本發明涉及藥物制劑技術領域，具體涉及到一種雙醋瑞因軟膠囊制劑及其制備工藝。
背景技術：
1、藥理作用及臨床作用
雙醋瑞因為骨關節炎IL－1的首要抑制劑。經細胞實驗及動物實驗證實，本品的藥理作用主要有（1）本品可誘導軟骨生成、具有止痛、抗炎及退熱作用；（2）不抑制前列腺素和成；（3）對骨關節炎有延緩疾病進程的作用。藥代動力學研究表明，在動物和人體內，口服的雙醋瑞因在進入體循環前經脫乙酰基作用成活性代謝產物大黃酸。健康成人單次口服給藥達峰時間約為2.4小時，血漿蛋白結合率大于99％，血漿半衰期約為4.2小時，本品表觀生物利用度為35％-56％。代謝產物大黃酸主要經腎臟排泄，小部分也經膽汁排泄。
本品的毒理作用試驗表明，小鼠和大鼠單次給藥的最大耐受量超過人用劑量的190和410倍，狗的最大耐受量超過人用劑量的600倍（按體表面積給藥量計算）。亞急性、慢性和胎兒毒性實驗，生育力實驗，圍產期和產后毒性實驗，致癌和致畸實驗均表明雙醋瑞因具有良好的安全性。
本品在臨床上的適應癥為用于治療退行性關節疾病（骨關節炎及相關疾病）；國內研究顯示，本品可顯著改善骨關節炎及相關疾病引起的疼痛和關節功能障礙等癥狀。服用2-4周后開始顯效，4-6周表現明顯。若連續治療3個月以后停藥，療效至少可持續1個月（后續效應）。
2、臨床應用
用法用量為，口服。一次240mg—480mg(1—2片)，一日3次，或遵醫囑。根據病人病情，連續服用4—12周，如有必要在醫長期治療（不短于3個月）：每日1-2次，每次1粒，餐后服用。由于服用雙醋瑞因的首2周可能引起輕度腹瀉，因此建議在治療的首4周每日1粒，晚餐后服用。
副反應（例如加速腸道轉運）的發生率直接與未吸收的雙醋瑞因的量有關，在禁食或攝入食物很少時，服用本品會增加副反應的發生率。瀉藥不應和雙醋瑞因共同服用。孕婦及哺乳期婦女用藥，雖然動物實驗并未顯示本品對生殖或胎兒有任何毒性，但雙醋瑞因不應在懷孕期間服用。同時，哺乳期婦女不應服用雙醋瑞因，因曾有少量雙醋瑞因衍生物進入母乳的報告。 雙醋瑞因不可用于15歲以下兒童，因為此年齡組未進行任何臨床實驗。超過70歲，并且伴有嚴重腎功能不全（肌肝清除率10-30ml/min）的老年患者，須劑量減半或遵醫囑。在服用改善腸道轉運和（或）腸道內容物性質的藥物時，禁服本藥。
為提高雙醋瑞因的生物利用度應避免同時服用含有氫氧化鋁和（或）氫氧化鎂的藥物。服用雙醋瑞因后會增加使用抗生素和（或）化學療法的病人患小腸結腸炎的可能性，因為抗生素和化學療法會影響腸道的菌群。意外或自發過量服用雙醋瑞因會導致腹瀉。無特殊解決方法。若腹瀉持續，需請醫生處理。緊急處理時需反復檢測體內的水和電解質平衡。
技術實現要素：
本發明的目的是提供一種雙醋瑞因軟膠囊制劑。
為達上述目的，本發明的一個實施例中提供了一種雙醋瑞因軟膠囊制劑，包括軟膠囊和內容物，內容物處方為：
雙醋瑞因原料50g；
辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯200g～250g；
聚甘油油酸酯30g～60g；
中鏈甘油三酸酯50g～100g；
2,6-二叔丁基對甲酚0.02g～0.05g。
本發明的一個優選方案中，內容物處方為：
雙醋瑞因原料50g；
辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯220g～240g；
聚甘油油酸酯40g～50g；
中鏈甘油三酸酯60g～90g；
2,6-二叔丁基對甲酚0.03g～0.04g。
本發明的一個優選方案中，內容物處方為：
雙醋瑞因原料50g；
辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯220g；
聚甘油油酸酯45g；
中鏈甘油三酸酯75g；
2,6-二叔丁基對甲酚0.035g。
本發明的一個優選方案中，內容物處方為：
雙醋瑞因原料0.1g；
辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯235g；
聚甘油油酸酯48g；
中鏈甘油三酸酯78g；
2,6-二叔丁基對甲酚0.04g。
本發明的一個優選方案中，軟膠囊的處方為：
明膠140mg～180mg；
甘油70mg～100mg；
黃氧化鐵0.1mg～0.4mg；
二氧化鈦1mg～3mg。
本發明的一個優選方案中，軟膠囊的處方為：
明膠160mg；
甘油80mg；
黃氧化鐵0.29mg；
二氧化鈦2mg。
本發明的一個優選方案中，軟膠囊的處方為：
明膠150mg；
甘油90mg；
黃氧化鐵0.35mg；
二氧化鈦2.5mg。
本發明的另一個目的是提高一種制備雙醋瑞因軟膠囊制劑的工藝，包括以下步驟：
(1)制備內容物：取處方量的辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、聚甘油油酸酯和中鏈甘油三酸酯攪拌均勻，升溫后加入處方量的雙醋瑞因原料藥和2,6-二叔丁基對甲酚，繼續攪拌均勻后降至室溫，得到內容物；
(2)制備軟膠囊：取處方量的甘油加入水置于化膠罐中攪拌混合均勻，然后加入過篩的二氧化鈦和黃氧化鐵混合均勻，然后加入明膠并加熱升溫至60℃～80℃；繼續攪拌至明膠完全溶解；明膠溶解后開啟真空使膠液脫氣，脫氣完畢后降溫；
(3)制丸：使用軟膠囊劑將內容物填充至軟膠囊內部，定型、干燥，得到含藥軟膠囊。
本發明的一個優選方案中，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、聚甘油油酸酯和中鏈甘油三酸酯攪拌均勻，升溫至40℃后加入雙醋瑞因原料藥和2,6-二叔丁基對甲酚。
本發明的一個優選方案中，含藥軟膠囊的囊皮水分為8％～12％。
本發明的聚甘油油酸酯購買于法國嘉法獅的產品聚甘油油酸酯。
綜上所述，本發明具有以下優點：
本發明的雙醋瑞因軟膠囊，可以顯著提高溶出5分鐘的累積溶出度，提高主藥在前時間段的溶出效率；具有良好的穩定性，產品外觀質量良好。其次本發明通過對組分的優化選擇，降低了丙二醇對主藥遷移、穩定性、溶出度和生物利用性的不良影響。
具體實施方式
實施例1
雙醋瑞因軟膠囊制劑內容物處方：
雙醋瑞因原料50g；辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯221g；
聚甘油油酸酯42g；中鏈甘油三酸酯71g；
2,6-二叔丁基對甲酚0.035g。
軟膠囊處方：
明膠160mg；甘油80mg；
黃氧化鐵0.29mg；二氧化鈦2mg。
制備方法：
(1)制備內容物：取處方量的辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、聚甘油油酸酯和中鏈甘油三酸酯攪拌均勻，升溫到40℃后加入處方量的雙醋瑞因原料藥和2,6-二叔丁基對甲酚，繼續攪拌1h至均勻后降至室溫，得到內容物；
(2)制備軟膠囊：取處方量的甘油加入水置于化膠罐中攪拌混合均勻，然后加入過80目篩的二氧化鈦和黃氧化鐵混合均勻，然后加入明膠并加熱升溫至70℃；繼續攪拌1h至明膠完全溶解后停止攪拌；明膠溶解后開啟真空保持真空袋-0.09Mpa使膠液脫氣30min，脫氣完畢后降溫60℃，靜置24h后備用；
(3)制丸：軟膠囊機進行調試后對噴體進行加熱；調整轉模壓力，以剛好壓出膠丸為宜，避免壓力過大會損壞模具。進行裝量調節，取樣檢測壓出膠丸的夾縫質量、外觀、內容物重，及時做出調整，直至符合要求為止；開啟滾筒，將壓制的膠丸定型；將壓制的膠丸在滾筒定型后取出，置于30℃，RH50％以下的環境中干燥，并隨時取樣檢測囊皮水分，當囊皮水分在8％～12％時，停止干燥。
實施例2
雙醋瑞因軟膠囊制劑內容物處方：
雙醋瑞因原料50g；辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯185g；
聚甘油油酸酯37g；中鏈甘油三酸酯61g；
2,6-二叔丁基對甲酚0.032g。
軟膠囊處方：
明膠160mg；甘油80mg；
黃氧化鐵0.25mg；二氧化鈦2.2mg。
制備方法：
(1)制備內容物：取處方量的辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、聚甘油油酸酯和中鏈甘油三酸酯攪拌均勻，升溫到40℃后加入處方量的雙醋瑞因原料藥和2,6-二叔丁基對甲酚，繼續攪拌1h至均勻后降至室溫，得到內容物；
(2)制備軟膠囊：取處方量的甘油加入水置于化膠罐中攪拌混合均勻，然后加入過80目篩的二氧化鈦和黃氧化鐵混合均勻，然后加入明膠并加熱升溫至70℃；繼續攪拌1h至明膠完全溶解后停止攪拌；明膠溶解后開啟真空保持真空袋-0.09Mpa使膠液脫氣30min，脫氣完畢后降溫60℃，靜置24h后備用；
(3)制丸：軟膠囊機進行調試后對噴體進行加熱；調整轉模壓力，以剛好壓出膠丸為宜，避免壓力過大會損壞模具。進行裝量調節，取樣檢測壓出膠丸的夾縫質量、外觀、內容物重，及時做出調整，直至符合要求為止；開啟滾筒，將壓制的膠丸定型；將壓制的膠丸在滾筒定型后取出，置于30℃，RH50％以下的環境中干燥，并隨時取樣檢測囊皮水分，當囊皮水分在8％～12％時，停止干燥。
實施例3
雙醋瑞因軟膠囊制劑內容物處方：
雙醋瑞因原料50g；辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯180g；
聚甘油油酸酯45g；中鏈甘油三酸酯65g；
軟膠囊處方：
明膠161mg；甘油85mg；
黃氧化鐵0.27mg；二氧化鈦2mg。
制備方法：
(1)制備內容物：取處方量的辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、聚甘油油酸酯和中鏈甘油三酸酯攪拌均勻，升溫到40℃后加入處方量的雙醋瑞因原料藥繼續攪拌1h至均勻后降至室溫，得到內容物；
(2)制備軟膠囊：取處方量的甘油加入水置于化膠罐中攪拌混合均勻，然后加入過80目篩的二氧化鈦和黃氧化鐵混合均勻，然后加入明膠并加熱升溫至70℃；繼續攪拌1h至明膠完全溶解后停止攪拌；明膠溶解后開啟真空保持真空袋-0.09Mpa使膠液脫氣30min，脫氣完畢后降溫60℃，靜置24h后備用；
(3)制丸：軟膠囊機進行調試后對噴體進行加熱，控制溫度在35℃；調整轉模壓力，以剛好壓出膠丸為宜，避免壓力過大會損壞模具。進行裝量調節，取樣檢測壓出膠丸的夾縫質量、外觀、內容物重，及時做出調整，直至符合要求為止；開啟滾筒，將壓制的膠丸定型；將壓制的膠丸在滾筒定型后取出，置于30℃，RH50％以下的環境中干燥，并隨時取樣檢測囊皮水分，當囊皮水分在8％～12％時，停止干燥。
實施例4
雙醋瑞因軟膠囊制劑內容物處方：
雙醋瑞因原料50g；辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯200g；
聚甘油油酸酯30g；中鏈甘油三酸酯50g；
丁基羥基茴香醚BHA0.035g。
軟膠囊處方：
明膠160mg；甘油85mg；
黃氧化鐵0.28mg；二氧化鈦2mg。
制備方法：
(1)制備內容物：取處方量的辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、聚甘油油酸酯和中鏈甘油三酸酯攪拌均勻，升溫到40℃后加入處方量的雙醋瑞因原料藥和丁基羥基茴香醚BHA繼續攪拌1h至均勻后降至室溫，得到內容物；
(2)制備軟膠囊：取處方量的甘油加入水置于化膠罐中攪拌混合均勻，然后加入過80目篩的二氧化鈦和黃氧化鐵混合均勻，然后加入明膠并加熱升溫至70℃；繼續攪拌1h至明膠完全溶解后停止攪拌；明膠溶解后開啟真空保持真空袋-0.09Mpa使膠液脫氣30min，脫氣完畢后降溫60℃，靜置24h后備用；
(3)制丸：軟膠囊機進行調試后對噴體進行加熱；調整轉模壓力，以剛好壓出膠丸為宜，避免壓力過大會損壞模具。進行裝量調節，取樣檢測壓出膠丸的夾縫質量、外觀、內容物重，及時做出調整，直至符合要求為止；開啟滾筒，將壓制的膠丸定型；將壓制的膠丸在滾筒定型后取出，置于30℃，RH50％以下的環境中干燥，并隨時取樣檢測囊皮水分，當囊皮水分在8％～12％時，停止干燥。
實施例5
雙醋瑞因軟膠囊制劑內容物處方：
雙醋瑞因原料50g；辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯205g；
聚甘油油酸酯40g；中鏈甘油三酸酯70g；
焦亞硫酸鈉0.036g。
軟膠囊處方：
明膠160mg；甘油85mg；
黃氧化鐵0.28mg；二氧化鈦2mg。
制備方法：
(1)制備內容物：取處方量的辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、聚甘油油酸酯和中鏈甘油三酸酯攪拌均勻，升溫到40℃后加入處方量的雙醋瑞因原料藥和焦亞硫酸鈉，繼續攪拌1h至均勻后降至室溫，得到內容物；
(2)制備軟膠囊：取處方量的甘油加入水置于化膠罐中攪拌混合均勻，然后加入過80目篩的二氧化鈦和黃氧化鐵混合均勻，然后加入明膠并加熱升溫至70℃；繼續攪拌1h至明膠完全溶解后停止攪拌；明膠溶解后開啟真空保持真空袋-0.09Mpa使膠液脫氣30min，脫氣完畢后降溫60℃，靜置24h后備用；
(3)制丸：軟膠囊機進行調試后對噴體進行加熱，控制溫度在35℃；調整轉模壓力，以剛好壓出膠丸為宜，避免壓力過大會損壞模具。進行裝量調節，取樣檢測壓出膠丸的夾縫質量、外觀、內容物重，及時做出調整，直至符合要求為止；開啟滾筒，將壓制的膠丸定型；將壓制的膠丸在滾筒定型后取出，置于30℃，RH50％以下的環境中干燥，并隨時取樣檢測囊皮水分，當囊皮水分在8％～12％時，停止干燥。