可注射填充劑及其制備方法與流程

本發明涉及一種可注射填充劑及其制備方法。
背景技術：
：在過去的10多年中，注射填充劑領域發展得越來越快，對于填充材料的需求也越來越多。目前，國內批準使用的填充劑主要為膠原類和透明質酸類，但它們都屬于替代性填充劑，不能刺激成纖細胞合成膠原，刺激軟組織的生長，維持時間不長，需要多次注射。現有技術中的填充材料副作用大、效果持續時間短，比如：透明質酸的有效維持期為半年左右的。因此，如何減少副作用、提高效果持續時間，是制備新型填充美容產品的關鍵。技術實現要素：本發明所要解決的技術問題是為了克服現有技術中的填充材料副作用大、效果持續時間短的缺陷，而提供一種可注射填充劑及其制備方法。該制備方法，工藝簡單、成本較低，制得的可注射填充劑，效果持續時間較長、并發癥率較低，可大規模生產。本發明提供一種可注射填充劑的制備方法，所述制備方法包括如下步驟：(1)將磷酸鈣鹽燒結，得結晶磷酸鈣；(2)將親水單體與注射用水混合，進行聚合反應，得水凝膠預聚物；(3)將所得結晶磷酸鈣與所得水凝膠預聚物混合，得磷酸鈣水凝膠；其中，所述磷酸鈣鹽的粒徑為0.01-80μm；所述親水單體為甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素、海藻酸鈉、明膠、甘油中的一種或幾種；所述親水單體與所述注射用水的質量比為1:99～1:4；所述結晶磷酸鈣與所述水凝膠預聚物的質量比為1:19～1:1。步驟(1)中，所述磷酸鈣鹽較佳地為磷酸氫鈣、磷酸三鈣、磷酸四鈣和羥基磷灰石中的一種或多種。所述磷酸鈣鹽的粒徑較佳地為0.01～10μm。步驟(1)中，所述磷酸鹽較佳地采用下述制備方法制得：將磷酸氫銨溶液與硝酸鈣溶液混合，在ph值9～12，溫度40～60℃的條件下，反應24h，經水溶液與無水乙醇交替洗滌2次，在100℃下，烘干24h，球磨2～4h，即得；其中，所述硝酸鈣溶液中硝酸鈣與所述磷酸氫銨溶液中磷酸氫銨的摩爾比為2:1～1:1。所述硝酸鈣溶液中硝酸鈣與所述磷酸氫銨溶液中磷酸氫銨的摩爾比為1:1，得所述磷酸氫鈣；所述硝酸鈣溶液中硝酸鈣與所述磷酸氫銨溶液中磷酸氫銨的摩爾比為3:2，得所述磷酸三鈣；所述硝酸鈣溶液中硝酸鈣與所述磷酸氫銨溶液中磷酸氫銨的摩爾比為5:3，得所述羥基磷灰石；所述硝酸鈣溶液中硝酸鈣與所述磷酸氫銨溶液中磷酸氫銨的摩爾比為2:1，得所述磷酸四鈣。步驟(1)中，所述燒結為本領域常規操作，所述燒結一般在高溫馬弗爐中進行。所述燒結較佳地包括升溫和保溫。所述升溫的時間較佳地為2.5～5h，更佳地為2.5～4h，進一步更佳地為3h。所述升溫的速率較佳地為200～400℃/h，更佳地為300℃/h。所述保溫的溫度較佳地為800～1050℃，更佳地為950℃。所述保溫的時間較佳地為0.5～3h，更佳地為2～2.5h。步驟(2)中，所述混合按較佳地在攪拌及負壓下進行，所述攪拌的轉速較佳地為50～200r/min，更佳地為100r/min。所述攪拌的時間較佳地為30分鐘。所述聚合反應的真空度較佳地為0.01～0.1mpa。所述聚合反應的溫度較佳地為0～60℃，更佳地為25～50℃，進一步更佳地為37℃。所述聚合時間較佳地為6～36h，更佳地為12～24h。步驟(3)中，所述混合較佳地在攪拌下進行，所述攪拌的轉速較佳地為100r/min，所述攪拌的時間較佳地為15～20min。本發明中，所述親水單體與所述注射用水的質量比較佳地為1:25～1:15，更佳地為1:20。本發明中，所述結晶磷酸鈣與所述水凝膠預聚物的質量比較佳地為1:9～1:3。本發明還提供由上述制備方法制得的可注射填充劑，所述可注射填充劑的ph值為6～8，較佳地為7。在符合本領域常識的基礎上，上述各優選條件，可任意組合，即得本發明各較佳實例。本發明所用試劑和原料均市售可得。本發明的積極進步效果在于：本發明可注射填充劑的制備方法，使用的原料安全等級高、工藝簡單、成本低、可實現大批量生產。制得的磷酸鈣水凝膠，具有良好的生物相容性和彈性，無熱量、對皮膚及黏膜無刺激，安全性好，注射進入皮下組織初期可根據需要塑性，注入體內后無排異、易被分解吸收，分解產生的無機磷酸鈣會作為支架促進成纖細胞向內生長，刺激產生新的膠原組織，并能形成牢固的生物鍵合，有效防止植入體隨時間推移的移動錯位效果持續時間較長，具有較好的應用前景。附圖說明圖1為實施例1所得磷酸鈣水凝膠的彈性模量測試結果。圖2為實施例1所得磷酸鈣水凝膠的生物相容性測試結果。具體實施方式下面通過實施例的方式進一步說明本發明，但并不因此將本發明限制在所述的實施例范圍之中。下列實施例中未注明具體條件的實驗方法，按照常規方法和條件，或按照商品說明書選擇。下述實施例中，磷酸鈣水凝膠的彈性模量采用comparisonoftherheologicalpropertiesofviscosityandelasticityintwocategoriesofsofttissuefillers:calciumhydroxylapatiteandhyaluronicacid，dermatolsurg2010；36:1859–1865文獻中公開的彈性模量的測試方法，所采用的設備為旋轉粘度儀。下述實施例中，采用mtt法考察所得磷酸鈣水凝膠對細胞有無毒性，具體地，將磷酸鈣水凝膠用于細胞培養，并設置空白對照組，得細胞毒性數據。下述實施例中，羥基磷灰石的制備方法如下：將磷酸氫銨溶液與硝酸鈣溶液混合，在ph值9～12，溫度40～60℃的條件下，反應24h，得羥基磷灰石，經水溶液與無水乙醇交替洗滌2次，在100℃下，烘干24h，球磨2～4h，即得。其中，硝酸鈣溶液中硝酸鈣與磷酸氫銨溶液中磷酸氫銨的摩爾比為5:3。下述實施例中，磷酸三鈣的制備方法如下：將磷酸氫銨溶液與硝酸鈣溶液混合，在ph值9～12，溫度40～60℃的條件下，反應24h，得磷酸三鈣，經水溶液與無水乙醇交替洗滌2次，在100℃下，烘干24h，球磨2～4h，即得。其中，硝酸鈣溶液中硝酸鈣與磷酸氫銨溶液中磷酸氫銨的摩爾比為3:2。實施例1(1)將粒徑為0.01～80μm的羥基磷灰石放入高溫馬弗爐中，以200℃/h的升溫速率耗時4h升溫至800℃，燒結2.5小時，得結晶磷酸鈣；(2)將甲基纖維素與注射用水混合，在真空攪拌器中，以100轉/分鐘，攪拌30分鐘，在25℃下，反應24小時，得水凝膠預聚物；(3)將所得結晶磷酸鈣與所得水凝膠預聚物混合，在真空攪拌器中，以100轉/分鐘，攪拌15分鐘，得磷酸鈣水凝膠；其中，所述甲基纖維素與所述注射用水的質量比為1:15；所述結晶磷酸鈣與所述水凝膠預聚物的質量比為1:3。效果數據：所得磷酸鈣水凝膠的ph值為7；在0.7hz(最接近人體頻率)處的彈性模量為590pa；具有較好的生物相容性，采用mtt法進行細胞毒性試驗檢測，細胞增殖率在80％以上，對細胞無毒性。實施例2(1)將粒徑為0.01～80μm的磷酸三鈣放入高溫馬弗爐中，以300℃/h的升溫速率耗時3h升溫至950℃，燒結2小時，得結晶磷酸鈣；(2)將海藻酸鈉與注射用水混合，在真空攪拌器中，以100轉/分鐘，攪拌30分鐘，在50℃下，反應6小時，得水凝膠預聚物；(3)將所得結晶磷酸鈣與所得水凝膠預聚物混合，在真空攪拌器中，以100轉/分鐘，攪拌15分鐘，得磷酸鈣水凝膠；其中，所述海藻酸鈉與所述注射用水的質量比為1:25；所述結晶磷酸鈣與所述水凝膠預聚物的質量比為1:9。效果數據：所得磷酸鈣水凝膠的ph值為6.7；在0.7hz(最接近人體頻率)處的彈性模量為523pa；具有較好的生物相容性，采用mtt法進行細胞毒性試驗檢測，細胞增殖率80％以上，對細胞無毒性。實施例3(1)將粒徑為0.01～80μm的質量比為1:1的磷酸三鈣和羥基磷灰石放入高溫馬弗爐中，以400℃/h的升溫速率耗時2.5h升溫至1050℃，燒結2.5小時，得結晶磷酸鈣；(2)將羧甲基纖維素鈉與注射用水混合，在真空攪拌器中，以100轉/分鐘，攪拌30分鐘，在37℃下，反應12小時，得水凝膠預聚物；(3)將所得結晶磷酸鈣與所得水凝膠預聚物混合，在真空攪拌器中，以100轉/分鐘，攪拌20分鐘，得磷酸鈣水凝膠；其中，所述羧甲基纖維素鈉與所述注射用水的質量比為1:20；所述結晶磷酸鈣與所述水凝膠預聚物的質量比為1:3。效果數據：所得磷酸鈣水凝膠的ph值為7；在0.7hz(最接近人體頻率)處的彈性模量為551pa；具有較好的生物相容性，采用mtt法進行細胞毒性試驗檢測，細胞增殖率80％以上，對細胞無毒性。對比例1采用與實施例相同的方法對瑞藍產品(restylane)進行彈性模量測試。對比例2采用與實施例相同的方法對喬雅登產品(juvedermvoluma)進行彈性模量測試。測試對象0.7hz下所得彈性模量/pa對比例1513對比例2274實施例1590由上表可知，本發明的制備方法所得產品的彈性好。當前第1頁12