式中，序列一致性可為約90％或以上，例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或以上。關于天然多肽與其功能性衍生物的”一致性”在本文中定義為，在將序列比對及必要時引入間隙以實現最大一致性百分比，且不考慮任何保守性替代為序列一致性部分之后，候選序列中與相應天然多肽的殘基相同的氨基酸殘基的百分比。n端或c端延伸與插入均不應視為降低一致性。熟知用于比對的方法及計算機程序。一致性百分比可通過標準比對算法，例如altshul等人((1990)j.mol.biol.,215:403410)描述的基本局部比對搜索工具(basiclocalalignmentsearchtool；blast)；needleman等人((1970)j.mol.biol.,48:444453)的算法；或meyers等人((1988)comput.appl.biosci.,4:1117)的算法測定。一組參數可為間隙罰分為12、間隙延伸罰分為4及移框間隙罰分為5的blosum62評分矩陣。兩種氨基酸或核苷酸序列之間的一致性百分比也可使用e.meyers及w.miller((1989)cabios,4:11-17)的算法測定，該算法已并入align程序(2.0版)中，使用pam120權重殘基表(weightresiduetable)，間隙長度罰分為12且間隙罰分為4。“氨基酸”是指例如所有天然存在的l-α-氨基酸且包括d-氨基酸。氨基酸通過熟知的單字母或三字母名稱識別。術語“氨基酸序列變體”是指如與本發明的序列相比氨基酸序列具有一些差異的分子。例如具有指定序列的本發明多肽的氨基酸序列變體仍能夠結合人類il-17或例如抑制il-17誘導的人類真皮成纖維細胞的il-6產生。替代變體為在例如具有指定序列的本發明多肽中移除至少一個氨基酸殘基且在同一位置插入不同氨基酸的變體。這些替代可為單替代，其中分子中僅一個氨基酸經替代，或其可為多替代，其中同一分子中兩個或兩個以上氨基酸經替代。插入變體為在例如具有指定序列的本發明多肽中在緊鄰特定位置的氨基酸處插入一或多個氨基酸的變體。緊鄰氨基酸意指與氨基酸的α-羧基或α-氨基官能團連接。缺失變體為在例如具有指定序列的本發明多肽中去除一或多個氨基酸的變體。缺失變體一般在分子的特定區域中缺失一或兩個氨基酸。如本文所用，“治療有效量”是指il-17拮抗劑(例如il-17結合分子(例如il-17抗體，例如蘇金單抗)或il-17受體結合分子(例如il-17受體抗體))在單劑量或多劑量施用至個體(諸如人類患者)時有效治療、預防、治愈、延遲病癥或病癥復發、降低其嚴重度、改善其至少一個癥狀，或延長個體存活期超出無此治療存在時所預期存活期的量。當應用于單獨施用的單個活性成分(例如il-17結合分子)時，該術語是指單獨成分。當應用于組合時，該術語是指產生治療作用的活性成分(無論連續還是同時組合施用)的組合量。如本文所用，術語“牛皮癬”包括斑塊型、點狀、反轉型、膿皰型及紅皮癥型牛皮癬。以本文所公開的方法、方案、組合、試劑盒及組合物治療的牛皮癬的優選類型為斑塊型牛皮癬。術語“治療”是指防治性或預防性治療以及治愈性或疾病改善性治療，包括治療處于感染疾病的風險中或懷疑已感染疾病的患者以及患病中或已診斷為罹患疾病或醫學病狀的患者，且包括抑制臨床復發。可治療具有醫學病癥的個體或最終可能獲得此病癥的個體，以預防、治愈病癥或復發病癥、延遲其發作、降低其嚴重度或改善其一或多個癥狀，或延長個體存活期超出無此治療存在時所預期的存活期。以下定義是根據以下使用：評估人類用藥的歐洲藥物管理局(europeanmedicinesagencyfortheevaluationofmedicinesforhumanuse)人用醫藥產品委員會(committeeformedicinalproductsforhumanuse；chmp)，(2004)用于治療牛皮癬的藥物產品的臨床研究指南，chmp/ewp/2454/02corr文件(london，英國)：■治療應答(應答者)：與基線相比，牛皮癬面積及嚴重度指數(pasi)評分實現75％改善(減小)(也稱作pasi75)的患者定義為治療應答者。■部分應答(部分應答者)：自基線pasi評分，實現50％改善(也稱作pasi50)但小于75％改善(也稱作pasi75)的患者定義為部分應答者。■無應答(無應答者)：自基線pasi評分，pasi減小<50％的患者定義為無應答者。■復發(復發者)：若患者損失在研究中前面時間期間所實現的pasi獲益的50％，則患者視作“復發”。■回彈(回彈者)：基線pasi值惡化(或在停止療法8周內出現新的膿皰型、紅皮癥型或更具炎性的牛皮癬)，例如pasi>基線pasi值的125％。在pasi評分系統中，分別評估頭、軀干、上肢及下肢的紅斑、增厚(斑塊隆起、硬化)及起鱗(脫屑)，如表1中所定義。對四個體區每一區中各癥狀的平均嚴重程度給定0至4的評分。各體區上經病變覆蓋的面積以該特定體區的總面積的百分比評估。因為頭頸、上肢、軀干及下肢分別對應于約10％、20％、30％及40％體表面積，所以使用下式計算pasi評分：pasi＝0.1(eh+ih+dh)ah+0.2(eu+iu+du)au+0.3(et+it+dt)at+0.4(el+il+dl)alpasi評分可介于低值0(對應于無牛皮癬癥狀)至理論最大值72.0的范圍內。pasi評分精確至十分之一，例如9.0、10.1、14.2、17.3等。關于pasi評分的其他信息可自henselert,schmitt-rauk(2008)int.j.dermatol.；47:1019-1023中得到。表1-pasi評分系統如本文所用，短語“復發開始”(sor)是指損失15％-25％的在進行復發開始評估的就診前任何時刻所實現的最大藥物應答(與基線相比)，及喪失pasi75。在所公開的方法、用途及方案的一些實施方式中，牛皮癬患者經歷sor。在本發明的一些實施方式中，sor是指損失20％的在進行復發開始評估的就診前任何時刻所實現的最大藥物應答(與基線相比)，及喪失pasi75。表2提供使用pasi評分系統測定患者是否顯示“復發開始”(“sor”)的計算的若干非限制性實例。表2中所用的sor定義為損失20％的pasi獲益及喪失pasi75應答。此定義允許具有高應答(初始應答或sor治療后的應答)的患者盡管已損失20％的曾經實現的最佳改善獲益仍可繼續而不另外給藥(參看表2中的患者5)。對于諸如患者5的應答者，直至喪失pasi75(患者5的f值)才開始sor治療，且直至再次喪失pasi75(患者5的k值)才繼續該治療。表2：復發開始的實例，其中復發開始為pasi獲益損失20％及喪失pasi75應答。〒因為未實現pasi75(c>b)，所以不是sor治療的候選者。∞因為未實現pasi75(c>b)，所以未加以計算。ω當pasi評分大于或等于f時，開始sor治療。￡值b+0.1用以反映大于pasi75(b)的評分，因為pasi評分精確至最接近的小數點后一位(0.1)。*在此實施例中，因為患者5極佳地對初始治療起應答，所以患者5必須喪失pasi75(即pasi評分大于15(b)，例如15.1)以進入sor治療。～一旦已開始sor治療，則患者每4周進行治療，直至實現pasi75(b)為止。一旦實現pasi75(b)，患者將再次變得適于sor治療。￥因為已在g1中實現pasi75，所以無需繼續施用。∮在這些實施例中，新pasi(g)優于曾經實現的最低pasi評分(c)，因此g將變成新基準，也即新的曾經實現的最低pasi評分。∮∮當pasi評分大于或等于k時，開始進一步的sor治療。表2尤其說明直至實現pasi75，患者才適于sor治療(比較患者1的值b與值c)。也說明最初接收sor治療的一些患者因為未實現至少pasi75(比較患者2的值b與值g2)而將不再適于繼續sor治療。在表2中，也說明患者一旦識別為經歷sor，則每4周以il-17結合分子(例如蘇金單抗)治療，直至超過pasi75(值b)為止。在一些情況下，例如患者4-5，僅需要單次劑量il-17結合分子(例如蘇金單抗)來再次實現pasi75(患者4-5的值g1)。在其他情況下，例如患者3，需要一劑以上來再次實現pasi75(患者3的值g2)。如表2中所示，一旦在sor治療期間實現pasi75，則進行新的計算以確定下一個sorpasi評分(k值)。在患者3及4的情況下，因為在sor治療后的新改善獲益(值h)為曾經實現的最佳改善獲益(比較各患者的h與d)，所以這些新改善獲益(值h)將用于確定新sorpasi評分(值k)。然而，在一些情況下，例如患者6，在sor治療后的新改善獲益(值h)將不會成為曾經實現的最佳改善獲益(比較患者6的h與d)，因此曾經實現的最佳改善獲益(值d)將在確定下一sorpasi評分(值k)中仍為基準。應了解，最大應答、改善、所得改善、損失改善、sor等可通過例如以下任何可用評分系統測量：醫師評估的功效測量，諸如pasi、指標病變(indexlesion)的視覺評估、體表測量(bsa)、臨床癥狀評分(總嚴重度癥狀評分(tss)、醫師的總體改善評估(pga)或其他總體評分(例如研究者的總體改善評估(iga)))；或患者評估的功效測量，諸如癥狀改善(搔癢、酸痛)、患者的總體改善評估、患者的pasi評估(自管理的pasi-sapasi)，或皮膚病學的hrql量表(一般量表(諸如dlqi、dqols)及特定牛皮癬量表(諸如pdi、plsi))。在優選實施例中，使用pasi評分系統(醫師評估或患者評估，優選為醫師評估)評估sor。若患者已呈現sor且稍后呈現另一sor，則隨后復發稱作“再次復發開始”或“再次sor”。在本發明的一些實施方式中，患者已經歷再次sor。如本文所用，短語“在先已以全身性藥劑治療牛皮癬”及“在先牛皮癬治療”用以意指患者在先已使用全身性藥劑進行牛皮癬治療，例如患者為無應答者、應答者、復發者、回彈者或部分應答者。這些患者包括在先以生物制劑(諸如依法珠單抗(efalizumab))治療的患者，及在先以非生物制劑(諸如環孢素)治療的患者。如本文所用，在先以蘇金單抗治療牛皮癬的患者稱作已進行“在先蘇金單抗治療”。在本發明的一些實施方式中，患者在先已以全身性藥劑治療牛皮癬。如本文所用，短語“在先未以全身性藥劑治療牛皮癬”用以意指患者在先未進行全身性牛皮癬治療。在本發明的一些實施方式中，患者在先未以全身性藥劑治療牛皮癬。如本文所用，術語“未經處理”是指患者在先未進行全身性牛皮癬治療。在本發明的一些實施方式中，患者未經處理。“治療方案”意指疾病治療模式，例如在治療牛皮癬期間所用的給藥模式。治療方案可包括誘導方案及維持方案。在本發明的一些實施方式中，給予患者il-17拮抗劑(例如il-17結合分子(例如il-17抗體，例如蘇金單抗)，或il-17受體結合分子(例如il-17受體抗體))的誘導方案及維持方案。表3給出用于治療牛皮癬的經核準治療方案的實施例。值得注意的是，這些方案均未提供在sor時的治療。表3：牛皮癬生物治療的治療方案的實例短語“誘導方案”是指用于疾病初始治療的治療方案(或治療方案的部分)。在治療牛皮癬期間，前12周治療一般稱作”誘導期”，且在此期間采用誘導方案。誘導方案的一般目標為在誘導期期間在患者系統中提供高水平藥物。誘導方案可采用(部分或完全)“加載方案”，其可包括施用比在維持方案期間醫師所采用劑量的更大劑量的藥物，比在維持方案期間醫師施用藥物更頻繁地施用藥物，或兩者。在誘導方案期間遞送il-17拮抗劑(例如il-17結合分子(例如il-17抗體，諸如蘇金單抗)或il-17受體結合分子(例如il-17受體抗體))可經由皮下途徑，例如皮下遞送約75mg至約300mg的劑量；經由靜脈內途徑，例如靜脈內遞送約1mg/kg至約50mg/kg(例如約1mg/kg、約3mg/kg、約10mg/kg、約30mg/kg、約40mg/kg、約50mg/kg等)的劑量；或任何其他施用途徑(例如肌肉內)。在一些實施方式中，在誘導方案期間，il-17結合分子(例如蘇金單抗)的使用劑量為約150mg或約300mg，其經皮下遞送。遞送il-17拮抗劑(例如il-17結合分子(例如il-17抗體，諸如蘇金單抗)或il-17受體結合分子(例如il-17受體抗體))的誘導方案也可使用pk信息(參看表10)而非特定劑量來設計。對于所公開的方案及方法，技術人員可在誘導方案期間遞送il-17拮抗劑(例如il-17結合分子(例如il-17抗體，諸如蘇金單抗)或il-17受體結合分子(例如il-17受體抗體))以提供約29.2μg/ml的平均波谷水平(具有30％-40％患者間差異)。或者，技術人員可在誘導方案期間遞送il-17拮抗劑(例如il-17結合分子(例如il-17抗體，諸如蘇金單抗)或il-17受體結合分子(例如il-17受體抗體))以向典型的90kg患者提供在約52μg/ml至約104μg/ml之間的cmax。在一些實施方式中，il-17結合分子(例如il-17抗體，例如蘇金單抗)具有約7-8日的tmax及約30日的消除半衰期。短語“維持方案”是指用于在疾病治療期間維持患者，例如以保持患者緩解較長時間(數月或數年)的治療方案(或治療方案的部分)。此時間范圍稱作“維持期”。維持方案可采用連續療法(例如以規則時間間隔，例如每周、每月、每年等施用藥物)或間歇療法(例如中斷治療、間歇治療、復發時治療或在達到特定預定標準[例如疼痛、疾病顯現、pasi評分等])時治療。在維持方案期間遞送il-17拮抗劑(例如il-17結合分子(例如il-17抗體，諸如蘇金單抗)或il-17受體結合分子(例如il-17受體抗體))可經由皮下途徑，例如皮下遞送約75mg至約300mg的劑量；經由靜脈內途徑，例如靜脈內遞送約1mg/kg至約50mg/kg(例如約1mg/kg、約3mg/kg、約10mg/kg、約30mg/kg、約40mg/kg、約50mg/kg等)的劑量；或任何其他施用途徑(例如肌肉內)。在所公開的主題的一些實施方式中，在維持方案期間，il-17結合分子(例如蘇金單抗)的使用劑量為約150mg或約300mg(例如皮下遞送)。劑量可以以一次或一次以上注射的形式遞送，例如150mg的劑量可以以兩次注射75mg的形式遞送，且300mg的劑量可以以兩次注射150mg的形式遞送。遞送il-17拮抗劑(例如il-17結合分子(例如il-17抗體，諸如蘇金單抗)或il-17受體結合分子(例如il-17受體抗體))的維持方案也可使用pk信息(參看表10)而非特定劑量來設計。對于所公開的方案及方法，技術人員可在維持方案期間遞送il-17拮抗劑(例如il-17結合分子(例如il-17抗體，諸如蘇金單抗)或il-17受體結合分子(例如il-17受體抗體))以提供約15μg/ml的平均穩態波谷水平(具有30％-40％的患者間差異)。或者，技術人員可在誘導方案期間遞送il-17結合分子(例如il-17抗體，例如蘇金單抗)以向典型的90kg患者提供在約5μg/ml至約70μg/ml，例如約5μg/ml至約33μg/ml或約11μg/ml至約70μg/ml之間，優選為約16μg/ml或約33μg/ml的平均穩態波谷水平。在一些實施方式中，il-17結合分子(例如il-17抗體，例如蘇金單抗)的tmax為約7-8日。在一些實施方式中，il-17結合分子(例如il-17抗體，例如蘇金單抗)的消除半衰期為約30日。在一個實施方式中，維持方案在顯示預定義應答標準(例如pasi評分或指示sor的臨床癥狀)時施用至少一劑(例如一或兩劑)藥物，例如單劑量的蘇金單抗。此療法稱為間歇療法(例如與連續療法相比)；間歇療法的形式為在sor時治療。在sor時施用蘇金單抗后可監測患者(或患者自我監測)實現預定義應答標準(例如pasi75)情況。若在sor治療后患者未實現預定義應答標準，則患者可繼續以il-17拮抗劑(例如il-17結合分子(例如il-17抗體，諸如蘇金單抗)或il-17受體結合分子(例如il-17受體抗體))進行治療，直至實現預定義應答標準為止。若在sor治療之后患者實現預定義應答標準，則將中止治療，直至出現再次sor為止。若患者顯現指示再次sor的評分，則可接著向患者施用(或可自施用)至少一劑(例如一或兩劑)蘇金單抗，例如另一單劑量的蘇金單抗。將在sor療法期間重復此過程。應認識到，在sor時治療提供一種控制牛皮癬的獨特方法，因為其維持盡可能最低程度的藥物暴露以實現臨床上有意義的應答，同時允許患者經歷完全個體化療法。因此，在一些實施方式中，維持方案可采用施用il-17拮抗劑(例如il-17結合分子(例如il-17抗體，諸如蘇金單抗)或il-17受體結合分子(例如il-17受體抗體))，直至達到給定終點(例如實現pasi75)為止。在其他實施方式中，維持方案包含在復發開始時以約75mg至約300mg的劑量的il-17結合分子治療患者及此后每月以約75mg至約300mg的劑量的il-17結合分子治療患者，直至實現pasi75為止。在一些實施方式中，一旦患者經歷sor(例如損失20％的在進行sor評估的就診前任何時刻所實現的最大應答并喪失pasi75)，則向患者施用至少一劑(例如一、二、三、四劑或四劑以上)il-17結合分子(例如蘇金單抗)(例如按月劑量(每4周))，該治療將繼續，直至再次實現預定義應答標準(例如pasi75)為止。在另一實施方式中，一旦患者經歷sor(例如損失20％的在進行sor評估的就診前任何時刻所實現的最大應答并喪失pasi75)，則每月向患者施用至少一劑(例如一、二、三、四劑或四劑以上)約75mg至約300mg(例如約75mg、約150mg、約300mg，優選約150mg或約300mg)il-17結合分子(例如il-17抗體，例如蘇金單抗)，直至實現pasi75為止。在一些實施方式中，在診斷sor之后不久(例如1、2、3、4、5、6、7、10、14、21日)向患者施用il-17結合分子，且此后每月施用，直至實現pasi75為止。在其他實施方式中，對被識別為呈現sor的患者，將在約定的下一次就診時施用il-17結合分子，且此后將每月向患者施用il-17結合分子，直至實現pasi75為止。如本文所用，“識別處于復發開始的患者”以及其類似術語意指患者因顯現某一預定評分(例如pasi評分)而由醫師識別為呈現sor。在一些實施方式中，所公開的方法、方案及用途提供識別處于sor的患者。給藥時機一般自給予第一劑蘇金單抗的日期(也稱為“基線”)測量。然而，醫護工作者經常使用不同命名慣例來識別給藥進度，如表4中所示。表4-給藥方案的常見命名慣例。粗體項目是指本文使用的命名慣例。值得注意的是，一些醫護工作者可能稱第零周為第一周，而一些醫護工作者可能稱第零日為第一日。因此，有可能不同醫師將指定例如在第3周/在第21日期間、在第3周/在第22日期間、第4周/在第21日期間、第4周/在第22日期間給藥，而指的是相同給藥進度。為求一致，給藥第一周在本文中稱作第0周，同時給藥第一日稱作第1日。然而，本領域技術人員應了解，此命名慣例僅為求一致性而使用且不應視為具有限制性，也即每周給藥指提供il-17結合分子的周劑量，不論醫師將特定周稱作“第1周”還是“第2周”。作為使用本文指定的慣例的命名實例，在誘導方案期間每周施用的蘇金單抗的五個加載體量可在第0周(例如在約第1日)期間、在第1周(例如在約第8日)期間、在第2周(例如在約第15日)期間、在第3周(例如在約第22日)期間及在第4周(例如在約第29日)期間提供。誘導方案的此部分也稱作”每周給藥持續五周”。加載體量可每兩周(也即每隔一周)，例如在第0周期間、在第2周期間、在第4周期間等施用。加載體量可每三周，例如在第0周期間、在第3周期間、在第6周期間等施用。加載體量可每日施用持續一周，例如在第1-7日施用。在誘導方案期間，可在約第57日(在第8周期間)提供另一劑量的蘇金單抗。誘導方案的此部分稱作“月劑量”且此時點稱作“在第八周期間”。加載體量也可每周(例如在第0、1、2、3、4周等期間)或每隔一周(例如在第0、2、4、6、8、10周等期間)施用。或者，加載體量可在第一月期間以單次高劑量輸注液(例如約10mg/kg、約30mg/kg)的形式遞送，且此后可每月施用皮下注射液(例如在第4周期間及在第8周期間等)。或者，加載體量可在第一月期間以一次以上高劑量輸注液(例如約10mg/kg，三劑)的形式遞送，且此后可每月施用皮下注射液。應了解，無需在精確時間點提供劑量，例如預定在第57日的劑量可例如在第52日至第62日(+/-5日)提供。在優選實施方式中，誘導方案采用每周給藥持續五周(第0、1、2、3及4周)，接著為在第8周期間的月劑量。對于維持方案，劑量可每個月(也稱為”每月”給藥)(也即每4周，也即約每28日)、每兩個月(也即每8周，也即約每56日)或每三個月(也即每12周，也即約每84日)提供。如本文所用，采用連續療法的維持方案的第一劑將于自誘導方案的最后一劑測量的日期施用。因此，作為實施例，若誘導方案的最后一劑在第8周期間提供，則作為每月維持方案的一部分的第一劑將在第12周期間遞送，作為每兩個月維持方案的一部分的第一劑將在第16周期間遞送，作為每三個月維持方案的一部分的第一劑將在第20周期間遞送等。在優選實施方式中，維持方案采用每月給藥，在第12周開始。如本文所用，短語“施用工具”用以表示任何可用于全身性施用生物制劑的器具，包括(但不限于)預填充注射器、小瓶及注射器、注射筆、自動注射器、靜脈內滴注器及袋、貼片、凝膠、泵等。使用這些物品，患者可自施用藥物(也即自行施用藥物)，或醫師可施用藥物。在一些實施方式中，il-17拮抗劑(例如il-17結合分子(例如il-17抗體，例如蘇金單抗)或il-17受體結合分子(例如il-17受體抗體))可在第0、1、2、3、4及8周以約150mg的劑量施用，接著以連續維持療法的形式每月(也即每4周)以約150mg的劑量施用。在一些實施方式中，il-17拮抗劑(例如il-17結合分子(例如il-17抗體，例如蘇金單抗)或il-17受體結合分子(例如il-17受體抗體))可在第0、1、2、3、4及8周以約300mg的劑量施用，接著以連續維持療法的形式每月(也即每4周)以約300mg的劑量施用。在其他實施方式中，一旦實現令人滿意的應答，則可中止il-17拮抗劑(例如il-17結合分子(例如il-17抗體，例如蘇金單抗)或il-17受體結合分子(例如il-17受體抗體))，隨后一旦檢測到sor或其他應答損失，則以在先有效劑量再引入il-17拮抗劑(例如il-17結合分子(例如il-17抗體，例如蘇金單抗)或il-17受體結合分子(例如il-17受體抗體))來控制復發。在一些實施方式中，可在使用il-17拮抗劑(例如il-17結合分子(例如il-17抗體，例如蘇金單抗)或il-17受體結合分子(例如il-17受體抗體))的療法期間采用加強劑量。如本文所用，“加強劑量”是指il-17拮抗劑(例如il-17結合分子(例如il-17抗體，例如蘇金單抗)或il-17受體結合分子(例如il-17受體抗體))的劑量(或若干劑量)大于在使用il-17結合分子的牛皮癬療法期間遞送的標準劑量。舉例而言，對于在誘導期期間不應答的患者或作為部分應答者的患者，il-17拮抗劑(例如il-17結合分子(例如il-17抗體，例如蘇金單抗)或il-17受體結合分子(例如il-17受體抗體))的劑量可逐步提高。因此，可在第12周期間向已在第0、1、2、3及8周期間以150mgil-17結合分子治療的患者提供約300mgil-17結合分子，且若患者接著轉化為應答者，則此后將以150mg的劑量治療患者。或者，醫師可在第16周期間(也即不在第12周期間)遞送加強劑量。在一些實施方式中，醫師可采用一或多次加強劑量(例如在第12周的單次加強劑量及此后的標準劑量、在第12及16周的單次加強劑量及此后的標準劑量等)。在一些實施方式中，若初始劑量為150mg，則加強劑量將為例如約300mg或至少約10mg/kg(例如約10mg/kg，給予1、2、3、4或5次[例如一周兩次、每周、每兩周、每三周等]；約15mg/kg，給予1、2、3、4或5次[例如一周兩次、每周、每兩周、每三周等]；約20mg/kg，給予1、2、3、4或5次[例如一周兩次、每周、每兩周、每三周等]；約30mg/kg，給予1、2、3、4或5次[例如一周兩次、每周、每兩周、每三周等]等)。在一些實施方式中，若初始劑量為300mg，則加強劑量將為例如至少約10mg/kg(例如約10mg/kg，給予1、2、3、4或5次[例如一周兩次、每周、每兩周、每三周等]；約15mg/kg，給予1、2、3、4或5次[例如一周兩次、每周、每兩周、每三周等]；約20mg/kg，給予1、2、3、4或5次[例如一周兩次、每周、每兩周、每三周等]；約30mg/kg，給予1、2、3、4或5次[例如一周兩次、每周、每兩周、每三周等]等)。在一些實施方式中，在誘導期之后向部分應答者或無應答者提供加強劑量4-8周。在一些實施方式中，若在誘導方案期間患者為部分應答者或無應答者，則維持方案包含以高于在誘導方案期間采用的il-17結合分子劑量的il-17結合分子加強劑量治療患者。在優選實施方式中，il-17結合分子的方法及用途提供對作為全身性療法(或光療法)候選者的成年患者的中度至重度慢性斑塊型牛皮癬的治療。也預期本文的方法及用途將緩解(也即減少)牛皮癬的各種癥狀(包括例如牛皮癬相關瘙癢、剝落、脫落、開裂、疼痛、起鱗及發紅)。il-17結合分子各種所公開的藥物組合物、方案、用途、方法及試劑盒利用il-17拮抗劑，例如il-17結合分子(例如il-17抗體，例如蘇金單抗)或il-17受體結合分子(例如il-17受體抗體)，諸如蘇金單抗。在一個實施方式中，il-17結合分子包含至少一個依序包含高變區cdr1、cdr2及cdr3的免疫球蛋白重鏈可變域(vh)，該cdr1具有氨基酸序列seqidno:1(n-y-w-m-n)，該cdr2具有氨基酸序列seqidno:2(a-i-n-q-d-g-s-e-k-y-y-v-g-s-v-k-g)，且該cdr3具有氨基酸序列seqidno:3(d-y-y-d-i-l-t-d-y-y-i-h-y-w-y-f-d-l)。在一個實施方式中，il-17結合分子包含至少一個依序包含高變區cdr1-x、cdr2-x及cdr3-x的免疫球蛋白重鏈可變域(vh)，該cdr1-x具有氨基酸序列seqidno:11(g-f-t-f-s-n-y-w-m-n)，該cdr2-x具有氨基酸序列seqidno:12(a-i-n-q-d-g-s-e-k-y-y)，且該cdr3-x具有氨基酸序列seqidno:13(c-v-r-d-y-y-d-i-l-t-d-y-y-i-h-y-w-y-f-d-l-w-g)。在一個實施方式中，il-17結合分子包含至少一個依序包含高變區cdr1'、cdr2'及cdr3'的免疫球蛋白輕鏈可變域(vl)，該cdr1'具有氨基酸序列seqidno:4(r-a-s-q-s-v-s-s-s-y-l-a)，該cdr2'具有氨基酸序列seqidno:5(g-a-s-s-r-a-t)，且該cdr3'具有氨基酸序列seqidno:6(q-q-y-g-s-s-p-c-t)。在一個實施方式中，il-17結合分子包含至少一個免疫球蛋白vh域及至少一個免疫球蛋白vl域，其中：a)免疫球蛋白vh域包含：i)高變區cdr1、cdr2及cdr3，該cdr1具有氨基酸序列seqidno:1，該cdr2具有氨基酸序列seqidno:2，且該cdr3具有氨基酸序列seqidno:3；或ii)高變區cdr1-x、cdr2-x及cdr3-x，該cdr1-x具有氨基酸序列seqidno:11，該cdr2-x具有氨基酸序列seqidno:12，且該cdr3-x具有氨基酸序列seqidno:13；且b)免疫球蛋白vl域包含高變區cdr1'、cdr2'及cdr3'，該cdr1'具有氨基酸序列seqidno:4，該cdr2'具有氨基酸序列seqidno:5，且該cdr3'具有氨基酸序列seqidno:6。在一個實施方式中，il-17結合分子(例如il-17抗體，例如蘇金單抗)包含至少一個免疫球蛋白vh域及至少一個免疫球蛋白vl域，其中：a)該至少一個免疫球蛋白vh域依序包含高變區cdr1、cdr2及cdr3，該cdr1具有氨基酸序列seqidno:1，該cdr2具有氨基酸序列seqidno:2，且該cdr3具有氨基酸序列seqidno:3；且b)該至少一個免疫球蛋白vl域依序包含高變區cdr1'、cdr2'及cdr3'，該cdr1'具有氨基酸序列seqidno:4，該cdr2'具有氨基酸序列seqidno:5，且該cdr3'具有氨基酸序列seqidno:6。在一個實施方式中，il-17結合分子(例如il-17抗體，例如蘇金單抗)包含至少一個免疫球蛋白vh域及至少一個免疫球蛋白vl域，其中：a)該至少一個免疫球蛋白vh域依序包含高變區cdr1-x、cdr2-x及cdr3-x，該cdr1-x具有氨基酸序列seqidno:11，該cdr2-x具有氨基酸序列seqidno:12，且該cdr3-x具有氨基酸序列seqidno:13；且b)該至少一個免疫球蛋白vl域依序包含高變區cdr1'、cdr2'及cdr3'，該cdr1'具有氨基酸序列seqidno:4，該cdr2'具有氨基酸序列seqidno:5，且該cdr3'具有氨基酸序列seqidno:6。在一個實施方式中，il-17結合分子包含：a)包含seqidno:8所示的氨基酸序列的免疫球蛋白重鏈可變域(vh)；b)包含seqidno:10所示的氨基酸序列的免疫球蛋白輕鏈可變域(vl)；c)包含seqidno:8所示的氨基酸序列的免疫球蛋白vh域及包含seqidno:10所示的氨基酸序列的免疫球蛋白vl域；d)包含seqidno:1、seqidno:2及seqidno:3所示的高變區的免疫球蛋白vh域；e)包含seqidno:4、seqidno:5及seqidno:6所示的高變區的免疫球蛋白vl域；f)包含seqidno:11、seqidno:12及seqidno:13所示的高變區的免疫球蛋白vh域；g)包含seqidno:1、seqidno:2及seqidno:3所示的高變區的免疫球蛋白vh域，及包含seqidno:4、seqidno:5及seqidno:6所示的高變區的免疫球蛋白vl域；或h)包含seqidno:11、seqidno:12及seqidno:13所示的高變區的免疫球蛋白vh域，及包含seqidno:4、seqidno:5及seqidno:6所示的高變區的免疫球蛋白vl域。依據kabat定義且如通過x射線分析且使用chothia及同事的方法測定，在表5中提供蘇金單抗的高變區的氨基酸序列。表5：蘇金單抗的高變區的氨基酸序列。粗體突出的氨基酸為cdr環部分，而普通字體所示的氨基酸為抗體框架部分。在優選實施方式中，重鏈與輕鏈的可變域均為人類來源，例如seqidno:10(＝輕鏈可變域，也即seqidno:10的氨基酸1至109)及seqidno:8(＝重鏈可變域，也即seqidno:8的氨基酸1至127)所示的蘇金單抗的可變域。恒定區結構域優選也包含適合的人類恒定區結構域，例如如“sequencesofproteinsofimmunologicalinterest”,kabate.a.等人,usdepartmentofhealthandhumanservices,publichealthservice,nationalinstituteofhealth中所述。在一些實施方式中，本發明的il-17結合分子包含seqidno:10的可變輕域。在其他實施方式中，本發明的il-17結合分子包含seqidno:8的可變重域。在其他實施方式中，本發明的il-17結合分子包含seqidno:10的可變輕域及seqidno:8的可變重域。在一些實施方式中，本發明的il-17結合分子包含seqidno:10的三個cdr。在其他實施方式中，本發明的il-17結合分子包含seqidno:8的三個cdr。在其他實施方式中，本發明的il-17結合分子包含seqidno:10的三個cdr及seqidno:8的三個cdr。根據chothia與kabat定義，seqidno:8及seqidno:10的cdr可見于表5中。在一些實施方式中，本發明的il-17結合分子包含seqidno:15的輕域。在其他實施方式中，本發明的il-17結合分子包含seqidno:17的重域。在其他實施方式中，本發明的il-17結合分子包含seqidno:15的輕域及seqidno:17的重域。在一些實施方式中，本發明的il-17結合分子包含seqidno:15的三個cdr。在其他實施方式中，本發明的il-17結合分子包含seqidno:17的三個cdr。在其他實施方式中，本發明的il-17結合分子包含seqidno:15的三個cdr及seqidno:17的三個cdr。根據chothia與kabat定義，seqidno:15及seqidno:17的cdr可見于表5中。高變區可與任何種類的框架區相關聯，但優選為人類來源。適合的框架區描述于上述kabate.a.等人中。優選重鏈框架為人類重鏈框架，例如蘇金單抗的人類重鏈框架。其依序由例如fr1區(seqidno:8的氨基酸1至30)、fr2區(seqidno:8的氨基酸36至49)、fr3區(seqidno:8的氨基酸67至98)及fr4區(seqidno:8的氨基酸117至127)組成。考慮到通過x射線分析測定的蘇金單抗高變區，另一優選重鏈框架依序由fr1-x區(seqidno:8的氨基酸1至25)、fr2-x區(seqidno:8的氨基酸36至49)、fr3-x區(seqidno:8的氨基酸61至95)及fr4區(seqidno:8的氨基酸119至127)組成。以類似的方式，輕鏈框架依序由fr1'區(seqidno:10的氨基酸1至23)、fr2'區(seqidno:10的氨基酸36至50)、fr3'區(seqidno:10的氨基酸58至89)及fr4'區(seqidno:10的氨基酸99至109)組成。在一個實施方式中，il-17結合分子選自至少包含以下的人類抗il-17抗體：a)免疫球蛋白重鏈或其片段，其包含依序包含高變區cdr1、cdr2及cdr3的可變域及人類重鏈的恒定部分或其片段；該cdr1具有氨基酸序列seqidno:1，該cdr2具有氨基酸序列seqidno:2，且該cdr3具有氨基酸序列seqidno:3；及b)免疫球蛋白輕鏈或其片段，其包含依序包含高變區且任選地也包含cdr1'、cdr2'及cdr3'高變區的可變域及人類輕鏈的恒定部分或其片段，該cdr1'具有氨基酸序列seqidno:4，該cdr2'具有氨基酸序列seqidno:5，且該cdr3'具有氨基酸序列seqidno:6。在一個實施方式中，il-17結合分子選自包含抗原結合位點的單鏈結合分子，其包含：a)依序包含高變區cdr1、cdr2及cdr3的第一域，該cdr1具有氨基酸序列seqidno:1，該cdr2具有氨基酸序列seqidno:2，且該cdr3具有氨基酸序列seqidno:3；及b)包含高變區cdr1'、cdr2'及cdr3'的第二域，該cdr1'具有氨基酸序列seqidno:4，該cdr2'具有氨基酸序列seqidno:5，且該cdr3'具有氨基酸序列seqidno:6；及c)與第一域的n端和第二域的c端結合或與第一域的c端與第二域的n端結合的肽連接子。或者，il-17結合分子可包含至少一個抗原結合位點，其包含至少一個依序包含以下的免疫球蛋白重鏈可變域(vh)：a)高變區cdr1(seqidno:1)、cdr2(seqidno:2)及cdr3(seqidno:3)；或b)高變區cdr1i、cdr2i、cdr3i，該高變區cdr1i與如seqidno:1中所示的cdr1的高變區相差3個、優選2個、更優選1個氨基酸，該高變區cdr2i與如seqidno:2中所示的cdr2的高變區相差3個、優選2個、更優選1個氨基酸，且該高變區cdr3i與如seqidno:3中所示的cdr3的高變區相差3個、優選2個、更優選1個氨基酸，且該結合il-17分子能夠在約50nm或以下、約20nm或以下、約10nm或以下、約5nm或以下、約2nm或以下或更優選約1nm或以下所述分子的濃度下抑制約1nm(＝30ng/ml)人類il-17的50％活性，該抑制活性是針對人類真皮成纖維細胞中hu-il-17誘導的il-6產生所測量。類似地，il-17結合分子可包含至少一個抗原結合位點，其包含至少一個依序包含以下的免疫球蛋白重鏈可變域(vh)：a)高變區cdr1-x(seqidno:11)、cdr2-x(seqidno:12)及cdr3-x(seqidno:13)；或b)高變區cdr1i-x、cdr2i-x、cdr3i-x，該高變區cdr1i-x與如seqidno:11中所示的cdr1-x的高變區相差3個、優選2個、更優選1個氨基酸，該高變區cdr2i-x與如seqidno:12中所示的cdr2-x的高變區相差3個、優選2個、更優選1個氨基酸，且該高變區cdr3i-x與如seqidno:13中所示的cdr3-x的高變區相差3個、優選2個、更優選1個氨基酸；且該結合il-17分子能夠在約50nm或以下、約20nm或以下、約10nm或以下、約5nm或以下、約2nm或以下或更優選約1nm或以下所述分子的濃度下抑制1nm(＝30ng/ml)人類il-17的50％活性，該抑制活性是針對人類真皮成纖維細胞中hu-il-17誘導的il-6產生所測量。類似地，il-17結合分子可包含至少一個抗原結合位點，其包含至少一個依序包含以下的免疫球蛋白輕鏈可變域(vl)：a)高變區cdr'1(seqidno:4)、cdr'2(seqidno:5)及cdr'3(seqidno:6)；或b)高變區cdr1'i、cdr2'i、cdr3'i，該高變區cdr'1i與如seqidno:4中所示的cdr'1的高變區相差3個、優選2個、更優選1個氨基酸，該高變區cdr'2i與如seqidno:5中所示的cdr'2的高變區相差3個、優選2個、更優選1個氨基酸，且該高變區cdr'3i與如seqidno:6中所示的cdr'3的高變區相差3個、優選2個、更優選1個氨基酸；且該結合il-17分子能夠在約50nm或以下、約20nm或以下、約10nm或以下、約5nm或以下、約2nm或以下或更優選約1nm或以下所述分子的濃度下抑制1nm(＝30ng/ml)人類il-17的50％活性，該抑制活性是針對人類真皮成纖維細胞中hu-il-17誘導的il-6產生所測量。或者，il-17結合分子可包含重鏈(vh)與輕鏈(vl)可變域且該il-17結合分子具有至少一個抗原結合位點，其包含：a)免疫球蛋白重鏈可變域(vh)，其依序包含高變區cdr1(seqidno:1)、cdr2(seqidno:2)及cdr3(seqidno:3)；及免疫球蛋白輕鏈可變域(vl)，其依序包含高變區cdr1'(seqidno:4)、cdr2'(seqidno:5)及cdr3'(seqidno:6)；或b)免疫球蛋白重鏈可變域(vh)，其依序包含高變區cdr1i、cdr2i及cdr3i，該高變區cdr1i與如seqidno:1中所示的cdr1的高變區相差3個、優選2個、更優選1個氨基酸，該高變區cdr2i與如seqidno:2中所示的cdr2的高變區相差3個、優選2個、更優選1個氨基酸，且該高變區cdr3i與如seqidno:3中所示的cdr3的高變區相差3個、優選2個、更優選1個氨基酸；及免疫球蛋白輕鏈可變域(vl)，其依序包含高變區cdr1'i、cdr2'i、cdr3'i，該高變區cdr'1i與如seqidno:4中所示的cdr'1的高變區相差3個、優選2個、更優選1個氨基酸，該高變區cdr'2i與如seqidno:5中所示的cdr'2的高變區相差3個、優選2個、更優選1個氨基酸，且該高變區cdr'3i與如seqidno:6中所示的cdr'3的高變區相差3個、優選2個、更優選1個氨基酸；且該結合il-17分子能夠在約50nm或以下、約20nm或以下、約10nm或以下、約5nm或以下、約2nm或以下或更優選約1nm或以下該分子的濃度下抑制1nm(＝30ng/ml)人類il-17的50％活性，該抑制活性是針對人類真皮成纖維細胞中hu-il-17誘導的il-6產生所測量。或者，il-17結合分子可包含重鏈(vh)與輕鏈(vl)可變域且該il-17結合分子包含至少一個抗原結合位點，其包含：a)免疫球蛋白重鏈可變域(vh)，其依序包含高變區cdr1-x(seqidno:11)、cdr2-x(seqidno:12)及cdr3-x(seqidno:13)；及免疫球蛋白輕鏈可變域(vl)，其依序包含高變區cdr1'(seqidno:4)、cdr2'(seqidno:5)及cdr3'(seqidno:6)；或b)免疫球蛋白重鏈可變域(vh)，其依序包含高變區cdr1i-x、cdr2i-x及cdr3i-x，該高變區cdr1i-x與如seqidno:11中所示的cdr1-x的高變區相差3個、優選2個、更優選1個氨基酸，該高變區cdr2i-x與如seqidno:12中所示的cdr2-x的高變區相差3個、優選2個、更優選1個氨基酸，且該高變區cdr3i-x與如seqidno:13中所示的cdr3-x的高變區相差3個、優選2個、更優選1個氨基酸；及免疫球蛋白輕鏈可變域(vl)，其依序包含高變區cdr1'i、cdr2'i、cdr3'i，該高變區cdr'1i與如seqidno:4中所示的cdr'1的高變區相差3個、優選2個、更優選1個氨基酸，該高變區cdr'2i與如seqidno:5中所示的cdr'2的高變區相差3個、優選2個、更優選1個氨基酸；且該高變區cdr'3i與如seqidno:6中所示的cdr'3的高變區相差3個、優選2個、更優選1個氨基酸；且該結合il-17分子能夠在約50nm或以下、約20nm或以下、約10nm或以下、約5nm或以下、約2nm或以下或更優選約1nm或以下該分子的濃度下抑制1nm(＝30ng/ml)人類il-17的50％活性，該抑制活性是針對人類真皮成纖維細胞中hu-il-17誘導的il-6產生所測量。本文所公開的人類il-17抗體可包含基本上與seqidno:17所示的重鏈一致的重鏈，及基本上與seqidno:15所示的輕鏈一致的輕鏈。本文所公開的人類il-17抗體可包含包括seqidno:17的重鏈及包括seqidno:15的輕鏈。本文所公開的人類il-17抗體可包含：a)一條重鏈，其包含具有基本上與seqidno:8中所示的氨基酸序列一致的氨基酸序列的可變域及人類重鏈的恒定部分；及b)一條輕鏈，其包含具有基本上與seqidno:10中所示的氨基酸序列相同的氨基酸序列的可變域及人類輕鏈的恒定部分。對il-17與其受體結合的抑制可方便地在包括諸如wo2006/013107中所述的試驗的各種試驗中測試。術語“至相同程度”意指對照分子與等同分子在本文提及的一種試驗(參看wo2006/013107的實施例1)中顯示統計學上基本一致的il-17抑制活性。舉例而言，當如wo2006/013107的實施例1中所述測試時，本發明的il-17結合分子對于人類il-17對人類真皮成纖維細胞中人類il-17誘導的il-6產生的抑制的ic50通常為在約10nm以下，更有選為約9、8、7、6、5、4、3、2nm或約1nm，優選基本上與相應對照分子的ic50相同。或者，所用試驗可為可溶性il-17受體(例如wo2006/013107的實施例1的人類il-17r/fc構建體)與本發明的il-17結合分子結合il-17的競爭性抑制試驗。本發明也包括其中cdr1、cdr2、cdr3、cdr1-x、cdr2-x、cdr3-x、cdr1'、cdr2'或cdr3'或框架的一或多個氨基酸殘基(通常僅幾個，例如1-4個)例如通過相應dna序列的突變、例如定點突發而改變的il-17結合分子。本發明包括編碼這些改變的il-17結合分子的dna序列。特別地，本發明包括其中cdr1'或cdr2'的一或多個殘基已自seqidno:4(對于cdr1')及seqidno:5(對于cdr2')所示的殘基改變的il-17結合分子。本發明也包括對人類il-17具有結合特異性的il-17結合分子，尤其能夠抑制il-17與其受體結合的il-17抗體，以及能夠在約50nm或以下、約20nm或以下、約10nm或以下、約5nm或以下、約2nm或以下或更優選約1nm或以下該分子的濃度下抑制1nm(＝30ng/ml)人類il-17的50％活性(該抑制活性是針對人類真皮成纖維細胞中hu-il-17誘導的il-6產生所測量)的il-17抗體。在一些實施方式中，il-17結合分子(例如il-17抗體，例如蘇金單抗)與包含leu74、tyr85、his86、met87、asn88、val124、thr125、pro126、ile127、val128、his129的成熟人類il-17的表位結合。在一些實施方式中，il-17抗體(例如蘇金單抗)與包含tyr43、tyr44、arg46、ala79、asp80的成熟人類il-17的表位結合。在一些實施方式中，il-17抗體(例如蘇金單抗)與具有兩條成熟人類il-17鏈的il-17同二聚體的表位結合，該表位在一條鏈上包含leu74、tyr85、his86、met87、asn88、val124、thr125、pro126、ile127、val128、his129且在另一條鏈上包含tyr43、tyr44、arg46、ala79、asp80。用以定義這些表位的殘基編號方案基于殘基一為成熟蛋白質的第一氨基酸(即缺乏23個氨基酸n端信號肽且以甘氨酸開始的il-17a)。在swiss-prot錄入項q16552中示出不成熟il-17a的序列。在一些實施方式中，il-17抗體的kd為約100-200pm。在一些實施方式中，對于體外中和約0.67nm人類il-17a的生物活性，il-17抗體的ic50為約0.4nm。在一些實施方式中，il-17抗體的體內半衰期為約4周(例如約23日至約30日)。在一些實施方式中，皮下施用的il-17抗體的絕對生物可利用度在約60％至約80％范圍內，例如為約76％。本發明的尤其優選的il-17結合分子為人類抗體，尤其為蘇金單抗，如wo2006/013107的實施例1及2中所述。蘇金單抗(ain457)為igg1/κ同型的重組高親和力完全人類單克隆抗人類白介素-17a(il-17a、il-17)抗體，其目前在臨床試驗中用于治療免疫介導的炎性病狀。治療方案、治療方法、藥物組合物及用途所公開的il-17拮抗劑(例如il-17結合分子，例如il-17抗體，諸如蘇金單抗)適用于治療、預防或改善牛皮癬。il-17拮抗劑(例如il-17結合分子，例如il-17，諸如蘇金單抗)可體外、離體使用，或并入藥物組合物中且體內施用至個體(例如人類個體)以治療、改善或預防牛皮癬。配制藥物組合物以適合于其期望的施用途徑(例如口服組合物一般包括惰性稀釋劑或可食用載體)。施用途徑的其他非限制性實例包括非經腸(例如靜脈內)、皮內、皮下、經口(例如吸入)、經皮(局部)、經粘膜及經直腸施用。本領域熟知適合于各期望途徑的藥物組合物。il-17拮抗劑(例如il-17結合分子，例如il-17抗體，諸如蘇金單抗)在與藥學上可接受的載體組合時可用作藥物組合物。此類組合物除il-17結合分子外也可含有載體、各種稀釋劑、填充劑、鹽、緩沖劑、穩定劑、增溶劑及本領域熟知的其他物質。載體的特征將視施用途徑而定。用于所公開的方法的藥物組合物也可含有用于治療特定靶向病癥的其他治療劑。舉例而言，藥物組合物也可包括消炎劑。這些其他因素及/或藥劑可包括在藥物組合物中以與il-17結合分子產生協同作用，或最小化由il-17結合分子引起的副作用。本發明的藥物組合物可呈脂質體形式，其中除其他藥學上可接受的載體外，il-17結合分子與兩性試劑(諸如以如微囊、不溶性單層、液晶或薄片層的聚集形式存在在水溶液中的脂質)組合。適用于脂質體制劑的脂質包括(不限于)單甘油酯、甘油二酯、硫脂、溶血卵磷脂、磷脂、皂甙、膽酸等。在實施本發明的治療方法或用途時，施用至個體(例如哺乳動物，例如人類)治療有效量的il-17結合分子。il-17結合分子可根據本發明的方法單獨施用或與其他療法組合(諸如與其他炎癥療法組合)施用。當與一或多種藥劑共施用時，il-17結合分子可與其他藥劑同時或依次施用。若依次施用，則主治醫師將決定施用il-17結合分子與其他藥劑組合的適當順序。當經口施用治療有效量的il-17結合分子時，粘合劑將呈片劑、膠囊、粉劑、溶液或酏劑的形式。當以片劑形式施用時，本發明的藥物組合物可另外含有固體載體，諸如明膠或佐劑。當以液體形式施用時，可添加液體載體，諸如水、石油、動物或植物來源的油，諸如花生油(關于花生過敏癥要慎重)、礦物油、大豆油或芝麻油或合成油。藥物組合物的液體形式可另外含有生理鹽水溶液、右旋糖或其他糖溶液，或二醇(諸如乙二醇、丙二醇或聚乙二醇)。當通過靜脈內、皮膚或皮下注射施用治療有效量的il-17結合分子時，il-17結合分子將呈無熱原質的非經腸可接受的溶液的形式。用于靜脈內、皮膚或皮下注射的藥物組合物除il-17結合分子外也可含有等張運載體，諸如氯化鈉注射液、林格氏注射液(ringer'sinjection)、右旋糖注射液、右旋糖及氯化鈉注射液、乳酸化林格氏注射液或本領域已知的其他運載體。用于所公開的方法的藥物組合物可以常規方式制備。在一個實施方式中，藥物組合物優選以凍干形式提供。對于即刻施用，將其溶解于適合水性載體中，例如注射用無菌水或無菌緩沖生理鹽水。若考慮需要補足較大體積的溶液以便通過輸注而非快速注射來施用，則宜在配制時將人類血清白蛋白或患者自身的肝素化血液加入生理鹽水中。過量的生理學惰性蛋白的存在可防止抗體因吸附于與輸注溶液一起使用的容器及管的壁上而損失。若使用白蛋白，則適合濃度為0.5重量％至4.5重量％生理鹽水溶液。其他制劑包含液體或凍干制劑。當然，合適的劑量將視例如所用特定il-17結合分子、宿主、施用模式及所治療病狀的性質及嚴重度以及患者已經歷的在先治療的性質而定。最終，主治醫師將決定治療各個別個體的il-17結合分子的量。在一些實施方式中，主治醫師可施用低劑量的il-17結合分子且觀察個體的應答。在其他實施方式中，施用至個體的il-17結合分子的初始劑量較高，接著向下滴定直至出現復發癥狀為止。可施用較大劑量的il-17結合分子，直至個體獲得最佳治療作用為止，且在此時，劑量一般不會進一步提高。il-17結合分子可方便地非經腸、靜脈內(例如施用至肘前或其他周邊靜脈中)、肌肉內或皮下施用。使用本發明的藥物組合物進行靜脈內療法的持續時間將視所治療疾病的嚴重度及各個患者的狀況及個人應答而定。也涵蓋使用本發明的藥物組合物的皮下療法。主治醫師將決定使用本發明的藥物組合物的靜脈內或皮下療法的適當持續時間及療法施用時機。令人滿意的結果(治療、預防、延遲癥狀發作)一般指示將在每公斤體重約0.05mg至約20mg，更通常每公斤體重約0.1mg至約20mg的劑量下獲得。給藥頻率可在約每周一次至約每三個月一次的范圍內，例如在約每2周一次至約每12周一次，例如每四至八周一次的范圍內。給藥頻率將尤其視治療方案的階段而定。在一些實施方式中，在誘導方案及/或維持方案期間施用il-17結合分子(例如il-17抗體，諸如蘇金單抗)。在一些實施方式中，誘導方案包含加載方案。在其他實施方式中，加載方案包含施用1、2、3、4、5、6次或6次以上蘇金單抗的周劑量，優選5次蘇金單抗的周劑量(例如在第0、1、2、3、4周期間遞送)。在一些實施方式中，加載方案包含施用蘇金單抗的日劑量，例如遞送一周的蘇金單抗的日劑量。在一些實施方式中，以這些周劑量或日劑量施用的加載劑量可以是皮下遞送約25mg至約300mg，例如皮下約150mg至約300mg，例如皮下遞送約150mg或約300mg。在其他實施方式中，誘導方案除包括加載方案外進一步包含以月劑量形式遞送蘇金單抗，例如1、2、3、4、5次或5次以上蘇金單抗的月劑量，優選為在第八周遞送一次蘇金單抗的月劑量。在一些實施方式中，維持方案包含以半月、每月、每兩個月或每三個月遞送的連續方式施用il-17結合分子(例如il-17抗體，諸如蘇金單抗)(例如皮下遞送約75mg至約300mg，例如皮下約150mg至約300mg，例如約150mg或約300mg)。在優選實施方式中，每月遞送維持劑量。在一些實施方式中，若每月遞送維持方案期間的劑量，則在第12周遞送第一月劑量，接著此后每月(例如約每4周或約每28日)遞送。在一些實施方式中，若每兩個月遞送維持方案期間的劑量，則在第16周遞送第一劑量，接著此后每兩個月(例如約每8周或約每56日)遞送。在一些實施方式中，若每三個月遞送維持方案期間的劑量，則在第20周遞送第一劑量，接著此后每三個月(例如約每12周或約每84日)遞送。在一些實施方式中，維持方案包含在sor后以一或兩劑(例如單次劑量)的形式間歇施用il-17結合分子(例如il-17抗體，諸如蘇金單抗)(例如皮下遞送約75mg至約300mg，例如皮下約150mg至約300mg，例如約150mg或約300mg)。在此一或兩劑之后，監測患者的如本文所定義的再次sor情況。在觀察到再次sor(其可使用任何可接受的皮膚評分系統，優選使用pasi評分系統測定)時，可再向患者施用一或兩劑(例如單次劑量)蘇金單抗。該種在sor時的治療可持續患者的一生，只要在sor時遞送的間歇療法可對患者的牛皮癬癥狀進行有效的再治療(例如復發pasi評分可改善至可接受的pasi評分)。在一些實施方式中，sor定義為損失20％的在進行復發開始評估的就診前任何時刻所實現的最大pasi應答并喪失pasi75。在一些實施方式中，sor后的維持方案包含施用至少一劑(例如一、二、三、四劑或四劑以上)蘇金單抗(例如皮下遞送約75mg至約300mg，例如皮下約150mg至約300mg，例如約150mg或約300mg)，直至達到給定終點(例如實現pasi75)為止。在優選實施方式中，一旦患者經歷sor，則每月皮下向患者施用至少一劑(例如一、二、三、四劑或四劑以上)約150mg至約300mg(例如約75mg、約150mg、約300mg，優選約150mg或約300mg)的il-17結合分子(例如蘇金單抗)，直至實現pasi75為止。若間歇療法(例如在sor時治療)不再改善患者的牛皮癬癥狀(例如復發pasi評分不能再改善至可接受的pasi評分，例如pasi75)，則患者可進入連續療法。在采用連續療法的維持方案中，可每周、半月、每月、每兩個月或每三個月向患者施用蘇金單抗(例如皮下約150mg至約300mg，例如皮下約150mg或約300mg)。或者，維持方案可以間歇療法(例如治療sor)開始，但可轉換至連續療法。舉例而言，若患者在sor之間顯示規則時間間隔，則醫師可決定將患者轉換至連續治療，但使用針對該個別患者所確定的特定時間間隔(而非預確定的時間間隔)。這將產生“半個體化”方法，而非由sor觸發各劑量的完全個體化方法。舉例而言，若患者每5-6周持續呈現sor評分，則醫師可將患者自間歇療法(在sor時治療)轉換至每五或六周的連續施用蘇金單抗。在一些實施方式中，所公開的誘導及/或維持方案中所用的蘇金單抗的劑量基于患者體重。在一個實施方式中，若患者體重小于或等于約90kg，則皮下向患者施用約150mg。在一個實施方式中，若患者體重小于或等于約100kg，則皮下向患者施用約150mg。在另一實施方式中，若患者體重大于約90kg，則皮下向患者施用約300mg。在另一實施方式中，若患者體重大于約100kg，則皮下向患者施用約300mg。用于所公開的方法的其他類型的基于體重的給藥包括例如對于小于70kg為75mg；對于小于90kg為150mg；對于大于或等于90kg為300mg。此外，技術人員也可依據基于體重的給藥與基于應答的給藥的組合來施用il-17結合分子，例如對小于70kg的給藥150mg的無應答者逐步提高至300mg。應了解，對于某些患者，例如對il-17結合分子(例如蘇金單抗)治療顯示部分應答、無應答的患者，可能需要逐步提高劑量(例如在誘導期及/或維持期期間)。因此，蘇金單抗劑量可大于皮下約75mg至約300mg，例如約80mg、約100mg、約125mg、約175mg、約200mg、約250mg、約350mg、約400mg等。也應了解，對于某些患者，例如對il-17結合分子(例如蘇金單抗)治療顯示不良事件或不良應答的患者，也可能需要降低劑量(例如在誘導期及/或維持期期間)。因此，蘇金單抗劑量可小于皮下75mg至約300mg，例如約25mg、約50mg、約80mg、約100mg、約125mg、約175mg、約200mg、250mg等。本文公開治療牛皮癬的方法，其包含：a)在誘導方案期間向有需要的患者施用il-17結合分子，其中該誘導方案包含加載方案，其中該加載方案包含向患者施用五劑約75mg至約300mg(例如約150mg至約300mg)的il-17結合分子，該五劑中的每一劑從第零周開始每周遞送；及b)此后在維持方案期間向患者施用il-17結合分子。在一些實施方式中，五劑il-17結合分子為各劑約75mg至約300mg。在一些實施方式中，五劑為各約150mg或各約300mg。在一些實施方式中，若患者體重小于90kg，則向患者施用約150mg的五劑，且其中若患者體重大于或等于90kg，則向患者施用約300mg的五劑。在一些實施方式中，誘導方案進一步包含在第八周期間向患者施用約75mg至約300mgil-17結合分子。在一些實施方式中，維持方案包含每月、每兩個月或每三個月以約75mg至約300mgil-17結合分子治療患者。在一些實施方式中，維持方案包含在復發開始時以至少一劑約75mg至約300mg的il-17結合分子治療患者。在一些實施方式中，維持方案進一步包含在各再次復發開始時以至少一劑約75mg至約300mg的il-17結合分子治療患者。在一些實施方式中，維持方案包含在復發開始時以約75mg至約300mgil-17結合分子的劑量治療患者及此后每月以約75mg至約300mgil-17結合分子的劑量治療患者，直至實現pasi75為止。在一些實施方式中，若患者為對誘導方案期間的il-17結合分子治療的部分應答者或無應答者，則維持方案包含以高于在誘導方案期間采用的il-17結合分子劑量的il-17結合分子加強劑量治療患者。本文公開用于治療牛皮癬的il-17結合分子，其特征在于在自采用il-17結合分子的在先治療后復發開始時向患者施用至少一劑il-17結合分子。本文也公開治療牛皮癬的方法，其包含：a)識別處于自采用il-17結合分子的在先牛皮癬治療后復發開始時的患者；及b)向患者施用至少一劑il-17結合分子。在一些實施方式中，至少一劑il-17結合分子為各約75mg至約300mg。在一些實施方式中，至少一劑il-17結合分子為各約150mg或約300mg。在一些實施方式中，重復步驟a)及b)。在一些實施方式中，采用il-17結合分子的在先治療包含誘導方案。在一些實施方式中，誘導方案包含加載方案。在一些實施方式中，加載方案包含向患者施用五劑約75mg至約300mg的il-17結合分子，該五劑中的每一劑從第零周開始每周遞送。在一些實施方式中，該五劑各為約150mg或約300mg。在一些實施方式中，若患者體重小于90kg，則向患者施用約150mg的五劑，且其中若患者體重大于或等于90kg，則向患者施用約300mg的五劑。在一些實施方式中，誘導方案進一步包含在第八周期間向患者施用約75mg至約300mgil-17結合分子。在一些實施方式中，采用il-17結合分子的在先治療包含在復發開始時向患者施用至少一劑il-17結合分子。本文公開治療牛皮癬的方法，其包含：a)向有需要的患者施用五劑約75mg至約300mg(例如約150mg至約300mg)的il-17結合分子，該五劑中的每一劑從第零周開始每周遞送；b)在第八周期間向患者施用約75mg至約300mg(例如約150mg至約300mg)il-17結合分子；c)在復發開始時向患者施用至少一劑約75mg至約300mg(例如約150mg至約300mg)的il-17結合分子；及d)在各再次復發開始時重復步驟c)。本文公開治療牛皮癬的治療方案，其包含：a)在誘導方案期間向有需要的患者施用il-17結合分子，其包含：i.每周向患者施用約75mg至約300mg(例如約150mg至約300mg)il-17結合分子，持續五周，其中第一劑il-17結合分子在第零周期間施用；及ii.此后在第八周期間向患者施用約75mg至約300mg(例如約150mg至約300mg)il-17結合分子；及b)在維持方案期間向患者施用il-17結合分子，其包含：i.每月、每兩個月或每三個月向患者施用約75mg至約300mg(例如約150mg至約300mg)il-17結合分子；或ii.在復發開始時向患者施用約75mg至約300mg(例如約150mg至約300mg)至少一劑的il-17結合分子。本文公開用于治療牛皮癬的il-17結合分子，其特征在于該il-17結合分子：a)在誘導方案期間施用，其中該誘導方案包含加載方案，其中該加載方案包含施用五劑約75mg至約300mg(例如約150mg至約300mg)的il-17結合分子，該五劑中的每一劑從第零周開始每周遞送；及b)此后在維持方案期間施用。在一些實施方式中，加載方案包含施用五劑約150mg或約300mg的il-17結合分子。在一些實施方式中，若患者體重小于90kg，則向患者施用約150mg的五劑，且其中若患者體重大于或等于90kg，則向患者施用約300mg的五劑。在一些實施方式中，誘導方案進一步包含在第八周期間向患者施用約75mg至約300mgil-17結合分子。在一些實施方式中，維持方案包含每月、每兩個月或每三個月以約75mg至約300mgil-17結合分子治療患者。在一些實施方式中，維持方案包含在復發開始時以至少一劑約75mg至約300mg的il-17結合分子治療患者。在一些實施方式中，維持方案進一步包含在各再次復發開始時以至少一劑約75mg至約300mg的il-17結合分子治療患者。本文公開用于治療牛皮癬的il-17結合分子，其特征在于該il-17結合分子：a)以五劑約75mg至約300mg(例如約150mg至約300mg)的形式向有需要的患者施用，該五劑中的每一劑從第零周開始每周遞送；b)此后在第八周期間以約75mg至約300mg(例如約150mg至約300mg)的量向患者施用；c)此后在復發開始時向患者施用至少一劑約75mg至約300mg(例如約150mg至約300mg)；及d)此后在各再次復發開始時向患者施用至少一劑約75mg至約300mg(例如約150mg至約300mg)。本文公開用于治療牛皮癬的il-17結合分子，其特征在于該il-17結合分子：a)在誘導方案期間向有需要的患者施用，其包含；i.il-17結合分子以約75mg至約300mg(例如約150mg至約300mg)的劑量每周向患者施用，持續五周，其中第一劑il-17結合分子在第零周期間施用；及ii.此后il-17結合分子在第八周期間以約75mg至約300mg(例如約150mg至約300mg)的劑量向患者施用；及及b)在維持方案期間向患者施用，其包含；i.il-17結合分子以約75mg至約300mg(例如約150mg至約300mg)的劑量每月、每兩個月或每三個月向患者施用；或ii.在復發開始時il-17結合分子以至少一劑約75mg至約300mg(例如約150mg至約300mg)的il-17結合分子的形式向患者施用。本文公開il-17結合分子在制備用于治療牛皮癬的藥物的用途，其特征在il-17結合分子在自采用il-17結合分子的在先治療后復發開始時向患者施用。本文公開用于治療患者牛皮癬的il-17結合分子，其中該患者經識別處于自采用il-17結合分子的在先治療后復發開始時且其中向該患者施用至少一劑il-17結合分子。本文公開用于治療牛皮癬的藥物組合物，其包含il-17結合分子作為活性成分，其中該il-17結合分子向處于自采用il-17結合分子的在先治療后復發開始時的患者施用。本文公開治療牛皮癬的方法，其包含：a)每周向有需要的患者施用約75mg至約300mg(例如約150mg至約300mg)il-17結合分子，持續五周；及b)此后：i)每月向患者施用約75mg至約300mg(例如約150mg至約300mg)il-17結合分子，或ii)在步驟a)之后約一個月向患者施用一劑約75mg至約300mg(例如約150mg至約300mg)il-17結合分子，及此后在復發開始時向患者施用至少一劑約75mg至約300mg(例如約150mg至約300mg)的il-17結合分子。本文公開治療牛皮癬的治療方案，其包含：a)每周向有需要的患者施用約75mg至約300mg(例如約150mg至約300mg)il-17結合分子，持續五周；及b)此后：i)每月向患者施用約75mg至約300mg(例如約150mg至約300mg)il-17結合分子，或ii)在步驟a)之后約一個月向患者施用一劑約75mg至約300mg(例如約150mg至約300mg)il-17結合分子，及此后在復發開始時向患者施用至少一劑約75mg至約300mg(例如約150mg至約300mg)的il-17結合分子。本文公開治療牛皮癬的方法，其包含：a)在誘導方案期間向有需要的患者施用il-17結合分子，其中該誘導方案包含提供約52μg/ml至約104μg/ml的il-17結合分子的平均最大血漿濃度(cmax)的加載方案；及b)此后在維持方案期間向患者施用il-17結合分子，該維持方案提供在約5μg/ml至約70μg/ml之間的il-17結合分子的平均穩態波谷水平。本文公開用于治療牛皮癬的il-17結合分子，其特征在于該il-17結合分子：a)在誘導方案期間向患者施用，其中該誘導方案包含提供約52μg/ml至約104μg/ml的il-17結合分子的平均最大血漿濃度(cmax)的加載方案；及b)此后在維持方案期間向患者施用，該維持方案提供在約5μg/ml至約70μg/ml之間的il-17結合分子的平均穩態波谷水平。在一些實施方式中，加載方案在約第32日提供約52μg/ml的il-17結合分子的cmax。在一些實施方式中，維持方案提供約5μg/ml至約33μg/ml的il-17結合分子的平均穩態波谷水平。在一些實施方式中，維持提供約16μg/ml的il-17結合分子的平均穩態波谷水平。在一些實施方式中，加載方案在約第32日提供約104μg/ml的il-17結合分子的cmax。在一些實施方式中，維持方案提供約11μg/ml至約70μg/ml的il-17結合分子的平均穩態波谷水平。在一些實施方式中，維持方案提供約33μg/ml的il-17結合分子的平均穩態波谷水平。在一些實施方式中，誘導方案為十二周。在一些實施方式中，維持方案采用每月給予il-17結合分子。本文公開治療牛皮癬的方法，其包含：a)在誘導方案期間向有需要的患者施用il-17結合分子，其中該誘導方案包含加載方案，該加載方案在第四劑后一個月提供約29.2μg/ml的平均波谷水平；及b)此后在維持方案期間向患者施用il-17結合分子，該維持方案提供約15μg/ml的il-17結合分子的平均穩態波谷水平。本文公開用于治療牛皮癬的il-17結合分子，其特征在于該il-17結合分子：a)在誘導方案期間向患者施用，其中該誘導方案包含在第四劑之后一個月提供約29.2μg/ml的平均波谷水平的加載方案；及b)此后在維持方案期間向患者施用，該維持方案提供約15μg/ml的il-17結合分子的平均穩態波谷水平。治療牛皮癬的組合療法在實施本發明的治療方法、方案或用途時，向個體(例如哺乳動物，例如人類)施用治療有效量的il-17拮抗劑，例如il-17結合分子(例如il-17抗體，諸如蘇金單抗)或及il-17受體結合分子。il-17拮抗劑(例如il-17結合分子(例如il-17抗體，諸如蘇金單抗)或及il-17受體結合分子)可根據本發明的方法單獨施用或與其他療法組合(諸如與用于牛皮癬的其他藥劑及療法組合)施用。當與一或多種其他藥劑共施用時，il-17拮抗劑(例如il-17結合分子(例如il-17抗體，諸如蘇金單抗)或及il-17受體結合分子)可與其他藥劑同時或依次施用。若依次施用，則主治醫師將決定施用il-17拮抗劑(例如il-17結合分子(例如il-17抗體，諸如蘇金單抗)或及il-17受體結合分子)與其他藥劑組合的適當順序。在治療牛皮癬期間，各種療法可有益地與所公開的il-17拮抗劑(例如il-17結合分子(例如il-17抗體，諸如蘇金單抗)及il-17受體結合分子)組合。這些療法包括局部藥物療法(非處方非甾體化合物及甾體化合物)、光療法及全身性治療(例如用生物制劑或化學實體)。與所公開的il-17拮抗劑(例如il-17結合分子(例如il-17抗體，諸如蘇金單抗)及il-17受體結合分子)一起使用的局部藥劑的非限制性實例包括水楊酸、煤焦油、(卡泊三醇)、(卡泊三醇及二丙酸倍他米松)、(他扎羅汀)、吡美莫司、他克莫司、(促鈣三醇)、zithranol-(蒽三酚)及局部甾體(例如皮質甾體)。與所公開的il-17拮抗劑(例如il-17結合分子(例如il-17抗體，諸如蘇金單抗及il-17受體結合分子)一起使用的光療法的實例包括以補骨脂素+uva治療或以uvb(有或無焦油)治療。與所公開的il-17拮抗劑(例如il-17結合分子(例如il-17抗體，諸如蘇金單抗及il-17受體結合分子)一起使用的全身性治療中所用的藥劑的實例包括類維生素a(諸如阿曲汀)、環孢素、甲氨蝶呤、(羥基脲)、異維a酸、霉酚酸嗎啉乙酯、霉酚酸、柳氮磺胺吡啶、6-硫鳥嘌呤、反丁烯二酸酯(例如二甲基反丁烯二酸酯及反丁烯二酸酯)、硫唑嘌呤、皮質甾體、來氟米特、他克莫司、t-細胞阻斷劑(諸如(阿法賽特)及(依法珠單抗))、腫瘤壞死因子-α(tnf-α)阻斷劑(諸如(依那西普)、(阿達木單抗)、(英利昔單抗)及(戈利木單抗(golimumab))、及白介素12/23阻斷劑(諸如(優特克單抗)、達沙替尼、依法珠單抗及巴列津單抗)。在治療牛皮癬期間，與所公開的il-17拮抗劑(例如il-17結合分子(例如il-17抗體，諸如蘇金單抗)及il-17受體結合分子)組合使用的其他藥劑包括阿匹司特、莫米松、沃克孢靈、酮康唑、紐斯福特(neuroskinforte)、重組人類白介素-10、沃克孢靈、vx-765、med-i545、癸酸氟奮乃靜、撲熱息痛、比莫西糖乳膏、多西環素、萬古霉素、abgn168、維生素d3、ro5310074、氟達拉濱卡泊三醇及氫化可的松(leo80190)、le80185(頭皮局部懸浮液/凝膠)、弗西特瑞亞(focetria，單價mf59-佐劑疫苗)、tgaac94基因療法載體、阿匹司特、辣椒堿、普賽克斯、abt-874(抗il-12)、idec-114、medi-522、incb018424磷酸鹽乳膏、le29102、bms587101、cd2027、crx-191、8-甲氧基補骨脂素或5-甲氧基補骨脂素、比西林l-a、ly2525623、incb018424、ly2439821、cep-701、cc-10004、賽妥珠單抗(czp)、gw786034(帕唑帕尼)、多西環素類姜黃色素類c3復合物、nyc0462、rg3421、hokt3γ1(ala-ala)、bt061、特立珠單抗、硫酸軟骨素、cnto1275、il-12p40及il-23p40亞單元的單克隆抗體、bms-582949、mk0873、medi-507、m518101、abt-874、amg827、an2728、amg714、amg139、pth(1-34)、u0267泡沫、cnto1275、qrx-101、cnto1959、leo22811、咪喹莫特、ctla4ig、巴氏杜氏藻、as101乳膏、吡格列酮、吡美莫司、蘭尼珠單抗、齊多夫定、cdp870(賽妥珠單抗聚乙二醇化物)、奧那西普(r-htbp-1)、act-128800、4,4-二甲基-苯并異-2h-硒嗪、crx-191、crx-197、度骨化醇、leo19123乳膏(卡泊三醇+leo80122)、las41004、wbi-1001、他克莫司、rad001、雷帕霉素、羅格列酮、吡格列酮、abt-874、氨基喋呤、an2728、cd2027、act-128800、糠酸莫美他松、ct327、氯倍他索+lcd、btt1023、e6201、局部維生素b12、incb018424磷酸鹽乳膏、艾摩爾(xamiol)凝膠、ip10.c8、bfh772、leo22811、氟奮乃靜、mm-093、克羅皮斯、sch527123、cf101、srt2104、birt2584、cc10004、四硫鉬酸鹽、cp-690,550、u0267、asp015k、vb-201、阿曲汀(也稱為u0279)、rwj-445380、坡索萊特、丙酸氯倍他索、a型肉毒桿菌毒素、阿法賽特、埃羅替尼、bct194、安萬特軟膏、羅氟司特、cnto1275、鹵貝他索、cta018乳膏、ilv-094、col-121、medi-507、aeb071。在治療牛皮癬期間與蘇金單抗組合使用的其他藥劑包括il-6拮抗劑、cd20拮抗劑、ctla4拮抗劑、il-17拮抗劑、il-8拮抗劑、il-21拮抗劑、il-22拮抗劑、vgef拮抗劑、cxcl拮抗劑、mmp拮抗劑、防御素(defensin)拮抗劑、il-1β拮抗劑及il-23拮抗劑(例如受體誘餌、拮抗抗體等)。本領域技術人員將能夠辨別上述藥劑的適當劑量以與所公開的il-17拮抗劑(例如il-17結合分子(例如il-17抗體，諸如蘇金單抗及il-17受體結合分子)共遞送。治療牛皮癬的試劑盒本文提供適用于提供il-17拮抗劑(例如il-17結合分子(例如il-17抗體，諸如蘇金單抗)及il-17受體結合分子)治療牛皮癬的試劑盒。這些試劑盒可包含il-17拮抗劑(例如呈液體或凍干形式)或包含il-17拮抗劑的藥物組合物。另外，這些試劑盒可包含用于施用il-17結合分子的工具(例如注射器或預填充筆)及使用說明書。這些試劑盒可含有用于治療牛皮癬，例如用于與所裝入的il-17拮抗劑(例如蘇金單抗)組合遞送的其他治療劑(如上所述)。因此，本文公開試劑盒，其包含：a)包含治療有效量的il-17結合分子的藥物組合物；b)用于施用患有牛皮癬的患者il-17拮抗劑(例如il-17結合分子或il-17受體結合分子)的工具；及c)說明書，其提供：i)在誘導方案期間向患者施用il-17拮抗劑(例如il-17結合分子或il-17受體結合分子)，該誘導方案包含：a.每周向患者施用約75mg至約300mgil-17拮抗劑(例如il-17結合分子或il-17受體結合分子)，持續五周，其中第一劑il-17結合分子在第零周期間施用；及b.此后在第八周期間向患者施用約75mg至約300mgil-17拮抗劑(例如il-17結合分子或il-17受體結合分子)；及ii)在維持方案期間向患者施用il-17拮抗劑(例如il-17結合分子或il-17受體結合分子)，該維持方案包含：a.每月、每兩個月或每三個月向患者施用約75mg至約300mgil-17拮抗劑(例如il-17結合分子或il-17受體結合分子)；或b.在復發開始時向患者施用約75mg至約300mg至少一劑的il-17拮抗劑(例如il-17結合分子或il-17受體結合分子)。綜述在所公開的方法、方案、試劑盒、用途或藥物組合物的一些實施方式中，il-17拮抗劑(例如il-17結合分子或il-17受體結合分子)選自以下：a)蘇金單抗；b)與包含leu74、tyr85、his86、met87、asn88、val124、thr125、pro126、ile127、val128、his129的il-17的表位結合的il-17抗體；c)與包含tyr43、tyr44、arg46、ala79、asp80的il-17的表位結合的il-17抗體；d)與具有兩條成熟il-17蛋白質鏈的il-17同二聚體的表位結合的il-17抗體，該表位在一條鏈上包含leu74、tyr85、his86、met87、asn88、val124、thr125、pro126、ile127、val128、his129且在另一條鏈上包含tyr43、tyr44、arg46、ala79、asp80；e)與具有兩條成熟il-17蛋白質鏈的il-17同二聚體的表位結合的il-17抗體，該表位在一條鏈上包含leu74、tyr85、his86、met87、asn88、val124、thr125、pro126、ile127、val128、his129且在另一條鏈上包含tyr43、tyr44、arg46、ala79、asp80，且其中il-17結合分子的kd為約100-200pm，且其中il-17結合分子的體內半衰期為約4周；及f)包含選自以下的抗體的il-17抗體：i)包含seqidno:8所示的氨基酸序列的免疫球蛋白重鏈可變域(vh)；ii)包含seqidno:10所示的氨基酸序列的免疫球蛋白輕鏈可變域(vl)；iii)包含seqidno:8所示的氨基酸序列的免疫球蛋白vh域及包含seqidno:10所示的氨基酸序列的免疫球蛋白vl域；iv)包含seqidno:1、seqidno:2及seqidno:3所示的高變區的免疫球蛋白vh域；v)包含seqidno:4、seqidno:5及seqidno:6所示的高變區的免疫球蛋白vl域；vi)包含seqidno:11、seqidno:12及seqidno:13所示的高變區的免疫球蛋白vh域；vii)包含seqidno:1、seqidno:2及seqidno:3所示的高變區的免疫球蛋白vh域，及包含seqidno:4、seqidno:5及seqidno:6所示的高變區的免疫球蛋白vl域；及viii)包含seqidno:11、seqidno:12及seqidno:13所示的高變區的免疫球蛋白vh域，及包含seqidno:4、seqidno:5及seqidno:6所示的高變區的免疫球蛋白vl域。在上述方法、治療方案、用途、藥物組合物、組合、組合療法及試劑盒中，優選實施方式采用人類il-17抗體，例如人類il-17抗體(例如人類單克隆抗體)，最優選為蘇金單抗。在所公開的方法、方案、試劑盒、il-17結合分子、用途及藥物組合物的一些實施方式中，il-17拮抗劑(例如il-17結合分子或il-17受體結合分子)由患者自施用。在一些上述方法、治療方案、用途、藥物組合物、組合、組合療法及試劑盒中，以蘇金單抗治療的患者為未經處理的患者(也即在先未針對牛皮癬進行治療)。在其他實施方式中，以蘇金單抗治療的患者在先已以用于牛皮癬的全身性藥劑治療，例如以選自以下的藥劑治療：甲氨蝶呤、環孢素、反丁烯二酸酯、阿曲汀、阿法賽特、阿達木單抗、依法珠單抗、依那西普、英利昔單抗、戈利木單抗或優特克單抗。在優選實施方式中，全身性藥劑為甲氨蝶呤。在一些實施方式中，所公開的治療方案用于作為全身性療法或光療法候選者具有中度至重度慢性斑狀牛皮癬的患者中。在一些實施方式中，所公開的治療方案用于作為全身性療法或光療法的候選者具有中度至重度慢性斑狀牛皮癬的患者且當其比其他全身性療法在醫學上更合適時。在一些實施方式中，所公開的治療方案用于作為全身性療法的候選者具有中度至重度慢性斑狀牛皮癬的患者且當其比其他全身性療法在醫學上更合適時。在一些實施方式中，患者可為抗tnfα牛皮癬治療無應答者、部分應答者(例如不足夠的應答者)、復發者或回彈者。在一些上述方法、治療方案、用途、藥物組合物、組合、組合療法及試劑盒中，復發開始定義為：a)損失至少20％(1/5)的在進行復發開始評估的就診前任何時刻所實現的最大pasi應答；且b)喪失pasi75。在一些上述方法、治療方案、用途、藥物組合物、組合、組合療法及試劑盒中，患者罹患手掌及/或腳掌牛皮癬、臉部牛皮癬、頭皮牛皮癬、生殖器牛皮癬、反轉型牛皮癬或指甲牛皮癬。在其他實施方式中，牛皮癬為慢性斑塊型牛皮癬。實施例實施例1–使用蘇金單抗治療牛皮癬的概念驗證在完成的概念驗證(poc)研究(cain457a2102)中，在三十六個活躍慢性斑塊型牛皮癬患者中比較以單次靜脈內輸注形式以3mg/kg施用的蘇金單抗的作用與安慰劑作用。該研究基于牛皮癬面積和嚴重度指數(pasi)及研究者總體評估終點，證明在第4周終點的功效及12周的持續功效。在隨訪(cain457a2212)研究中，在活躍慢性斑塊型牛皮癬患者中測試以下三種蘇金單抗靜脈內方案：1×3mg/kg(在第1日施用)、1×10mg/kg(在第1日施用)及3×10mg/kg(在第1、15及29日施用)。3mg/kg靜脈內組證實在poc中所見的功效(12周之后，40％患者實現pasi75)。10mg/kg靜脈內組顯示與3mg/kg靜脈內治療組相比功效改善許多，其中73％(10mg/kg)-87％(3×10mg/kg)患者在第12周實現pasi75。此外，蘇金單抗起效極快(約2周)。值得注意的是，如圖1中所示，在以蘇金單抗治療的患者中在給藥后8周內未觀察到回彈。這與各種其他牛皮癬治療(例如一些tnfα拮抗劑及環孢素)形成對比，所述其他牛皮癬治療顯示誘導患者中的回彈。回彈的缺乏表明以蘇金單抗進行間歇牛皮癬治療(例如在sor時治療)的可行性。實施例2–研究cain457a2211實施例2.1-方案評估在中度至重度慢性斑塊型牛皮癬患者中，與安慰劑相比，皮下施用的蘇金單抗的三種誘導方案關于治療12周后的pasi75實現情況的功效。此多中心研究使用平行組、隨機化、雙盲設計。圖2中顯示該研究的圖解說明。該研究由4個時期組成：篩選期、誘導期、維持期及隨訪期。歷時4周的篩選期用以評估合格性且使患者逐漸減少不允許的藥物治療。在基線就診時，合格患者將隨機化至一個誘導治療組中。隨機化將根據體重(≥90kg或<90kg)分層。患者將如下隨機化：誘導期患者將分別以1:2:2:1的比率分配至以下四個誘導治療組之一：·以單次注射誘導-“單次”：在第1周皮下施用150mg蘇金單抗·以每月注射誘導-“每月”：在第1、5、9周皮下施用150mg蘇金單抗·早期起始誘導-“早期”：在第1、2、3、5周皮下施用150mg蘇金單抗·安慰劑-“安慰劑”：在第1、2、3、5、9周施用安慰劑在各積極治療組中，將施用安慰劑注射以維持研究中的盲性。維持期在第13周，將患者歸類為應答者(實現至少pasi75)、部分應答者(實現pasi50，而非pasi75)或無應答者(未實現pasi50)。應答者在第13周將以1:1的比率進一步隨機化至以下維持治療組之一：·固定時間間隔方案-“fi”：在第13周及第25周皮下施用150mg蘇金單抗，且在觀察到復發開始的定期就診時施用安慰劑。·復發開始時的治療方案-“sr”：若未觀察到復發開始，則在第13周及可能在第25周施用安慰劑，且在觀察到復發開始的定期就診時皮下施用150mg蘇金單抗。安慰劑方案中的應答者將保留于安慰劑組且將在第13周及第25周接收安慰劑，且在觀察到復發開始的定期就診時接收安慰劑。開放標記期第13周時無應答者及部分應答者及在自第13周之后的計劃就診時經歷2次連續復發的患者將有資格進入開放標記期-“ol”：每4周皮下施用150mg蘇金單抗。對于所有仍在研究中的患者，最后的研究藥物施用可能在第33周進行。在最后的研究藥物施用后4周，所有隨機化患者均進入無治療的隨訪期以監測安全性，且將監測12周(第13、14及15次就診)。將在誘導期結束時(第13周)評估主要目標的情況。牛皮癬面積和嚴重度指數：pasipasi評分將在計劃就診時產生。在pasi評分系統中，分別評估頭、軀干、上肢及下肢的紅斑、增厚(斑塊隆起、硬化)及起鱗(脫屑)(參看表1)。實施例2.2-cain457a2211的結果階段性分析結果(12周)：pasi應答在第12周進行的階段性分析獲得的數據顯示，與安慰劑組中5％相比，“單次”組中12％實現pasi75，“每月”組中43％實現pasi75，以及“早期”組中55％實現pasi75(表5及圖3)。較之安慰劑，“每月”與“早期”組均顯示統計顯著性(p<0.001)。“早期”組(在前五周內皮下4×150mg蘇金單抗)顯示最高功效，其優于3mg/kg靜脈內(poc)，但低于10mg/kg靜脈內(cain457a2212)。表5：在研究cain457a2211中“每月”與“早期”組中與安慰劑相比以蘇金單抗治療12周后的pasi實現情況(p<0.001)。在研究cain457a2211中，在“早期”組中第8周后(不包括第8周時的給藥)應答率并未有意義地改善，而在“每月”組中第8周后(包括第8周時的給藥)應答率明顯改善(圖3)。此外，“早期”組中已在第8周實現pasi75應答的8個患者至第12周時已喪失pasi75。此數據支持在每周加載給藥之后每月給藥。在研究cain457a2211中也顯示了體重-應答關系；60.9％體重<90kg的患者在治療十二周后顯示pasi75應答，而在體重≥90kg的患者組中僅47.6％實現此應答(表6)。當與安慰劑(3.0％；p<0.001)相比時，“每月”(22.6％)及“早期”(37.9％)組實現0或1的研究者總體評估(iga)評分的應答率也在統計學上顯著更佳。此研究中蘇金單抗的短期安全狀況與安慰劑相當，未見劑量作用，且所有劑量組及安慰劑中不良事件百分比(約60％-70％)類似。這包括感染事件，與安慰劑群組中37％相比，在“單次”、“每月”及“早期”群組中分別為21％、39％、33％。與安慰劑群組中3％相比，嚴重不良事件(sae)百分比在“單次”、“每月”及“早期”群組中分別為5％、2％、5％。表6：與安慰劑相比，在以蘇金單抗治療12周后根據體重分析的pasi實現情況。iga應答除pasi應答外，對研究者總體評估(iga)實現情況進行主要終點分析。使用0(清除)至5(極嚴重)的量表。若達至0(清除)或1(幾乎清除)的iga，則患者視作iga應答者；患者入駐標準為≥3的基線iga。在治療十二周之后，“單次”組中4.5％患者、“每月”組中22.6％患者及“早期”組中37.9％實現iga應答；安慰劑組中僅3.0％患者實現iga0/1應答。正如隨時間的pasi應答，研究顯示在“每月”組中，iga應答者的數目在八周后施用蘇金單抗后增加，但在八周后未給與蘇金單抗的“早期”組中僅稍微增加。此外，也顯示“單次”及“每月”方案的體重-iga應答關系，但“早期”方案未顯示出體重-iga應答關系。在“單次”組中，在治療十二周后的iga應答率在體重<90kg組中為8.8％，但在體重≥90kg組中為0.0％。類似地，在“每月”組中，應答率為35.3％及10.1％。在“早期”組中，在體重組之間應答率極類似，其為39.1％(<90kg)及36.5％(≥90kg)。階段性分析結果(28周)：在103個患者進行治療十二周后已達至pasi75應答之后16周進行階段性分析(ia)。在此ia中，內部數據監測委員會(internaldatamonitoringcommittee；dmc)對比較兩種維持方案(“固定時間間隔”與”復發開始時的治療”)的關鍵次要目標進行評估。基線人口統計學與隨機化時的人口統計學相比，此階段性分析中的群體由具有較低平均體重(85.1kg，較之隨機化時的93.1kg)的患者組成。其他人口統計學數據相當。預期平均體重差異，這是因為僅有應答者進入雙盲維持期，且較低體重與在以蘇金單抗治療后顯示應答的較高概率相關聯。pasi應答在“固定時間間隔”治療組(51個患者；在隨機化后十二及二十四周以皮下150mg蘇金單抗進行維持治療)中，進入維持期四周后94.1％患者(損失5.9％應答)、進入維持期八周后80.4％(損失19.6％)及進入維持期十二周后66.7％(損失33.3％)顯示pasi75應答(圖4a及4b)。在第25周就診時，再以蘇金單抗治療患者，且在四周后，具有pasi75應答的患者的百分比稍增加至68.6％。另外，在研究cain457a2211的開放標記部分中測試四周的固定時間間隔。依據定義，進入此研究部分的患者在第12周不具有pasi75應答。當每四周以150mg蘇金單抗開放標記治療時，顯著百分比的患者在八至十二周內轉為應答者狀態(表7)。為支持四周維持時間間隔的推理，應注意，一旦實現某一水平的pasi75應答率(“單次”及“每月”：第20周；“早期”及安慰劑：第24周)，該方案內的該百分比保持在相同水平或稍微改善。研究cain457a2211的開放標記組中患者的安全性分析(該研究中每四周以150mg蘇金單抗治療患者)揭示在開放標記組與其他治療方案(也即固定時間間隔＝每12周治療，及在復發開始時再治療)之間無臨床上有意義的差異。這支持以下假設：在維持中每四周以蘇金單抗治療預計顯示可接受的安全性狀況。表7：在12周后每4周接收150mg皮下的研究cain457a2211的開放標記組中所觀察到的患者pasi75應答率。表中顯示用于研究cain457a2211的階段性分析的開放標記組中提供數據直至第28周的患者。另外，評估患者遭遇到“復發開始”(在cain457a2211研究中：此定義為損失至少33％的之前所實現的pasi獲益，其中pasi獲益為在隨機化時的pasi評分減去在研究期間曾經實現的最低pasi)的時間。在“復發開始”組(其中患者僅在遭遇到“復發開始”時才再治療)中，在最后的研究藥物施用后十三周進行第一“復發開始”觀察(6.0％患者)。在最后的研究藥物施用后十六周，僅28.5％患者經歷“復發開始”，41.4％在第20周經歷，且55.6％在第24周經歷(圖4a，虛線)。iga應答在維持期開始時(也即在研究藥物開始后十二周)，“固定時間間隔”組中64.7％患者顯示iga0(“清除”)或1(“幾乎清除”)應答。進入維持四周后，70.6％患者顯示此應答，且在八周時60.8％患者顯示此應答。進入維持期十二周后，在患者進行維持期中的首次再治療之前，52.9％患者具有iga0/1應答，且此水平保持之后的四周(51.0％)。討論及分析在所有患者均已達至十二周治療之后進行內部主要終點分析(pea)。結果證實，蘇金單抗在所研究的適應癥中有效，與安慰劑相比，在“每月”及“早期”組中，基于pasi75實現情況，蘇金單抗在治療十二周后顯示功效，實現主要終點。對103個在治療十二周之后成為應答者的患者進行階段性分析。由內部數據監測委員會(dmc)對比較兩種維持方案(“固定時間間隔”與“復發開始時的治療”)的關鍵次要終點進行評估。考慮到“固定時間間隔”方案中維持期間的治療目標為保持患者處于pasi75應答狀態，階段性分析顯示經修改的固定治療時間間隔應為四周。將此方案用于分析固定給藥的所有iii期研究中。來自研究cain457a2211的維持信息的說明顯示，為保持大多數患者處于pasi75應答中，需要四周的固定治療時間間隔(圖4)。然而，66.7％患者保持其pasi75應答直至最后施用蘇金單抗之后12周為止，因此可能不一定需要早于此時間點的再治療(圖4a及b)。對復發開始時的再治療方法的分析顯示一些患者可成功地以較長時間間隔再治療。圖5呈現隨時間的復發開始的個體的數目，且顯示甚至在最后的蘇金單抗施用之后約6個月后，顯著百分比的患者仍維持有意義的臨床應答。這些數據意味著個體化維持治療方法可適用于以蘇金單抗治療牛皮癬。盡管并非所有患者均適于此類方法(即，因為其個體應答/復發行為，因為需要緊密監測癥狀，或因為需要即刻見醫師)，因此可能偏好固定時間間隔治療方案，但預期一些患者將得益于個體化療法。較之具有固定時間間隔的方案，需要比每四周一次更少注射頻率的患者將暴露于較少藥物，這被視為安全益處。研究cain457a2211的維持期的分析盡管顯示個體化治療方法的可行性及可能益處，但也顯示“復發開始時的再治療”的規則可加以改進以實現更大的疾病控制。因此，對于iii期，復發開始時的再治療的開始以及停止規則均修改以最大化及維持理想的疾病控制：iii期中復發開始被定義為損失20％的在先pasi獲益(與ii期中的33％對比)及喪失pasi75應答。另外，一旦已開始在復發開始時的再治療，其將以每四周單次施用蘇金單抗繼續，直至再次達至pasi75應答為止。實施例3–研究a2220實施例3.1-方案主要目標評估與安慰劑相比，三種不同劑量的每月皮下施用(25mg、75mg及150mg)或單次施用(25mg)的蘇金單抗在中度至重度慢性斑塊型牛皮癬患者中就在開始治療后12周的pasi75實現情況的功效。這是在120個中度至重度慢性斑塊型牛皮癬患者中的多中心、隨機化、雙盲、安慰劑對照、平行組試驗。預期患者將在約25個研究地點招募，而一個地點應募集不少于5個患者。研究由3期組成：篩選、治療及隨訪。圖6顯示研究設計的圖示。歷時至多4周的篩選期用以評估患者合格性且使患者逐漸減少不允許的藥物治療。將合格患者隨機化至五個治療組之一，且將每月接收研究藥物，共三次(第1、5及9周)。將安慰劑或三種不同劑量之一作為兩種不同蘇金單抗方案向以1:1:1:1:1的隨機化比率分至各治療組的患者施用。隨機化將根據體重(<90kg或≥90kg)分層。在治療期期間，患者將在第2、3、5及9周于該地點就診。在第5及9周，其將接收研究藥物。在所有就診中，均進行安全性、功效及pk評估。在12周治療期結束時，患者將進入最多24周的隨訪期。若患者在隨訪結束之前需要其他全身性牛皮癬治療或光療法，則結束研究就診。一旦所有患者均已完成治療期，則分析主要終點(即在開始治療后12周pasi75的實現情況)。此研究將提供有關12周治療期(最后的研究藥物施用在第9周)的劑量范圍信息(doseranginginformation)。本研究的目的在于確定降低牛皮癬癥狀嚴重度(較之安慰劑)的蘇金單抗劑量。本研究設計為通過由牛皮癬面積及嚴重度指數(pasi)及研究者總體評估(iga)的實現情況測量，研究在中度至重度斑塊型牛皮癬患者中，在開始以蘇金單抗治療后12周，牛皮癬癥狀嚴重度是否降低。衛生管理機構接受將pasi評分，即牛皮癬癥狀嚴重度及患者身體區域受疾病影響的程度的評估與研究者總體評估(iga)結合來評估功效。治療組將患者以1:1:1:1:1的比率分配至以下5個治療組之一，每個組24個患者。·組“3×150mg”：在第1、5及9周皮下施用150mg蘇金單抗·組“3×75mg”：在第1、5及9周皮下施用75mg蘇金單抗·組“3×25mg”：在第1、5及9周皮下施用25mg蘇金單抗·組“1×25mg”：在第1周皮下施用25mg蘇金單抗，且在第5及9周皮下施用安慰劑·組“安慰劑”：在第1、5及9周皮下施用安慰劑pasi評分將在計劃就診時產生。在pasi評分系統中，分別評估頭、軀干、上肢及下肢的紅斑、增厚(斑塊隆起、硬化)及起鱗(脫屑)(參看表1)。實施例3.2-cain457a2220研究結果(第12周)pasi應答pasi75(主要變量)、pasi50及pasi90應答的結果顯示于圖7中且總結于表8中。在3×150mg群組中見到最高應答，pasi75為81.5％(相對于安慰劑p<0.001)且pasi90為51.9％(相對于安慰劑p<0.001)。在治療12周之后，3×75mg群組的pasi75為57.1％(相對于安慰劑p＝0.002)。因此，對于除1×25mg組外的所有群組均可見群組之間清晰的劑量-應答關系，1×25mg組與安慰劑并無統計學上差異(即，1×25mg為3.4％(p＝0.308)，及3×25mg群組為19.2％(p＝0.362)，與安慰劑相比時未顯示統計學上顯著差異(表9))。值得注意的是，在3×75mg群組中僅19％患者及在3×25mg群組中僅7.7％實現pasi90。在1×25mg群組中，應答率極低，無患者實現pasi90。對于pasi75，安慰劑應答率為9.1％(22個患者中2個)，且對于pasi90，為4.5％(22個患者中1個)。在亞組分析(表9)中，在治療12周之后，在以3×150mg治療且體重小于90kg的患者中見到最高pasi75(93.8％)應答，而在此群組中體重大于90kg的患者中僅63.6％實現pasi75。百分比是基于具有可評估數據的個體的數目(可評估n)。表8通過就診及治療實現pasi50、pasi75或pasi90的個體數目(％)(全分析組，locf)表9亞組分析：按體重組，通過治療在第13周實現pasi75的個體的數目(％)(全分析組，locf)。討論及分析該12周劑量發現研究的結果進一步證實蘇金單抗在慢性斑塊型牛皮癬中的功效。每月皮下給予150mg蘇金單抗持續3劑產生分別為81.5％及51.9％的pasi75及pasi90應答率(表8)。這些應答率高于研究a2211中的最高應答群組，即“早期”組(其中患者皮下接收4×150mg蘇金單抗(在基線、第1周、第2周及第4周))中所觀察到的應答率。來自此研究的主要終點分析的數據清楚表明單次皮下注射25mg蘇金單抗的臨床作用類似于安慰劑。盡管3×25mg群組中的應答在數值上稍高于安慰劑，但其未顯示相對于安慰劑的統計顯著性。3×75mg與3×150mg群組均顯示良好的pasi75應答。然而，僅3×150mg群組在12周實現超過50％的pasi90應答。如已在研究cain457a2211的一些給藥方案中所觀察到的，體重對治療應答存在影響，體重小于90kg的個體具有顯著較高的pasi75應答率(表9)。盡管在大多數劑量群組中見到此體重影響，但在1×25mg及3×25mg中，<90kg相對于≥90kg的患者之間的應答差異與安慰劑相差不多。這進一步表明這些低劑量不提供臨床上有意義的益處。總而言之，cain457a2220實現了定義蘇金單抗在牛皮癬中的無效給藥方案(1×25mg及3×25mg)的目標，且證明為了在第12周獲得良好的pasi75應答，需要至少3×150mg。如蘇金單抗在牛皮癬中的其他試驗中所見，此研究通過使用所評估的給藥方案證實體重對臨床應答率存在影響。實施例4–建模和模擬-改進的誘導和維持方案實施例4.3-建模研究使用群體-pk/pd方法將蘇金單抗劑量/方案、蘇金單抗血漿濃度及pasi應答關系之間的關系模型化。已基于來自研究cain457a2102、cain457a2103、cain457a2211、cain457a2212及cain457a2220的數據日益建立及更新模型。研究cain457a2102及cain457a2212描述于實施例1中；研究cain457a2211描述于實施例2中。研究cain457a2220描述于實施例3中。研究cain457a2103評估蘇金單抗在皮下施用后的絕對生物可利用度。將十四個中度至重度慢性斑塊型牛皮癬患者隨機化以在第1日接收皮下(150mg，n＝7)或靜脈內(1mg/kg，n＝7)施用蘇金單抗。在第29日經由相反途徑進行第二次研究藥物施用。在最后劑量之后對患者隨訪12周。皮下施用的蘇金單抗的局部耐受性極佳，無患者報告疼痛，或醫師報告注射部位反應的證據。與靜脈內施用相比，皮下施用的蘇金單抗的生物可利用度為約60％。結果支持皮下施用蘇金單抗。由二室模型描述蘇金單抗的濃度狀況，其中將反映皮下施用的一級吸收與反映靜脈內施用的零級吸收組合。pasi狀況由轉換(間接應答)模型表征。藥物作用經由emax函數對轉換模型起作用，由中心室中的蘇金單抗濃度驅動。個體間可變性評估為對pk參數(清除率、分布體積、室間清除率、周邊室的分布體積、生物可利用度及吸收率)及pd參數(轉換率(turnoverout-rate)kout、pasi穩態程度及ec50)的隨機作用。基于此模型及最終參數評估值，進行模擬以預測所提出的給藥方案的預期結果。通過每次模擬復制對新參數集取樣，將固定作用以及隨機作用方差參數的不確定性納入考量。使用標準評估方法(配適度分析、預測性檢查及基于預期預言的外部驗證)進行模型驗證。實施例4.3-模型化研究的結果盡管未在牛皮癬的ii期研究中測試皮下300mg蘇金單抗(不過其在類風濕性關節炎中得到測試)，在牛皮癬研究cain457a2212中將患者暴露于更高劑量(高達靜脈內3×10mg/kg)。如圖8所證實，所提出的用150mg及300mg皮下的加載方案將產生與研究cain457a2212相比較低的暴露。更特別地，所提出的300mg皮下的劑量方案產生與10mg/kg靜脈內類似的暴露狀況，同時避免高暴露峰值，且預計產生類似于用10mg/kg靜脈內所見的pasi75應答率。因此，用使用150mg及300mg劑量的皮下加載方案進行cain457a2304。使用來自四個牛皮癬研究(cain457a2102、cain457a2211、cain457a2212及cain457a2220)的數據的其他基于模型的分析支持所提出的誘導方案。如圖9中所見，預測所提出的誘導方案(在第1、2、3、4及5周期間每周，持續五周，接著在第9周的另一誘導劑量)在治療十二周之后產生的pasi75應答率與在研究cain457a2211中觀察到的應答率相比顯著更佳。圖9中描繪的75mg劑量方案的預測功效并不理想。基于模型的分析也支持所提出的維持方案。已模擬150mg劑量的四、八及十二周的固定治療時間間隔，結果顯示于圖10中。可見僅四周時間間隔在大多數患者中有效維持pasi75應答。實施例5–研究cain457a2304研究cain457a2304計劃為在固定時間間隔或復發開始時治療的維持方案中的皮下蘇金單抗的隨機化、雙盲、多中心研究，以證明對牛皮癬面積及嚴重度指數(pasi)及研究者總體評估(iga)評分的功效，且在中度至重度慢性斑塊型牛皮癬患者中評估安全性及耐受性長達一年。在歷時至多四周的篩選期后，將約918個患者隨機化以接收兩種不同劑量(150mg或300mg)之一的蘇金單抗。在誘導期期間在第0、1、2、3、4及8周施用蘇金單抗。在誘導期結束時，將在治療十二周之后顯示pasi75應答的患者隨機化以在第12周開始及直至第48周為止(持續52周的總治療持續時間)每四周(兩種不同劑量，也即150mg或300mg)接收蘇金單抗；或接收個體化治療方案中的蘇金單抗。在個體化方案中，患者僅在遭遇到復發開始(定義為損失至少20％的在先所實現的最大pasi獲益及喪失pasi75應答)時才接收蘇金單抗；接著其將繼續每四周接受蘇金單抗，直至其實現pasi75應答為止，之后其將再次中斷治療。個體化劑量將等于患者在誘導期期間接收且起應答的劑量(也即150mg或300mg)。圖11中顯示該研究的圖解說明。因為此研究cain457a2304的主要目標為比較兩種不同維持方案，且因為預期僅極少安慰劑患者將進入研究的維持部分(也即超過治療的前十二周)，所以研究不含安慰劑組。在維持治療期結束之后，患者將有資格進入延伸試驗cain457a2304e1中，或進入最后的研究藥物施用后十二周的隨訪期。cain457a2304的延伸研究(cain457a2304e1)計劃為在固定時間間隔或復發開始時治療的維持方案中的皮下蘇金單抗的隨機化、雙盲、多中心研究，以證明對牛皮癬面積及嚴重度指數(pasi)及研究者總體評估(iga)評分的功效，且在中度至重度慢性斑塊型牛皮癬患者中評估再一年的安全性及耐受性。已參與研究cain457a2304且已完成相應研究的維持治療期的患者將有資格進入此延伸試驗。患者將保持其在核心研究期間所接收的劑量(也即150mg或300mg蘇金單抗)及方案(“以固定時間間隔給藥”或“在復發開始時給藥”)。延伸研究的治療持續時間目前計劃為至少52周。實施例6基于獲自各種研究的數據，包括上述實施例中討論的數據，提供蘇金單抗的以下pk信息(表10)。表10：蘇金單抗的藥物動力學值。實驗pk值匯總自各蘇金單抗牛皮癬試驗。提供指定牛皮癬給藥方案的模擬值。另外，已確定蘇金單抗的tmax為約7-8日，且消除半衰期為約30日。此實施例中提供的pk信息可用以設計不同給藥方案以治療處于sor的牛皮癬，例如遞送與實施例中所用劑量不同的劑量的il-17結合分子(例如il-17抗體，例如蘇金單抗)，或遞送與實施例中所用劑量相同，但在不同于實施例中時間點的時間點提供劑量。通過維持相同pk譜，盡管給藥方案可能變化，但預期本領域技術人員能夠使用il-17結合分子(例如il-17抗體，例如蘇金單抗)來治療牛皮癬，包括治療處于sor的牛皮癬。序列表<110>諾華有限公司c.帕帕瓦西利斯m.馬哈切克o.桑德a.蓋特納<120>利用il-17結合分子治療牛皮癬的方法<130>54389<140>隨本序列表<141>隨本序列表<150>61/391388<151>2010-10-08<160>17<170>patentin3.3版<210>1<211>5<212>prt<213>人工<220><223>cdr1=ain457重鏈高變區1<400>1asntyrtrpmetasn15<210>2<211>17<212>prt<213>人工<220><223>cdr2=ain457重鏈高變區2<400>2alaileasnglnaspglyserglulystyrtyrvalglyservallys151015gly<210>3<211>18<212>prt<213>人工<220><223>cdr3=ain457重鏈高變區3<400>3asptyrtyraspileleuthrasptyrtyrilehistyrtrptyrphe151015aspleu<210>4<211>12<212>prt<213>人工<220><223>cdr1'=ain457輕鏈高變區1<400>4argalaserglnservalsersersertyrleuala1510<210>5<211>7<212>prt<213>人工<220><223>cdr2'=ain457輕鏈高變區2<400>5glyalaserserargalathr15<210>6<211>9<212>prt<213>人工<220><223>cdr3'=ain457輕鏈高變區3<400>6glnglntyrglyserserprocysthr15<210>7<211>381<212>dna<213>智人<220><221>cds<222>(1)..(381)<400>7gaggtgcagttggtggagtctgggggaggcttggtccagcctgggggg48gluvalglnleuvalgluserglyglyglyleuvalglnproglygly151015tccctgagactctcctgtgcagcctctggattcacctttagtaactat96serleuargleusercysalaalaserglyphethrpheserasntyr202530tggatgaactgggtccgccaggctccagggaaagggctggagtgggtg144trpmetasntrpvalargglnalaproglylys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