技術領域：
本發明涉及一種藥物制劑，特別涉及一種能夠提高白藜蘆醇生物利用度的白藜蘆醇口腔崩解片。
背景技術：
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白藜蘆醇(resveratrol,res)，是一種非黃酮類的酚類物質,為無色針狀結晶,難溶于水,易溶于乙醚、氯仿、甲醇、乙醇和丙醇，具有保肝利肝、抗炎、抗過敏、抗病原微生物、抗心血管、抗腫瘤等多種有益于人體的生物學作用。
白藜蘆醇為難溶性物質，進入體內后迅速代謝，體內血藥濃度遠低于體外實驗的有效濃度，因而不足以發揮相應的生物活性，因此，如何提高白藜蘆醇生物利用度已成為目前開發白藜蘆醇產品亟待解決的問題。
技術實現要素：
本發明的目的是提供一種能夠提高白藜蘆醇生物利用度的白藜蘆醇口服制劑。
為了提高白藜蘆醇的生物利用度，本發明以微晶纖維素、交聯聚維酮、低取代羥丙基纖維素和枸櫞酸等為輔料開發了一種白藜蘆醇口腔崩解片。白藜蘆醇可通過口腔或食道內的粘膜吸收，最大程度提高了白藜蘆醇的生物利用度。
本發明通過單因素實驗確定輔料的類型及用量，根據口腔崩解片崩解、分散度特殊要求,對處方中填充劑、崩解劑和粘合劑進行了篩選。通過正交實驗優選白藜蘆醇口腔崩解片的最佳制備工藝，并制定了其質量標準。
本發明提供的白藜蘆醇口腔崩解片的配比(重量份比)如下：
白藜蘆醇100，微晶纖維素(mcc)45-55，交聯聚維酮(pvpp)42-52，低取代羥丙基纖維素(l-hpc)10-15。
上述成分的優選比例是：白藜蘆醇100，微晶纖維素52，交聯聚維酮50，低取代羥丙基纖維素13。
本領域技術人員可以根據實際需要，加入矯味劑、潤滑劑等片劑常用輔劑。
在本發明一個實例中，配方如下：
白藜蘆醇100g，微晶纖維素52g，交聯聚維酮50g，低取代羥丙基纖維素13g，枸櫞酸4g，甜菊苷2g，水果香精2g，硬脂酸鎂1g
本發明的有益技術效果在于：制備成口腔崩解片后白藜蘆醇溶出速度加快，有利于提高生物利用度等優點。通過實驗檢測白藜蘆醇口腔崩解片的質量及溶出度，結果顯示，制備成口腔崩解片后大大提高了白藜蘆醇的溶出度，提高了生物利用度。
附圖說明
圖1是口腔崩解片與普通片劑劑溶出度的比較。
從中可以看出口腔崩解片白藜蘆醇溶出度明顯優于普通片。
具體實施方式
以下實驗所用儀器和試劑如下：
儀器：
zrd6-a型藥物智能溶出度儀(上海黃海藥檢儀器廠)；
cs22b脆碎度測定儀(天津創興電子設備制造有限公司)；
ulitmate3000高效液相色譜儀；
tdp型單沖壓片機；
cqx25-06型超聲波清洗器(上海必能信超聲有限公司)，
ta2004型分析天平(上海儀器制造廠)。
試藥：
白藜蘆醇(湖北省三鑫生物科技有限公司批號：20160910)，
微晶纖維素(mcc，上海厚誠精細化工廠，批號：20160511)，
低取代羥丙基纖維素(l-hpc，批號：20160407)，
交聯聚維酮(pvpp，批號：20160302)，
羧甲基淀粉鈉(cmc-na，批號：20160507)，
吐溫80(大連試劑有限公司)。
水為純化水，其余試劑均為分析純。
實施例1白藜蘆醇口腔崩解片
配方：
白藜蘆醇100g，微晶纖維素52g，交聯聚維酮50g，低取代羥丙基纖維素13g，枸櫞酸4g，甜菊苷2g，水果香精2g，硬脂酸鎂1g
制備方法：
稱取處方量的主藥和輔料，分別過80目篩，先將白藜蘆醇與交聯聚維酮等量遞增法混合均勻，再將微晶纖維素，低取代羥丙基纖維素同法混勻，以85％乙醇液作黏合劑，濕法制粒，整粒后加入甜菊苷和水果香精，再加入硬脂酸鎂，混勻，壓制成1000片。
實施例2白藜蘆醇口腔崩解片
配方：
白藜蘆醇100g，微晶纖維素50g，交聯聚維酮42g，低取代羥丙基纖維素15g，枸櫞酸4g，甜菊苷2g，水果香精2g，硬脂酸鎂1g
制備方法如實施例1。
實施例3白藜蘆醇口腔崩解片
配方：
白藜蘆醇100g，微晶纖維素55g，交聯聚維酮52g，低取代羥丙基纖維素12g，枸櫞酸4g，甜菊苷2g，水果香精2g，硬脂酸鎂1g
制備方法如實施例1。
填充劑、崩解劑和粘合劑篩選試驗
根據口腔崩解片崩解、分散度特殊要求，對填充劑、崩解劑和粘合劑進行了如下篩選：
一、單因素實驗
實驗1填充劑的選擇
實驗方法：
固定處方中填充劑的種類和用量，固定壓片壓力，以崩解時限和30min的累積溶出度為評價指標，分別考察淀粉、乳糖、微晶纖維素作填充劑時對片劑質量的影響；
實驗結果：
見表1。
表1填充劑選擇
實驗結論：
選用微晶纖維素作填充劑時，片劑成型好，表面美觀，崩解度和溶出度均符合要求，因此選擇微晶纖維素為填充劑。
實驗2崩解劑的選擇
實驗方法：
以崩解時限和累積溶出度為評價指標，處方中微晶纖維素的用量固定,分別考察崩解劑的種類、用量對片劑的影響。
實驗結果：
結果顯示崩解劑的聯合應用，崩解時限明顯優于單獨崩解劑。
羧甲基纖維素鈉(cmc-na)與交聯聚維酮(pvpp)、交聯聚維酮(pvpp)與低取代羥丙基纖維素(l-hpc)、低取代羥丙基纖維素(l-hpc)與羧甲基纖維素鈉(cmc-na)聯合應用崩解和溶出的效果均較好，其中以交聯聚維酮(pvpp)與低取代羥丙基纖維素(l-hpc)崩解和溶出效果最好。
表2崩解劑選擇
實驗結論：結果顯示(見表2)，以交聯聚維酮(pvpp)與低取代羥丙基纖維素(l-hpc)為崩解劑較好。
實驗3崩解劑加入方式的選擇
實驗目的：
崩解劑不同的加入方法對崩解時限有一定的影響，為此本實驗分別考察了內加法和內、外各加50％的方法對崩解時限的影響。
實驗結果：
內加法崩解時限50s，內、外各加50％的崩解時限40s，結果表明采用內、外各加50％方法壓片，崩解時間明顯優于內加。
實驗結論：
崩解劑采用內外加法。
實驗4粘合劑乙醇濃度的選擇
實驗方法：
在主藥、填充劑和崩解劑等不變的情況下，分別考察了75％、85％及95％乙醇作為粘合劑的片子硬度及崩解時限,。
實驗結果及結論：
采用75％、85％及95％的乙醇作為粘合劑的片子硬度良好。采用75％乙醇為粘合劑崩解時限為53s，85％乙醇做粘合劑為39s，95％乙醇做粘合劑為45s，結果表明以85％乙醇做粘合劑較為理想。
實驗5潤滑劑的選擇
實驗方法：
潤滑劑可以改善壓片前顆粒的流動性和填充性。分別考察比較了不同加入量的滑石粉和硬脂酸鎂的助流性、顆粒休止角、流速以及片重差異。
實驗結果及結論：
通過比對,選定以0.4％(w/w)硬脂酸鎂為潤滑劑。
二、多因素正交試驗
實驗方法：
預試結果顯示影響口腔崩解片質量的主要因素有：填充劑mcc的用量(a)、崩解劑l-hpc(b)和pvpp的用量(c)和85％乙醇的用量(d)。
采用正交設計法按l9(34)正交表設計試驗，以60min白藜蘆醇的水中累積溶出百分率為指標進行評價，確定最佳處方。
方差分析：
結果極差r顯示本實驗四個因素影響大小為a>c>b>d，由此可知，mcc的用量是影響口腔崩解片質量的主要因素，并且方差分析表明mcc具有顯著性差異(p〈0.05),pvpph和l-hpc為次要因素，各因素水平影響大小為：a:1>2>3；b:1>3>2；c:3>2>1；d:1>3>2，因此確定最佳的處方為a1b1c3d1，即實施例1的配方。詳見表3、4、5。
表3正交實驗因素水平表
表4正交實驗及結果
表5方差分析
f0.05(22)＝19
驗證試驗
按優選a1b1c3d1工藝進行3批試驗。結果結果口腔崩解片平均溶出度為78％，分散均勻性和重量差異均符合規定。
實驗結論：
實施例1的配方效果最佳。
三、與白藜蘆醇普通片劑劑溶出度比較試驗
樣品：根據實例1項下配方及制備方法制備樣品(批號：20161011)
實驗方法：
取實施例1的白藜蘆醇口腔崩解片6片，
按照《中國藥典》2010年版二部附錄xc溶出度試驗第三法，以900ml鹽酸(9→1000)溶液為溶出介質，水浴溫度(37±0.5℃)，轉速為50r·min-1，分別于3、5、10、20、30、60、90min取樣5ml，同時補加等溫度的空白溶出介質5ml，用0.45um的微孔濾膜過濾，取續濾液，測定其濃度，繪制溶出曲線。
另取普通片劑，按上述條件分別于3、5、10、20、30、60、90min取樣，測定其濃度，繪制溶出曲線。
實驗結果：
見圖1。從中可以看出本發明配方的白藜蘆醇口腔崩解片溶出度明顯優于白藜蘆醇普通片。