本發明屬于中藥領域，具體涉及一種治療痤瘡的組合物及其用途。
背景技術：
痤瘡是一種毛囊皮脂腺慢性炎癥性皮膚病，主要由于青春期雄激素分泌增多，刺激靶器官皮脂腺，使皮脂分泌旺盛，皮脂腺增大，毛囊皮脂腺導管角化過度，皮脂淤積在毛囊形成角栓，毛囊口堵塞，痤瘡丙酸桿菌大量繁殖，導致局部炎癥產生。
近來有研究表明，皮膚中睪酮在5α-還原酶的作用下轉變為更具效力的二氫睪酮(DHT)，DHT是激發皮脂增生的主要原因，其可與皮脂腺細胞內受體結合，刺激皮脂腺細胞的增生和分泌。對兔耳朵使用DHT,能通過上調反應固醇調節元件結合蛋白(SREBP)通路促進皮質細胞增生、分化、促進皮脂生成。皮脂腺受雄性激素刺激后使皮脂腺增生，合成分泌的皮脂增多且濃稠。同時，毛囊皮脂腺角化過度而使排泄皮脂的通道變窄，皮脂增多但排泄不暢，厭氧環境促進了痤瘡丙酸桿菌(P.acnes)繁殖，形成了皮脂增生-排脂受阻-細菌感染為軸心的痤瘡發病機制。
IL-1α能促進體外培養的來源于毛囊皮脂腺的真皮乳頭細胞和毛囊KC的血管內皮生長因子-(VEGF)的表達。VEGF在局部炎癥中有增強血管壁的通透性、調節血管內皮細胞的促凝血活性、促進單核細胞聚集等重要作用,因此IL-1α參與了痤瘡的炎癥反應。
TNF-α是單核巨噬細胞產生的又一種促炎癥細胞因子。Sewon等在人類皮膚的體內實驗中發現，隨著單核細胞NF-κB的激活，痤瘡炎癥部位的細胞因子基因轉錄明顯增加，包括TNF-α和IL-1β，這些初級細胞因子不僅可以上調內皮細胞表達ICAM-1和VCAM-1，使局部血流減慢，炎癥細胞聚集，也可刺激產生次級細胞因子IL-8，進一步放大炎癥反應，還能通過細胞表面受體放大NF-κB信號通路，并激活有絲分裂原活化蛋白激酶(MAP)，刺激激活蛋白-1(AP-1)介導的基因轉錄，導致基質金屬結合蛋白酶(MMP)大量合成，使膠原纖維降解，并在膠原纖維重新生成和修復的過程中形成瘢痕。
臨床上將痤瘡份采用Pillsbury分類法將痤瘡分為4級：Ⅰ級(輕度)表現為黑頭粉刺，散發或多發；散發性炎癥性丘疹；Ⅱ級(中度)除有Ⅰ級表現外，還有深在性炎性丘疹，主要發生在顏面；Ⅲ級(重度)表現為Ⅱ級加深在性炎性丘疹，除面部外還可見于胸、背、頸部；Ⅳ級(重度-集簇性)表現為Ⅲ級加囊腫，愈后多形成瘢痕，發生部位同Ⅲ度，但皮疹較重。
目前對于由雄激素分泌過多激發的Ⅳ級痤瘡均采用激素治療，其目的是抵抗皮脂腺中雄激素的作用或用雌激素抵抗雄激素分泌。該類方法雖然具有一定的療效，但存在耐藥及毒副作用的缺點，多數患者不易接受。因此，如何進一步提高藥物的療效同時保持降低其毒副作用已然成為目前臨床治療痤瘡急待解決的問題。
技術實現要素：
為了解決現有技術中存在的技術問題，本發明的目的在于提供一種治療痤瘡的藥物組合物及其用于治療痤瘡的用途，本發明所述藥物組合物對由雄激素分泌過多激發的Ⅳ級痤瘡具有很好的療效，同時與目前的激素治療相比，不耐藥，且毒副作用低。
本發明提供了一種治療痤瘡的組合物，所述組合物的制備原料包括以下重量份數的組分：大薊10～20份、白花蛇舌草3～12份、金銀花10～20份、蒲公英9～15份、敗醬草9～15份和淡竹根3～9份。
進一步地，所述組合物的制備原料包括以下重量份數的組分：大薊15份、白花蛇舌草10份、金銀花15份、蒲公英12份、敗醬草12份和淡竹根6份。
進一步地，所述組合物的制備原料包括以下重量份數的組分：大薊15份、白花蛇舌草10份、金銀花15份、蒲公英12份、敗醬草12份、淡竹根6份和改性P型沸石粉4份。
進一步地，所述組合物的制備原料包括以下重量份數的組分：大薊10份、白花蛇舌草3份、金銀花10份、蒲公英9份、敗醬草9份、淡竹根3份和改性P型沸石粉2份。
進一步地，所述組合物的制備原料包括以下重量份數的組分：大薊20份、白花蛇舌草12份、金銀花20份、蒲公英15份、敗醬草15份、淡竹根9份和改性P型沸石粉6份。
進一步地，所述改性P型沸石粉由以下步驟制得：
S1、P型沸石的制備：稱取平均粒徑為0.6～1.5μm的沸石，按液固比為2:1加入質量分數為12％的鹽酸溶液，磁力攪拌，90℃恒溫處理1～3h后，洗滌、過濾、干燥；取上述沸石，加入NaOH溶液、鋁酸鈉溶液和水，磁力攪拌，使反應物混合均勻；升溫至100℃，水熱反應晶化5～7h，過濾，洗滌至PH值為8～10，烘干，即得P型沸石，其中所述沸石、NaOH溶液、鋁酸鈉溶液和水的重量比為3:1:1:30；
S2、改性：用去離子水洗滌上述P型沸石，除去P型沸石表面的可溶性無機物，干燥，于550℃的溫度下煅燒1～3h，冷卻；取上述冷卻后的P型沸石加入雙癸基二甲基溴化銨，搖勻，于恒溫振蕩器中振蕩，取出，用去離子水洗滌2～3次，風干，即得，其中沸石與雙癸基二甲基溴化銨的重量比為1:(0.5～2)。
相應地，可將本發明中所述組合物按照本領域常規技術制備成外用制劑，如膏劑、油劑、水劑等，優選為制備成膏劑。根據制劑形式，本發明所組合物在制劑中的含量可以以質量分數計為1～99％，優選為5～60％；制劑使用的輔料可采用本領域常規的輔料，以不和本發明藥物組合物發生反應或不影響本發明藥物的療效為前提；制劑的制備方法可以采用本領域常規的制備方法進行制備。
本發明另一個目的是提供上述治療痤瘡的組合物在制備治療Ⅳ級痤瘡藥物中的用途。
作為制備治療Ⅳ級痤瘡藥物中的用途，所述藥物抑制IL-1α細胞因子和TNF-α細胞因子的表達，降低二氫睪酮的分泌。
與現有技術相比，本發明藥物具有以下優勢：
本發明藥物能顯著改善兔痤瘡腫脹現象，抑制炎癥因子IL-1α和TNF-a的表達，降低雄性激素二氫睪酮的作用，與激素治療相比，具有不耐藥，無副作用的優點。
具體實施方式：
以下通過具體實施方式的描述對本發明作進一步說明，但這并非是對本發明的限制，本領域技術人員根據本發明的基本思想，可以做出各種修改或改進，但是只要不脫離本發明的基本思想，均在本發明的范圍之內。
實施例1、改性P型沸石粉的制備
S1、P型沸石的制備：稱取平均粒徑為0.8μm的沸石，按液固比為2:1加入質量分數為12％的鹽酸溶液，磁力攪拌，90℃恒溫處理2h后，洗滌、過濾、干燥；取上述沸石，加入NaOH溶液、鋁酸鈉溶液和水，磁力攪拌，使反應物混合均勻；升溫至100℃，水熱反應晶化6h，過濾，洗滌至PH值為9，烘干，即得P型沸石，其中所述沸石、NaOH溶液、鋁酸鈉溶液和水的重量比為3:1:1:30；
S2、改性：用去離子水洗滌上述P型沸石，除去P型沸石表面的可溶性無機物，干燥，于550℃的溫度下煅燒2h，冷卻；取上述冷卻后的P型沸石加入雙癸基二甲基溴化銨，搖勻，于恒溫振蕩器中振蕩，取出，用去離子水洗滌2次，風干，即得，其中沸石與雙癸基二甲基溴化銨的重量比為1:0.5。
實施例2、本發明藥物原料配方及用量
組合物1：大薊15g、白花蛇舌草10g、金銀花15g、蒲公英12g、敗醬草12g、淡竹根6g和改性P型沸石粉4g。
組合物2：大薊10g、白花蛇舌草3g、金銀花10g、蒲公英9g、敗醬草9g、淡竹根3g和改性P型沸石粉2g。
組合物3：大薊20g、白花蛇舌草12g、金銀花20g、蒲公英15g、敗醬草15g、淡竹根9g和改性P型沸石粉6g。
組合物4：大薊15g、白花蛇舌草10g、金銀花15g、蒲公英12g、敗醬草12g、淡竹根6g和P型沸石粉6g。
組合物5：大薊15g、白花蛇舌草10g、金銀花15g、蒲公英12g、敗醬草12g和淡竹根6g。
實施例3、抗痤瘡作用及試驗
1.痤瘡模型的建立
1.1痤瘡丙酸桿菌的培養
將菌種直接接種于生孢梭菌培養基，37℃培養24-48h后觀察。使用生理鹽水調整痤瘡丙酸桿菌濃度為6×108/ml。
1.2痤瘡模型的建立
取家兔，采用kligman法于每只家兔左耳內側面耳導管開口處約2cm*2cm范圍每日涂抹煤焦油溶液1次，每次0.5-1ml，連續14d，第4d兔耳皮內注射痤瘡丙酸桿菌200μl，隔日注射，右耳不做處理，2周后造模成功。
1.3實驗分組
將造模成功的49只家兔(雄)隨機分為7組：模型組、陽性藥物組(克林霉素乳膏)、組合物1組、組合物2組、組合物3組、組合物4組和組合物5組。另設正常組7只不作處理。
2給藥方案
模型制備成功后，陽性藥物組每日給予克林霉素乳膏0.5g，組合物1組、組合物2組、組合物3組、組合物4組以及組合物5組每日給予0.5g，每日于相同時間給藥，連續2周。
3.檢測指標
給藥期間，每日觀察各組痤瘡模型部位表皮組織結構變化，在給藥第4周后，在每只兔的左耳涂藥處以及右耳皮膚組織活檢，制作石蠟切片以備用，在光鏡下觀察組織學改變。取涂藥處皮膚組織制備組織勻漿，檢測痤瘡相關指標(IL-1α、TNF-a、二氫睪酮)。
4.檢測指標
4.1病理組織學切片:在每只兔的左耳涂藥處以及右耳皮膚組織活檢，制作石蠟切片以備用，在光鏡下觀察組織學改變，組織切片在顯微鏡下觀察，顯微鏡觀察結果如表1所示。
病理組織學分級：①角化程度：與正常組織相同(-)；角化物質輕度增厚(+)；中度增厚(2+)；顯著增厚(3+)；②表皮增厚程度：與正常組織相同(-)；細胞層數4～5層(+)；6～7層(2+)；8～9層(3+)；③毛囊內角化物質多少：與正常組織相同(-)；角化物質增多，但不致密，且未充滿毛囊(+)；角化物質致密，但未充滿毛囊，或角化物質不致密，但充滿毛囊(2+)；角化物質致密，充滿毛囊(3+)；④毛囊擴張程度：與正常組織相同(-)；輕度擴張(+)；中度擴張(2+)；高度擴張(3+)；⑤炎細胞浸潤程度：與正常組織相同(-)；局灶性炎細胞浸潤，細胞散在(+)；局灶性炎細胞浸潤，細胞較密集，或出現多個浸潤灶(2+)；彌漫性炎細胞浸潤(3+)。正常組織學表現：表皮組織2～4層，毛囊上皮輕度增厚，真皮層偶見單核炎細胞浸潤。
表1 顯微鏡觀察結果
由上表可知，涂抹本發明組合物1～3后，兔表皮組織、毛囊皮脂腺等基本恢復正常。而組合物4用P型沸石粉替換改性P型沸石粉，涂抹后，兔表皮仍有增厚，角化和發炎。組合物5去掉了改性P型沸石粉，涂抹后，效果與組合物1相比有明顯下降，兔表皮仍有顯著增厚，角化程度嚴重。這說明，加入改性P型沸石粉有利于本發明藥物療效的提升。
4.2耳腫脹程度：取造模部分家兔耳朵，用打孔器制備耳片，稱量其質量，計算均值，比較各組耳腫脹差異。
5.結果如表2～4所示，
表2 對家兔耳腫脹的影響
注：與模型組比較，*P<0.05；**P<0.01
表3 對家兔血清二氫睪酮的影響
注：與模型組比較，*P<0.05；**P<0.01
表4 對家兔血清炎癥因子的影響
注：與模型組比較，*P<0.05，**P<0.01
由表2～4可知，本發明組合物1～3均能顯著改善兔痤瘡腫脹現象，抑制炎癥因子IL-1α、TNF-a的表達，降低雄性激素二氫睪酮的作用。其中，尤以組合物1效果最佳，與模型組相比，具有顯著性差異。從組合物5組試驗結果可看出，去掉了改性P型沸石粉后，組合物5對兔痤瘡的治療效果有大幅度的下降；用未經改性的P型沸石粉代替本發明所述的改性P型沸石粉制備得到的組合物4組各項指標與本發明組合物1～3組相比均有所降低，與模型組相比無顯著性差異。這說明，含有改性后的P型沸石粉的藥物更有利于抗痤瘡療效的提高。