共載藥物聚合物膠束及其在制藥中的應用的制作方法

本發明屬于藥物制劑領域，涉及共載藥物聚合物膠束及其在制藥中的應用，特別是涉及一種水飛薊賓和化療藥共載的聚合物膠束及其在制藥中的應用。

背景技術：

腫瘤微環境(tme)，即腫瘤細胞產生和生活的內環境，其中不僅包括了腫瘤細胞本身，還有其周圍的腫瘤相關成纖維細胞、免疫、炎性細胞和膠質細胞等各種細胞，同時也包括附近區域內的細胞間質、微血管以及浸潤在其中的生物分子。之前人們對于腫瘤的治療總是將思路局限于腫瘤細胞本身。直到最近，大多數研究發現腫瘤與腫瘤微環境是一個不可分割的整體。腫瘤微環境就像是一個小的生態環境，與其中的腫瘤細胞有著密切的聯系。因此，針對腫瘤微環境的調控勢必也將影響化療藥物的治療效果。

水飛薊素是從菊科植物水飛薊中提取的黃酮類化合物,水飛薊賓是其主要的活性成分，臨床上主要用于治療急、慢性肝炎、肝硬化及肝損傷。近年來隨著藥理學的深入研究表明，水飛薊賓除了保肝作用以外還兼有抑制前列腺癌、結腸癌、膀胱癌、肺癌等多種癌癥的作用，這些發現使得水飛薊賓的藥理活性受到廣泛的關注。多項動物癌癥模型的研究表明，水飛薊賓可以通過抑制白介素、腫瘤壞死因子(tnf-α)、核轉錄因子(nf-κb)、磷酸化信號轉導子和轉錄激活子3(stat3)等因子的分泌和表達，調控腫瘤微環境，調節細胞周期，抑制腫瘤新生血管的形成，從而抑制腫瘤細胞的侵襲和轉移，發揮免疫和抗腫瘤作用。因此，著手于調控腫瘤微環境，促使腫瘤部位血管正常化，實現化療藥物的深層次遞送已成為腫瘤治療的另一種重要手段。

常規化療藥物，包括紫杉烷類、環孢素類、葉酸拮抗劑、嘌呤拮抗劑、嘧啶拮抗劑、黃酮類、喜樹堿類、二氫吡啶類、長春堿類、小檗堿類、蒽醌類、鬼臼毒素類等。這些藥物能作用于腫瘤細胞生長繁殖的不同階段，抑制或殺死腫瘤細胞。化療藥物治療仍是目前治療卵巢癌、乳腺癌、頭頸部癌、非小細胞性肺癌及前列腺癌等多種轉移性惡性腫瘤的主要手段。

周黎光等通過將游離水飛薊賓與紫杉醇聯用，發現該組合物對卵巢癌細胞的抑制作用顯著高于紫杉醇或水飛薊賓單獨使用，且水飛薊賓能增強卵巢癌細胞對紫杉醇的敏感性(周黎光.水飛薊賓對卵巢癌細胞紫杉醇敏感性和侵襲力影響的實驗研究[d].山東大學,2008.)。張元新等將游離水飛薊賓與阿霉素聯合作用于胃癌細胞，發現水飛薊賓能有效降低阿霉素的給藥濃度，并提升阿霉素誘導凋亡的效果(張元新,葛雅琨,施維.水飛薊賓與阿霉素聯合作用對胃癌細胞sgc-7901凋亡的影響及其機制[j].中國生物制品學雜志,2014,27(5):642-646.)。上述文獻表明將水飛薊賓與化療藥物聯合使用，均能增敏化藥的療效，通過藥物組合物的協同作用共同抑制腫瘤增殖，并降低化藥的毒副作用。

現有的文獻都將重點集中在考察游離藥物組合物對癌細胞的抑制作用。然而，這些游離藥物大多存在水溶性差、毒副作用大、生物利用度低等缺陷，極大地影響了藥物組合物對腫瘤的治療效果。

技術實現要素：

本發明的目的是針對上述技術問題，提供一種更易聚集于腫瘤組織釋放藥物，起到減毒增效作用的共載藥物聚合物膠束。

本發明的另一個目的是提供上述共載藥物聚合物膠束在制藥中的應用。

本發明的發明構思是聚合物膠束在水溶液中通過自組裝形成納米粒，將水飛薊賓和化藥共同負載于膠束的疏水內核形成制劑，用于改善腫瘤微環境，利用水飛薊賓對腫瘤微環境的調控作用，聚合物膠束遞藥系統(粒徑10-1000nm)的分子或顆粒更易聚集于腫瘤組織釋放藥物，達到“減毒增效”的目的。給藥后后聚合物膠束通過實體瘤組織的高通透性和滯留效應到腫瘤部位進而同步釋藥，顯著提高藥物組合物的協同效果。

本發明的目的是通過下列技術方案實現的：

一種共載藥物聚合物膠束，該共載藥物聚合物膠束采用兩親性聚合物作為膠束的載體共載水飛薊賓和化療藥物，采用下列方法制備得到：

a.將兩親性聚合物溶解或分散于水中，得到聚合物膠束；將化療藥、水飛薊賓用藥學上可接受的有機溶劑溶解后，與上述聚合物膠束混合得預制溶液；

b.將預制溶液經超聲或高壓均質法處理后，采用透析、超濾或蒸發除去有機溶劑，制得粒徑為10-1000nm的水飛薊賓、化療藥共載膠束溶液；或者

將預制溶液經旋轉蒸發于瓶壁上形成薄膜后，以水攪拌復溶或分散，經超聲或高壓均質法處理，制得粒徑為10-1000nm的水飛薊賓、化療藥共載膠束溶液。

所述的共載藥物聚合物膠束，還可以將所述水飛薊賓、化療藥共載膠束溶液添加藥學上可接受的凍干保護劑，采用冷凍干燥的方法制成凍干粉；所述凍干保護劑為乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、氯化鈉、氨基酸、枸櫞酸鹽、醋酸鹽、磷酸鹽中的一種或多種。

所述的共載藥物聚合物膠束，其中兩親性聚合物選用聚乙烯亞胺、聚乙二醇、殼聚糖、透明質酸、葡聚糖及其衍生物作為親水片段，選用聚乳酸、聚己內酯、長鏈脂肪酸、長鏈脂肪胺作為疏水片段。兩親性聚合物選用親水片段與疏水片段的摩爾投料比為1:1-1:5。

所述的共載藥物聚合物膠束，其中兩親性聚合物以6-10mg/ml溶解或分散于水中，用化療藥和水飛薊賓的共溶劑同時溶解兩種藥物，滴入該兩親性聚合物的水溶液中，通過膠束內核與藥物的疏水性相互作用，將化療藥與水飛薊賓同時負載于膠束的疏水性內核，化療藥物和水飛薊賓的質量比包括1:1-1:5。

所述的共載藥物聚合物膠束，其中化療藥包括：紫杉烷類、環孢素類、葉酸拮抗劑、嘌呤拮抗劑、嘧啶拮抗劑、黃酮類、喜樹堿類、二氫吡啶類、長春堿類、小檗堿類、蒽醌類、鬼臼毒素類抗腫瘤藥物中的任意一項。

所述藥學上可接受的有機溶劑為：甲醇、乙醇、丙酮、四氫呋喃、n.n-二甲基甲酰胺、二甲亞砜等有機溶劑或者它們的混合溶劑。

所述的共載藥物聚合物膠束在制備抗腫瘤藥物中的應用。

上述共載藥物聚合物膠束可以制成注射劑，所述注射劑包括：將膠束溶液或固體粉末，按注射液或注射用制劑常用工藝，直接分散于西林瓶中制得；或將固體粉末溶解后，按注射劑制備常用工藝，制成注射液或注射用制劑。

本發明的有效效果：

本發明提供的共載藥制劑具有下列優點：

通過聚合物膠束的疏水內核增溶水飛薊賓與化療藥物，提高了藥物的溶解度，并通過透析和旋蒸除去有機溶劑，避免了游離藥物使用有機溶劑溶解而產生的毒副作用。該共載藥膠束易于靶向到腫瘤部位，提高了藥物組合物的生物利用度。

所述的將共載藥制劑用于改善腫瘤微環境的應用包括：共載藥制劑在動物給藥周期結束后，腫瘤部位新生血管的減少和通透性的增加，膠原成分和腫瘤相關成纖維細胞的減少。

水飛薊賓和化療藥物共同負載于聚合物膠束的疏水內核，靶向到腫瘤部位，實現兩種藥物的同步釋放，利用水飛薊賓對腫瘤微環境的調控作用，實現化療藥物向腫瘤組織的深層次遞送，并增敏化療藥物的療效。

附圖說明

圖1為實施例13共載藥物膠束給藥后腫瘤微環境膠原的圖片。

圖2為實施例16共載藥物膠束給藥后腫瘤通透性的圖片。

具體實施方式

下面通過實施例對本發明加以進一步的說明，但下述實施例并不限制本專利的權利范圍。

實施例1

取0.1mmol的透明質酸、0.3mmol的(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽)和0.3mmol的n-羥基硫代琥珀酰亞胺溶于10ml甲酰胺，常溫活化半小時。將0.2mmol的十八胺溶于5mln.n-二甲基甲酰胺，滴入活化好的透明質酸溶液中，繼續反應24h后，使用丙酮將產物沉淀出來，沉淀物用20ml蒸餾水復溶，置于透析袋(mwco＝3500)中透析2天，凍干后即得透明質酸-十八胺聚合物膠束。

實施例2

取0.1mmol的葡聚糖、0.2mmol的脫氧膽酸和10mg的4-二甲氨基吡啶溶于10ml二甲亞砜，室溫條件下反應24h后，使用乙醇將產物沉淀出來，沉淀物用20ml蒸餾水復溶，置于透析袋(mwco＝3500)中透析2天，凍干后即得葡聚糖-脫氧膽酸聚合物膠束。

實施例3

取0.1mmol的殼聚糖、0.2mmol的丁二酸酐、0.3mmol的(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽)和0.3mmol的n-羥基硫代琥珀酰亞胺溶于10ml二甲亞砜，反應24h后，使用丙酮將產物沉淀出來，沉淀物用20ml蒸餾水溶解，置于透析袋(mwco＝3500)中透析2天，凍干后得到游離一端羧基的殼聚糖中間體。將0.1mmol殼聚糖中間體和0.4mmol的辛胺溶于水和甲醇(v/v＝1:1)中，0.3mmol的(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽)和0.3mmol的n-羥基硫代琥珀酰亞胺為催化劑，反應24h。旋轉蒸發除去甲醇，置于透析袋(mwco＝3500)中透析2天，凍干后即得殼聚糖-辛胺聚合物膠束。

實施例4

取葡聚糖-脫氧膽酸聚合物載體，以6mg/ml溶解于水中，用丙酮：乙醇(1:1，v/v)作為混合溶劑溶解水飛薊賓和紫杉醇(紫杉醇濃度為15mg/ml；水飛薊賓濃度為30mg/ml)。將該溶液逐滴滴加到聚合物膠束溶液中，劇烈攪拌10min。45℃旋轉蒸發除去有機溶劑，將形成的混合物薄膜重新分散于水中，100w功率冰浴條件下探頭超聲半小時后過0.80μm濾膜，即得共載藥膠束溶液。該膠束平均粒徑為189.6nm，zeta電位為-12.5mv。水飛薊賓載藥量為12.6％，紫杉醇載藥量為10.5％。將膠束水溶液加入1.0％的甘露醇凍干，即得凍干固體粉末。使用前用0.9％的生理鹽水或5％的葡萄糖復溶，該膠束可用于靜脈注射。

實施例5

取葡聚糖-脫氧膽酸聚合物載體，以6mg/ml溶解于水中，用二甲亞砜作為溶劑溶解水飛薊賓和阿霉素(阿霉素濃度為15mg/ml；水飛薊賓濃度為30mg/ml)。將該溶液逐滴滴加到聚合物膠束溶液中，避光劇烈攪拌10min。100w功率冰浴條件下探頭超聲半小時。膠束溶液置于透析袋中(mwco＝3500)中透析12h，過0.80μm濾膜，即得共載藥膠束溶液。該膠束平均粒徑為176.5nm,zeta電位為-12.0mv。水飛薊賓載藥量為13.3％，阿霉素載藥量為11.2％。將膠束水溶液加入1.0％的甘露醇凍干，即得凍干固體粉末。使用前用0.9％的生理鹽水或5％的葡萄糖復溶，該膠束可用于靜脈注射。

實施例6

取葡聚糖-脫氧膽酸聚合物載體，以6mg/ml溶解于水中，用n.n-二甲基甲酰胺作為溶劑溶解水飛薊賓和順鉑(順鉑濃度為15mg/ml；水飛薊賓濃度為30mg/ml)。將該溶液逐滴滴加到聚合物膠束溶液中，避光劇烈攪拌10min。100w功率冰浴條件下探頭超聲半小時。膠束溶液置于透析袋中(mwco＝3500)中透析12h，過0.80μm濾膜，即得共載藥膠束溶液。該膠束平均粒徑為189.2nm,zeta電位為-11.6mv。水飛薊賓載藥量為14.2％，順鉑載藥量為10.1％。將膠束水溶液加入1.0％的甘露醇凍干，即得凍干固體粉末。使用前用0.9％的生理鹽水或5％的葡萄糖復溶，該膠束可用于靜脈注射。

實施例7

取透明質酸-十八胺聚合物載體，以6mg/ml溶解于水中，用丙酮：乙醇(1:1，v/v)作為混合溶劑溶解水飛薊賓和紫杉醇(紫杉醇濃度為15mg/ml；水飛薊賓濃度為30mg/ml)。將該溶液逐滴滴加到聚合物膠束溶液中，劇烈攪拌10min。45℃旋轉蒸發除去有機溶劑，將形成的混合物薄膜重新分散于水中，100w功率冰浴條件下探頭超聲半小時后過0.80μm濾膜，即得共載藥膠束溶液。該膠束平均粒徑為186.3nm,zeta電位為-12.1mv。水飛薊賓載藥量為13.1％，紫杉醇載藥量為11.2％。將膠束水溶液加入1.0％的甘露醇凍干，即得凍干固體粉末。使用前用0.9％的生理鹽水或5％的葡萄糖復溶，該膠束可用于靜脈注射。

實施例8

取透明質酸-十八胺聚合物載體，以6mg/ml溶解于水中，用二甲亞砜作為溶劑溶解水飛薊賓和阿霉素(阿霉素濃度為15mg/ml；水飛薊賓濃度為30mg/ml)。將該溶液逐滴滴加到聚合物膠束溶液中，避光劇烈攪拌10min。100w功率冰浴條件下探頭超聲半小時。膠束溶液置于透析袋中(mwco＝3500)中透析12h，過0.80μm濾膜，即得共載藥膠束溶液。該膠束平均粒徑為200.2nm,zeta電位為-10.8mv。水飛薊賓載藥量為13.6％，阿霉素載藥量為10.5％。將膠束水溶液加入1.0％的甘露醇凍干，即得凍干固體粉末。使用前用0.9％的生理鹽水或5％的葡萄糖復溶，該膠束可用于靜脈注射。

實施例9

取透明質酸-十八胺聚合物載體，以6mg/ml溶解于水中，用n.n-二甲基甲酰胺作為溶劑溶解水飛薊賓和順鉑(順鉑濃度為15mg/ml；水飛薊賓濃度為30mg/ml)。將該溶液逐滴滴加到聚合物膠束溶液中，避光劇烈攪拌10min。100w功率冰浴條件下探頭超聲半小時。膠束溶液置于透析袋中(mwco＝3500)中透析12h，過0.80μm濾膜，即得共載藥膠束溶液。該膠束平均粒徑為196.3nm,zeta電位為-12.3mv。水飛薊賓載藥量為16.8％，順鉑載藥量為11.5％。將膠束水溶液加入1.0％的甘露醇凍干，即得凍干固體粉末。使用前用0.9％的生理鹽水或5％的葡萄糖復溶，該膠束可用于靜脈注射。

實施例10

取殼聚糖-辛胺聚合物載體，以6mg/ml溶解于水中，用丙酮：乙醇(1:1，v/v)作為混合溶劑溶解水飛薊賓和紫杉醇(紫杉醇濃度為15mg/ml；水飛薊賓濃度為30mg/ml)。將該溶液逐滴滴加到聚合物膠束溶液中，劇烈攪拌10min。45℃旋轉蒸發除去有機溶劑，將形成的混合物薄膜重新分散于水中，100w功率冰浴條件下探頭超聲半小時后過0.80μm濾膜，即得共載藥膠束溶液。該膠束平均粒徑為156..2nm,zeta電位為-15.4mv。水飛薊賓載藥量為20.1％，紫杉醇載藥量為15.3％。將膠束水溶液加入1.0％的甘露醇凍干，即得凍干固體粉末。使用前用0.9％的生理鹽水或5％的葡萄糖復溶，該膠束可用于靜脈注射。

實施例11

取殼聚糖-辛胺聚合物載體，以6mg/ml溶解于水中，用二甲亞砜作為溶劑溶解水飛薊賓和阿霉素(阿霉素濃度為15mg/ml；水飛薊賓濃度為30mg/ml)。將該溶液逐滴滴加到聚合物膠束溶液中，避光劇烈攪拌10min。100w功率冰浴條件下探頭超聲半小時。膠束溶液置于透析袋中(mwco＝3500)中透析12h，過0.80μm濾膜，即得共載藥膠束溶液。該膠束平均粒徑為145.6nm,zeta電位為-10.8mv。水飛薊賓載藥量為19.2％，阿霉素載藥量為15.1％。將膠束水溶液加入1.0％的甘露醇凍干，即得凍干固體粉末。使用前用0.9％的生理鹽水或5％的葡萄糖復溶，該膠束可用于靜脈注射。

實施例12

取殼聚糖-辛胺聚合物載體，以6mg/ml溶解于水中，用n.n-二甲基甲酰胺作為溶劑溶解水飛薊賓和順鉑(順鉑濃度為15mg/ml；水飛薊賓濃度為30mg/ml)。將該溶液逐滴滴加到聚合物膠束溶液中，避光劇烈攪拌10min。100w功率冰浴條件下探頭超聲半小時。膠束溶液置于透析袋中(mwco＝3500)中透析12h，過0.80μm濾膜，即得共載藥膠束溶液。該膠束平均粒徑為156.3nm,zeta電位為-13.3mv。水飛薊賓載藥量為19.6％，順鉑載藥量為15.5％。將膠束水溶液加入1.0％的甘露醇凍干，即得凍干固體粉末。使用前用0.9％的生理鹽水或5％的葡萄糖復溶，該膠束可用于靜脈注射。

實施例13

共載藥物膠束對腫瘤微環境中膠原的影響

(1)實驗方法：取對數生長期的a549細胞，胰酶消化后加含血清培養基終止消化，收集細胞，以0.9％的氯化鈉注射液重懸，調節細胞濃度至10⁶cell/只于無菌條件下接種于裸鼠右側腋窩皮下，建立a549荷瘤裸鼠模型。待腫瘤長至50-80mm³時隨機分為5組，每組5只，第一次給藥記作第0天。以葡聚糖-脫氧膽酸膠束為例，按以下組別進行設置:對照組：5％的葡萄糖溶液；a組：紫杉醇和水飛薊賓游離藥物組合物；b組：載紫杉醇的葡聚糖-脫氧膽酸膠束；c組：載水飛薊賓的葡聚糖-脫氧膽酸膠束；d組：共載紫杉醇和水飛薊賓的葡聚糖-脫氧膽酸膠束；分別于0、3、6、9、12、15、18天尾靜脈注射給藥，停藥后第3天處死并解剖裸鼠，取裸鼠的腫瘤組織進行石蠟包埋，制成石蠟切片。將裸鼠腫瘤的石蠟切片常規脫蠟至水；利用massontrichrome試劑盒進行染色，封片后于倒置熒光顯微鏡下觀察腫瘤部位的膠原數量。結果見圖1。

(2)實驗結果：腫瘤部位致密的胞外基質和膠原構成增加了腫瘤間質壓，阻礙了納米粒在腫瘤組織的有效遞送，從而影響藥效。膠原是腫瘤基質的主要組成部分，是腫瘤微環境的保護屏障。該實驗中膠原被標記為藍色，細胞質被染成紅色。結果表明，給藥周期結束后共載藥膠束與其余各組相比，顯著降低腫瘤組織的膠原成分。然而，游離藥物組合物的治療效果沒有共載藥物膠束的效果顯著。

實施例14

共載藥物膠束對腫瘤微環境中癌相關成纖維細胞的影響

(1)實驗方法：裸鼠造模及分組給藥方法同實施例13所述。將裸鼠腫瘤的石蠟切片常規脫蠟至水；用ph9.0的edta抗原修復液(含tris30.27g，edta1.461g，蒸餾水500ml)進行修復并用正常兔血清(boster)封閉；兔抗鼠α-sma孵育并置于4℃冰箱過夜；fitc標記的山羊抗兔孵育；最后染細胞核及封片。于倒置熒光顯微鏡下觀察腫瘤部位的癌相關成纖維細胞的數量。

(2)實驗結果：膠原由腫瘤相關成纖維細胞分泌，而α-sma是腫瘤相關成纖維細胞的標志物。與實施例13結果一致，該實驗結果表明，腫瘤部位的腫瘤相關成纖維細胞十分豐富。游離藥物組合物對腫瘤相關成纖維細胞的作用不明顯。化療藥在對腫瘤細胞產生凋亡作用的同時也能減少腫瘤相關成纖維細胞的數量。共載藥物膠束中由于水飛薊賓的存在，對腫瘤微環境產生調控作用。兩種藥物共同負載于膠束能顯著降低腫瘤相關成纖維細胞數量，促進納米粒在腫瘤組織的有效遞送。

實施例15

共載藥物膠束對腫瘤微環境中微血管密度的影響

(1)實驗方法：裸鼠造模及分組給藥方法同實施例13所述。將裸鼠腫瘤的石蠟切片常規脫蠟至水；用ph9.0的edta抗原修復液(含tris30.27g，edta1.461g，蒸餾水500ml)進行修復并用正常兔血清(boster)封閉；兔抗鼠cd31孵育并置于4℃冰箱過夜；fitc標記的山羊抗兔孵育；最后染細胞核及封片。于倒置熒光顯微鏡下觀察腫瘤部位的微血管密度。

(2)實驗結果：腫瘤部位的血管生成為腫瘤侵襲性生長和轉移提供必要條件，與正常血管不同，腫瘤血管組成異常，構成了腫瘤部位的生理學屏障，阻礙了治療物質向腫瘤部位的遞送。因此，將化療藥物和抗血管生成藥物聯合使用，可以抑制腫瘤血管生成和促進腫瘤部位血管正常化，提高載藥納米粒的治療效果。給藥周期結束后，對照組血管豐富且呈現狹長狀態，游離藥物組合物組血管仍然豐富。而單載水飛薊賓和共載藥物組均顯示出顯著的腫瘤血管數量的減少。此外，由于水飛薊賓對腫瘤微環境的調控作用，在含有水飛薊賓的治療組中都能觀察到腫瘤組織血管正常化的區域。腫瘤部位的血管正常化能增加血流量，提高納米粒向腫瘤組織的深層次遞送。

實施例16

共載藥物膠束對腫瘤通透性的影響

(1)實驗方法：裸鼠造模及分組給藥方法同實施例13所述。腫瘤治療的給藥周期結束后，裸鼠尾靜脈注射載活體染料dil的葡聚糖-脫氧膽酸膠束，經24h后處死并解剖裸鼠，取裸鼠的腫瘤組織制成冰凍切片。該冰凍切片于室溫放置30min后，冷丙酮固定10min，pbs清洗后用正常兔血清(boster)封閉，在切片上滴加兔抗鼠cd31孵育并置于4℃冰箱過夜；fitc標記的山羊抗兔孵育；最后染細胞核及封片。于倒置熒光顯微鏡下隨機選擇區域進行拍照，觀察活體成像染料在腫瘤部位的分布狀況。結果見圖2。

(2)實驗結果：該實驗中血管被標記為綠色，細胞核被染成藍色，dil染料為紅色。實施例13、實施例14、實施例15皆已證實，共載藥物膠束通過減少膠原和腫瘤相關成纖維細胞，最終可以調控腫瘤基質。并且與對照組相比，共載藥物膠束能抑制腫瘤新生血管生成、促使腫瘤部位血管正常化。對照組由于沒有經過治療，腫瘤間質壓較高，紅色熒光擴散程度小，熒光強度低。游離藥物組由于生物利用度低，雖然經過治療但藥效不理想，熒光強度依舊很弱。對于共載藥物膠束，由于該制劑對腫瘤部位生理學屏障的消除作用，紅色熒光在腫瘤基質中擴散程度大，熒光強度高。