本發明涉及一種中藥組合物及其制備方法和應用，具體涉及一種輔助改善睡眠的中藥組合物及其制備方法和應用。
背景技術：
失眠是指患者對睡眠時間和/或質量不滿足并影響日間社會功能的一種主觀體驗。隨著生活節奏加快、工作壓力增大，現如今失眠現象普遍存在。流行病學調查結果顯示青中年人群失眠患病率為10％～20％，老年人失眠患病率高達35％～50％。我國目前睡眠不良者高達5億人，失眠已成為困擾很多人的身心疾病，嚴重影響工作和生活質量。人的生命旅途中，幾乎有1/3的時間是在睡眠中度過的，睡眠就像食物和水，是我們每一個人生存的生理需求，也是一種養生需要。“睡眠良好”是世界衛生組織對健康的十大標準之一，由此可見睡眠對于健康非常重要。
導致失眠常見原因有大腦睡眠功能紊亂，軀體疾病，精神障礙，藥物濫用等，失眠常與其他疾病同時發生，有時很難確定這些疾病與失眠之間的因果關系，近年來提出共病性失眠(comorbidinsomnia)的概念，用以描述那些同時伴隨其他疾病的失眠。人體各種疾病和/或心理壓力大導致精神緊張、憂慮、用腦過度，都會使大腦神經功能失調，造成淤血氣滯、阻滯經絡引發失眠。
中醫認為失眠是由于情志、飲食內傷，病后及年邁，稟賦不足，心虛膽怯等病因引起心神失養或心神不安，從而導致經常不能獲得正常睡眠為特征的一類病癥。主要表現為睡眠時間、睡眠深度的不足以及不能消除疲勞、恢復體力與精力，輕者入睡困難，重則徹夜不寐。雖不屬于危重疾病，但常妨礙工作、學習和生活，并加重或誘發心悸、胸痹、眩暈、中風等病征。傳統改善睡眠的研究多集中在鎮靜催眠藥、褪黑素等方面，由于此類藥物不良反應多、依從性差、停藥后戒斷反應等相關因素，長期服用存在一定耐藥性，制約了在臨床中的使用。但對于一部分失眠患者，中藥或西藥的藥物治療是必要的。中藥較西藥作用緩和，毒性較弱，但中藥并非完全安全無毒，《素問》中提出“大毒治病十去其六，常毒治病十去其七，小毒治病十去其八，無毒治病十去其九”，中藥有效成分提取制劑在療效提高的同時毒性也在增加。因此，發明一種改善睡眠的中藥組合物意義尤為重要。
技術實現要素：
針對現有技術中的不足，本發明的目的在于提供一種輔助改善睡眠的中藥組合物及其制備方法和應用。
為達到上述目的，本發明采用的技術手段為：
一種輔助改善睡眠的中藥組合物，由以下重量份的原料組成：核桃仁15-65份、酸棗仁15-65份、丹參5-55份、刺五加5-35份、夜交藤5-35份、黃芪5-15份、蓮子5-15份、大棗5-35份、枸杞子5-35份、芝麻5-15份、葡萄皮5-15份、烏梅5-15份、山楂5-15份。
優選的，所述的輔助改善睡眠的中藥組合物，由以下重量份的原料組成：核桃仁40份、酸棗仁40份、丹參30份、刺五加20份、夜交藤20份、黃芪10份、蓮子10份、大棗20份、枸杞子20份、芝麻10份、葡萄皮10份、烏梅10份、山楂10份。
發明人經過大量的研究和實驗，得到了本發明中藥組合物的配方，通過各原料的協同作用，起到很好的功效，其中，各原料組分功效如下：
核桃仁：核桃仁中富含磷脂，對腦神經有很好保健作用，其還含有不飽和脂肪酸，具有防治動脈硬化的功效。中醫認為核桃性溫、味甘，歸腎、肺、大腸經，有健胃、補血、潤肺、養神等功效，可緩解人體神經衰弱、健忘、失眠、多夢和飲食不振。
酸棗仁：酸棗仁中含有的酸棗仁總皂苷、總生物堿及不飽和脂肪酸具有鎮靜催眠的作用，酸棗仁可延長大腦慢波深睡眠時間，增加深睡發作頻率發揮催眠作用；同時酸棗仁可通過降低額葉中的多巴胺和五羥色胺的含量發揮抗抑郁作用。中醫認為酸棗仁味甘、酸，性平，具有養肝寧心、斂汗生津之功效，歸心、肝經，可用于治療神經衰弱、失眠多夢、虛煩不眠、驚悸。
丹參：丹參可通過抑制腦中camp磷酸二酯酶、升高camp水平抑制中樞神經系統發揮鎮靜作用。丹參中的丹酚酸對皮層神經元有保護作用，能抑神經細胞凋亡。同時丹參酮具有明顯的抗氧化作用，能抑制腦中脂質過氧化，減少腦損傷。此外丹參酮具有抗動脈粥樣硬化、抗血小板凝聚作用，其可通過拮抗心肌缺血時的線粒體鈣超載發揮保護心肌的作用。中醫認為丹參味苦，微寒，具有安神寧心、活血祛瘀的功效，歸心、肝二經。可用于治療胸痹心痛、心神不寧等癥。
以上3藥共為君藥，起到鎮靜催眠、養心安神、活血祛瘀、健腦益腦的功效。
刺五加：刺五加可調節中樞神經系統興奮和抑制過程，縮短入睡時間，增加睡眠時間和深度；其還可增加心肌血流量，降低冠脈阻力，減少心肌耗氧量，擴張腦血管，改善大腦供血；此外，其所含刺五加皂苷具有促進腦細胞代謝和修復的作用。中醫認為刺五加味辛，苦澀，微甘，性溫，歸脾、腎、心經，具有益氣健脾，補腎安神之功效。可用于治療心脾不足，失眠多夢，是治療神經衰弱的一種療效顯著的藥物。
夜交藤：夜交藤中含有夜交藤苷、夜交藤蒽醌及夜交藤黃酮均有一定鎮靜催眠和中樞神經抑制作用，因此可以改善睡眠。夜交藤為蓼科植物何首烏的藤莖或帶葉的藤莖，別名：首烏藤。中醫認為夜交藤，味甘，性平；歸心、肝經，具有養心安神，滋陰養血，補腎益肝，祛風通絡之功效。可用于治療失眠多汗，血虛身痛，癰疽等癥。
黃芪：黃芪可通過調節細胞內camp、cgmp含量促進機體生理代謝增強，從而改善大腦活力。黃芪能加強心臟收縮力，強心，增加腦及全身組織的供血量。同時，黃芪對外周血管尤其腦血管有擴張作用，間接改善腦的供血，從而改善睡眠。此外，黃芪中富含黃芪多糖可降低組織耗氧量，增強機體抗疲勞能力。中醫認為黃芪，味甘，性平；入肺、脾二經；具有益氣固表之功效。
蓮子：蓮子中所含蓮子堿、芳香甙等活性成分，可促進胰島素分泌，進而增加五羥色胺含量促發入睡，從而發揮鎮靜催眠的作用。中醫認為蓮子味甘、澀，性平，歸脾、腎、心經，具有補心益脾、養血安神等功效，可用于治療脾虛泄瀉，心悸失眠。
以上4藥共為臣藥，其中刺五加、夜交藤和蓮子共同輔助君藥發揮鎮靜安神的功效，刺五加和黃芪共同輔助君藥養心補血的功效，夜交藤和黃芪共同輔佐君藥發揮活血通絡的功效。4味藥并用，養心安神通絡，輔助改善失眠。
大棗：大棗中所含camp可參與調節多種生理過程，能舒張血管平滑肌、改善肝功能、增強心肌收縮力、改善心肌營養。大棗中富含大棗多糖，具有抗氧化、抗衰老活性，能幫助清除體內多余氧自由基；其次，大棗多糖能有效改善造血功能及紅細胞能量代謝。大棗中所含黃酮及糖苷類具有血管舒張和抗血小板凝膠作用，并能有效清除自由基，抑制生物膜多不飽和脂肪酸發生過氧化，與大棗中的生物堿一樣具有鎮靜作用，延長深度睡眠時長。中醫認為大棗味甘，性溫，入脾、胃經，有補中益氣，養血安神的功效，可用于治療脾胃虛弱，氣血不足，心悸怔忡，并能減少其他藥物的毒副作用。
枸杞：枸杞子富含枸杞多糖，其能提高機體抗氧化系統活性，進而增加機體抗氧化能力，抑制細胞脂質過氧化作用。同時，枸杞中富含大量微量元素，可營養機體，滋養神經。中醫認為枸杞子，味甘，平；歸肝腎二經，具有補腎益精，養肝明目，潤肺生津之功效。
芝麻：芝麻含有豐富的不飽和脂肪酸、維生素e、芝麻含有大量的脂肪酸、蛋白質、糖類、維生素a、維生素e、卵磷脂、鈣、鐵、鎂等營養成分，芝麻中的亞油酸有調節膽固醇的作用，芝麻中含有豐富的維生素e，能增加機體抗氧化能力，此外芝麻中的芝麻素具有健腦防早衰的作用。中醫認為芝麻味甘、性平，入肝腎肺脾經，具有補五氣，填腦髓，安神鎮靜，補血明目、益肝養發、抗衰老之功效。
葡萄皮：葡萄皮能降低人體血清膽固醇水平，降低血小板的凝聚力；葡萄皮中的類黃酮、白藜蘆醇和花青素均為強力抗氧化劑，可抗衰老，并可清除體內自由基；同時葡萄皮對神經衰弱、疲勞過度大有裨益。中醫認為葡萄味甘酸，性平。入肺、脾、腎經。具有補氣血，強筋骨之功效。可治氣血虛弱，心悸盜汗。
烏梅：烏梅能有效清除體內氧自由基，發揮抗氧化作用，其水煎液具有抗驚厥作用。中醫認為烏梅性溫，味酸澀，有生津、止渴、斂肺、澀腸等功效。
山楂：山楂含有大量的胡蘿卜素、鈣質、碳水化合物、山楂酸、果膠、維生素、黃酮類化合物。具有健胃止痢，增強心肌收縮力、增加冠脈流量、抗心律不齊、降壓、降血脂、抗菌等作用。中醫認為山楂味酸、甘，性微溫。歸脾、胃、肝經。具有消食健胃，行氣散瘀，化濁降脂之功效。可用于胸痹心痛。
以上6藥共為佐藥，其中大棗、葡萄皮、枸杞子、烏梅和芝麻共同發揮抗氧化抗衰老作用，增強機體免疫力，抗疲勞功效；葡萄皮和大棗共同輔助君臣藥養血補血作用；芝麻和山楂營養豐富，滋養全身；大棗、芝麻和烏梅共同輔助君臣藥發揮鎮靜安神作用。6味藥并用，安神鎮靜，活血化瘀，補心益脾，滋補肝腎，潤肺生津，完善中藥組合物配比，助君臣藥養心安神鎮靜之效。
上述13種成分均具有較好的改善睡眠作用，可協同發揮作用，本發明配方具有補腎養心、養血安神、疏肝活血的功效，能起到鎮靜催眠、益智健腦等作用，對于神經衰弱、失眠健忘等病癥具有很好的治療作用，通過提高睡眠質量可減緩人體衰老和增強免疫力。
本發明進一步提供了一種制備所述的輔助改善睡眠的中藥組合物的方法，包括以下步驟：稱取所述重量份的各原料，并清洗去除雜質，于40-60℃烘3-7小時后將各原料磨成50-70目細粉，殺菌，混合后即得。
將所述的輔助改善睡眠的中藥組合物用于制備改善睡眠的保健品或藥物。
將所述的輔助改善睡眠的中藥組合物制備成中藥丸劑、散劑、片劑或膠囊劑。
相對于現有技術，本發明的有益技術效果在于：
本發明以祖國醫學基礎理論為指導方針，結合臨床經驗精構而成，由核桃仁、酸棗仁、丹參、刺五加、夜交藤、黃芪、蓮子、大棗、枸杞子、芝麻、葡萄皮、烏梅、山楂等13味藥物組成，將其制成中藥丸劑、散劑、片劑、膠囊劑等多種劑型，方法簡單易行，易于被患者接受，解決了因藥物味數較多、口感不好、人體日常攝取達不到方劑要求的問題。本方以藥食同源理論為依據全部為入藥典的食藥兼用品及食品組成，在提倡健康飲食和改善生活方式的基礎上，食療可為大眾所接受，矯正失眠效能溫和，安全無毒，具有明顯的優勢。
經試驗，本發明的中藥組合物具有改善小鼠睡眠的作用，以此推廣可作為改善人類睡眠的保健品，從而明顯提高人體生命質量。本發明組方寒溫并用，消補同施，補正不礙邪，肝脾腎陰陽兼顧，脾健自能運濕，具有養心安神、鎮靜催眠、活血通絡、滋補肝腎、益氣健脾之功。
具體實施方式
下面結合具體實施例來進一步描述本發明，本發明的優點和特點將會隨著描述而更為清楚。但實施例僅是范例性的，并不對本發明的范圍構成任何限制。本領域技術人員應該理解的是，在不偏離本發明的精神和范圍下可以對本發明技術方案的細節和形式進行修改或替換，但這些修改和替換均落入本發明的保護范圍內。
實施例1一種輔助改善睡眠的中藥組合物及其制備方法
稱取如下重量份的原料：核桃仁40份、酸棗仁40份、丹參30份、刺五加20份、夜交藤20份、黃芪10份、蓮子10份、大棗20份、枸杞子20份、芝麻10份、葡萄皮10份、烏梅10份、山楂10份。
將各原料清洗去除雜質，于50-60℃烘5小時后將各原料磨成60目左右的細粉，殺菌，混合后即得該中藥組合物。
實施例2一種輔助改善睡眠的中藥組合物及其制備方法
稱取如下重量份的原料：核桃仁20份、酸棗仁20份、丹參10份、刺五加10份、夜交藤10份、黃芪5份、蓮子5份、大棗10份、枸杞子10份、芝麻5份、葡萄皮5份、烏梅5份、山楂5份。
將各原料清洗去除雜質，于40-60℃烘5小時后將各原料磨成60目左右的細粉，殺菌，混合后即得該中藥組合物。
實施例3一種輔助改善睡眠的中藥組合物及其制備方法
稱取如下重量份的原料：核桃仁60份、酸棗仁60份、丹參50份、刺五加30份、夜交藤30份、黃芪15份、蓮子15份、大棗30份、枸杞子30份、芝麻15份、葡萄皮15份、烏梅15份、山楂15份。
將各原料清洗去除雜質，于40-60℃烘5小時后將各原料磨成60目左右的細粉，殺菌，混合后即得該中藥組合物。
實施例4一種輔助改善睡眠的中藥組合物的應用
將實施例1制備的中藥組合物按照常規制法制成中藥丸劑、散劑、片劑、膠囊劑或其他制劑。
成人體重以60kg計，該樣品推薦劑量為每人每日8.0g，相當于0.133g/kg·bw。輔助戊巴比妥鈉或巴比妥鈉服用。
實施例5本發明產品的功效性試驗
1、實驗材料
實驗動物：選健康成年icr雄性小鼠192只，體重18-22g，購自北京維通利華實驗動物技術有限公司，實驗動物許可證號：scxk(京)2012-0001。將小鼠在spf級動物實驗中心于屏障環境飼養(許可證號：syxk(黑)2011007)，將溫度設定為21℃～23℃，濕度為55％～58％。試驗動物所用的清潔級飼料購自北京科澳協力飼料有限公司(許可證號：scxk(京)2009-0012)。將小鼠混籠飼養。
實驗儀器：秒表、mp3002-電子天平、小鼠灌胃針、注射器、鑷子、注射器。
受試物：實施例1中制備得到的輔助改善睡眠的中藥組合物，為棕褐色粉末，感官檢查未見異常。
實驗試劑：戊巴比妥鈉、巴比妥鈉、生理鹽水、蒸餾水。
2、實驗方法
1.1動物分組
于屏障系統下以飼料喂飼動物觀察3天后，將192只雄性小鼠分為四個改善睡眠功能組：
改善睡眠功能一組：選擇健康雄性小鼠48只，體重18～22g，進行直接睡眠試驗。
改善睡眠功能二組：選擇健康雄性小鼠48只，體重18～22g，進行延長戊巴比妥鈉睡眠時間試驗。
改善睡眠功能三組：選擇健康雄性小鼠48只，體重18～22g，進行戊巴比妥鈉閾下劑量催眠試驗。
改善睡眠功能四組：選擇健康雄性小鼠48只，體重18～22g，進行小鼠巴比妥鈉睡眠潛伏期試驗。
每組改善睡眠功能組按體重隨機分為4組，每組12只，分為高、中、低三個劑量組及空白對照組，設高、中、低劑量分別3.999g/kg·bw(相當于人推薦用量的30倍))、1.333g/kg·bw(相當于人推薦用量的10倍)、0.667g/kg·bw(相當于人推薦用量的5倍)，高、中、低劑量分別按199.95mg、66.62mg、33.35mg/ml濃度配置藥液，各組動物均按20ml/kg·bw灌胃容積進行灌胃，空白對照組灌胃等容積蒸餾水。
1.1.1直接睡眠試驗
末次灌胃受試物，陰性對照組給予同體積蒸餾水后，觀察是否出現睡眠現象。睡眠以翻正反射消失為指標，當小鼠置于背臥位時，能立即翻正身位，如超過30-60秒不能翻正者，即認為翻正反射消失，進入睡眠。翻正反射恢復即為動物覺醒，翻正反射消失至恢復這段時間為動物睡眠時間，記錄各組小鼠入睡動物數及睡眠時間。
1.1.2延長戊巴比妥鈉睡眠時間試驗
做正式試驗前先進行預實驗，確定使動物100％入睡，但又不使睡眠時間過長的劑量，以此劑量做正式實驗。動物末次給予蒸餾水及不同濃度受試物后，出現峰作用前10-15分鐘，給各組動物腹腔注射戊巴比妥鈉，注射劑量為50mg/kg·bw，注射量為1.0ml/100g·bw，用生理鹽水配制戊巴比妥鈉的濃度為5mg/ml，以翻正反射消失為指標，觀察受試物能否延長戊巴比妥鈉誘導睡眠時間。
1.1.3戊巴比妥鈉閾下劑量催眠試驗
做正式實驗前先進行預實驗，確定戊巴比妥鈉閾下劑量為25mg/kg·bw，注射量為1.0ml/100g·bw，即80-90％小鼠翻正反射不消失的戊巴比妥鈉最大閾下劑量。動物末次給予蒸餾水及不同濃度受試物后，出現峰作用前10-15分鐘，給各組動物腹腔注射戊巴比妥鈉最大閾下催眠劑量，記錄30分鐘內入睡動物數(翻正反射消失達1分鐘以上者)。
1.1.4巴比妥鈉睡眠潛伏期試驗
做正式實驗前先進行預實驗，確定使動物100％入睡，但又不使睡眠時間過長的巴比妥鈉的劑量，用此劑量正式實驗。動物末次給予蒸餾水及不同濃度受試物20分鐘后，給各組動物腹腔注射巴比妥鈉，注射劑量為300mg/kg·bw，注射量為1.0ml/100g·bw，配制巴比妥鈉的濃度為30mg/ml，用生理鹽水配制此濃度巴比妥鈉20ml，以翻正反射消失為指標，觀察受試物對巴比妥鈉睡眠潛伏期的影響。
1.2實驗數據與結果
試驗數據由“雙人雙份錄入數據”，由兩人分別獨立錄入同一批數據資料，即采用雙重錄入法，然后進行兩個數據庫的比較，不一致的地方對照原始數據修改，進行復核更正，直到兩份數據庫完全一致。采用spss17.0軟件對所有試驗數據進行統計學分析，計量資料采用方差分析，進行方差齊性檢驗，
多個試驗組和1個對照組間均數兩兩比較，用dunnettt檢驗，對于資料不符合正態分布進行數據轉換，使之服從正態分布，然后對轉換后四位數據采用方差分析，轉換后仍未達到正態或資料方差不齊，采用非參數檢驗。睡眠時間及睡眠潛伏期采用方差分析，入睡動物數采用卡方檢驗，每個劑量組分別與空白對照組比較，以p<0.05視為有統計學意義。
1.2.1受試物對小鼠體重的影響
給予各實驗組小鼠不同劑量受試物30天后，測量小鼠體重變化，對小鼠體重的影響分別見表1-4。
表1受試物對小鼠體重的影響(改善睡眠功能一組)
表2受試物對小鼠體重的影響(改善睡眠功能二組)
表3受試物對小鼠體重的影響(改善睡眠功能三組)
表4受試物對小鼠體重的影響(改善睡眠功能四組)
由表1-4結果可見，改善睡眠功能各個實驗組中，高、中、低三個受試物劑量動物的初始體重和終末體重與陰性對照組相比較均無顯著性差異(p>0.05)，說明本實驗條件下受試物對小鼠體重增長無影響。
1.2.2受試物對小鼠直接睡眠時間的影響
經口給予改善睡眠功能一組小鼠不同劑量受試物30天后，各劑量組動物直接睡眠時間結果見表5。
表5受試物對小鼠直接睡眠時間的影響
注：與空白對照組相比p＞0.05
從表5結果可見，給予受試物30天后，各劑量組動物均未出現直接睡眠現象。
1.2.3受試物對小鼠延長戊巴比妥鈉睡眠時間影響
經口給予改善睡眠功能二組小鼠不同劑量受試物30天后，各劑量組動物延長戊巴比妥鈉睡眠時間測定結果見表6。
表6受試物對小鼠延長戊巴比妥鈉睡眠時間的影響
注：*與空白對照組相比p<0.05
由表6結果可見，給予受試物30天后，受試物中、高劑量組小鼠的睡眠時間顯著延長(p<0.05)。
1.2.4受試物對小鼠戊巴比妥鈉閾下劑量催眠發生率的影響
經口給予改善睡眠功能三組小鼠不同劑量受試物30天后，各劑量組動物戊巴比妥鈉閾下劑量催眠發生率測定結果見表7。
表7受試物對小鼠戊巴比妥鈉閾下劑量催眠發生率的影響
注：與空白對照組相比p＞0.05
從表7結果可見，給予受試物30天后，各劑量組動物戊巴比妥鈉閾下劑量催眠發生率無顯著差異。
1.2.5受試物對小鼠巴比妥鈉睡眠潛伏時間影響
經口給予改善睡眠功能四組小鼠不同劑量受試物30天后，各劑量組動物巴比妥鈉睡眠潛伏時間測定結果見表8。
表8受試物對小鼠巴比妥鈉睡眠潛伏時間的影響
注：*與空白對照組相比p<0.05
由表8結果可見，給予受試物30天后，受試物中、高劑量組小鼠的睡眠潛伏期時間較空白對照組顯著縮短(p<0.05)。
1.3實驗結論
本實驗以0.133、1.333、3.999g/kg·bw不同劑量的受試物灌胃小鼠30天，以注射蒸餾水作對照組，實驗結果顯示，高、中劑量的受試物均能輔助延長小鼠戊巴比妥鈉睡眠時間和顯著縮短小鼠巴比妥鈉睡眠潛伏時間，但各劑量組均無直接促使動物睡眠作用。根據《保健食品檢驗與評價技術規范》2003年版，本發明的受試物確實具有改善睡眠的作用。