一種具有形狀記憶功能的可降解放射性粒子鏈的制備方法與流程

本發明涉及一種放射性近距離治療器具的制備方法，尤其涉及一種具有形狀記憶功能的可降解放射性粒子鏈的制備方法。

背景技術：

惡性腫瘤一直是威脅人類健康的重大疾病，利用放射性粒子進行組織間近距離治療腫瘤是近幾十年發展起來的新技術。放射性粒子是一種小型放射源，該放射源把放射性同位素裝在鈦管中，兩端用激光或電子束技術焊接形成密封源，其尺寸一般為外徑0.8mm，長度為4.5mm。放射性粒子常用的核素有¹⁹²Ir、¹⁹⁸Au、¹⁶⁹Y、¹³¹Cs、¹⁰³Pd和¹²⁵I等，尤其是¹⁰³Pd和¹²⁵I。近距離治療將放射性粒子直接植入病灶，近距離持續照射，破壞腫瘤細胞核的DNA雙鍵，致死或亞致死腫瘤細胞，使其失去復制能力，從而達到治療目的，同時所用同位素射線能量較低，能夠有效避免射線在照射途中損傷正常組織。

放射性粒子組織間植入治療腫瘤是一種非常有效的治療手段，具有抑制腫瘤效率高，劑量分布合理，方便與手術配合形成互補等優點，但也存在放射性粒子植入后在組織內發生位移、粒子植入手術繁瑣等缺點。而放射性粒子鏈是放射性粒子近距離治療應用以來出現的新技術，即通過物理或化學方法將放射性粒子、影像標記物等多種組件通過生物相容性材料(尤其是生物可降解)組裝成粒子鏈。

放射性粒子鏈的應用具有如下優點：(1)放射性粒子鏈植入后不再因為體位變化或瘤體形變等原因出現遷移情況，使粒子劑量分布滿足治療計劃系統(TPS)布源劑量要求。(2)增加了放射性粒子植入術的適應癥，尤其是腫瘤部位存在松散組織，如腫瘤部位存在大量腺體，植入部位不適宜單個粒子植入的情況。(3)放射性粒子鏈一般都具有較好的彈性和機械性能，這樣會隨著腫瘤組織的縮小而發生順應性變形。(4)放射性粒子鏈的成型材料一般由生物相容性材料(尤其是生物可降解材料)制作，材料的生物降解時間數周，與腫瘤接受放射性粒子照射后發生的萎縮周期相當，治療結束后不影響正常組織。(5)放射性粒子鏈使用的成型材料使得放射性粒子不與腫瘤組織直接接觸，這樣避免了局部組織因劑量過度而發生壞死現象。(6)通過植入系統植入粒子鏈，可以一次性實現多顆放射性粒子布局，減少了植入手術時間和醫護人員的照射劑量。(7)放射性粒子鏈組裝由廠家完成，方便用戶，提高了產品附加值。

本發明人以前發明的中國專利名稱為《一種放射性粒子鏈》申請公開號為CN103736201A中提出了一種以親水性的海藻酸鹽作為成型材料包裹形成的粒子鏈，植入后在體內潮濕環境下可以快速軟化，最后隨著腫瘤組織的縮小而發生變形并最后降解，但這種粒子鏈在體內軟化后缺乏足夠的支撐力，只適合組織密度大的腫瘤處植入，對于存在大量管腔、腺體部位的腫瘤，這種粒子鏈很容易發生位移，造成劑量偏差。

本發明人以前發明的中國專利名稱為《一種放射性粒子鏈的制備方法》申請公開號為CN 103736200A中提出了一種模具成型的粒子鏈制備方法，但這種方法需要使用固化操作，不能一次成型，而且成型操作時需要使用含鹽分的溶液，容易對模具造成腐蝕。

鑒于上述缺陷，本發明人經過長時間的研究和實踐終于獲得了本創作。

技術實現要素：

針對背景技術中的問題，本發明提供了一種具有形狀記憶功能的可降解放射性粒子鏈的制備方法，用以克服上述技術缺陷。

為實現上述目的，本發明提出如下技術方案：

一種具有形狀記憶功能的可降解放射性粒子鏈的制備方法，其特征在于：所述方法包括如下步驟：

(1)制作管材：將管材材料用擠出的方式制作成管材，或者直接用管材模具制作成管材；

(2)放射性粒子的裝載：將放射性粒子依次裝入步驟(1)所制作的管材中；

(3)成型：將裝有放射性粒子的管材放入事先設定好形狀的模具中加熱，使管材融化，冷卻后脫模即可成型；

所述管材材料包括聚己內酯PCL。

進一步地，所述管材材料還包括填料和/或增塑劑；

所述填料包括無機填料和聚合物填料，所述填料占所述包裹層比重不超過20％；

所述增塑劑包括天然或者合成液體酯類材料，所述增塑劑占所述包裹層比重不超過10％。

進一步地，所述無機填料為碳酸鈣、硫酸鈣、羥基磷灰石、炭黑、氮化硅、氫氧化鋁中的一種或多種；

所述聚合物填料為聚乳酸、聚羥基乙酸、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙二醇、淀粉、纖維素中的一種或多種；

所述增塑劑為檸檬酸三丁酯、乙酰基檸檬酸三丁酯、三醋酸甘油酯、蓖麻油、椰子油中的一種或多種。

進一步地，所述步驟(2)還包括將其他組件裝載入管材中；

所述其他組件包括間隔組件、錨定及標記物組件；

各個組件之間可以無間隔的方式依次裝載，或者將單個組件轉載入管材中的預定位置，組件之間存在間隔。

進一步地，所述管材的內徑大于所述放射性粒子和所述其他組件中的最大外徑，且所述管材的內徑與所述最大外徑之差≤0.4mm。

進一步地，所述管材的壁厚0.05mm-2mm。

進一步地，在所述步驟(3)中，管材加熱到不低于60℃；

管材的加熱時間1秒-10分鐘。

進一步地，在所述步驟(3)中，管材加熱到60-100℃；

所述管材的加熱時間優選10秒-1分鐘。

本發明的有益效果在于：

本發明采用了具有形狀記憶功能的可降解材料PCL作為成型材料，以PCL為主要成型材料制作的粒子鏈具有如下優點：

1、PCL具有形狀記憶功能，因此，對于不同形狀的粒子鏈，都可以通過穿刺針一次性完成植入手術，尤其是位置復雜的腫瘤，需要使用曲線狀的粒子鏈時，使粒子鏈的植入手術變得簡單。

2、PCL的形狀記憶功能可提供足夠的不同方向的支撐力，尤其是人體管腔、腺體部位附近的腫瘤，以PCL為主要成型材料制作的粒子鏈同時可以對管腔、腺體保持一定的支撐力，尤其是螺旋狀或其他復雜形狀的粒子鏈，對鏈的軸向有較強的支撐力，確保粒子鏈植入手術后不影響管腔、腺體的正常生理功能。

3、PCL具有生物降解性，通過不同的分子量配比以及加速降解的填料等成分的調節，做到粒子鏈中的放射性劑量基本釋放完畢時，PCL也同步降解完畢。

4、PCL的熔點低，只有60℃左右，適合醫護人員在手術前甚至手術中隨時調整粒子鏈的形狀和布局，以應對手術時出現的各種狀況。

5、PCL為主要成型材料的粒子鏈可以根據需要形成多條粒子鏈的組合結構。

以PCL為主要成型材料制作的粒子鏈制備方法具有如下優點：

1、制作過程簡便，只需要一次性加熱即可成型為產品。

2、制作流程方便，無需使用復雜設備，制作時間很短，可手術現場操作。

3、制作的產品可以重復加熱/冷卻成型。

4、可以將多個PCL為主要成型材料制作的粒子鏈進行拼接、編織、融合、裁剪成不同形狀、不同功能的多條粒子鏈組合，以適應復雜的臨床情況。

說明書附圖

圖1是本發明的一種具有形狀記憶功能的可降解放射性粒子鏈的制備方法流程圖。

圖2是本發明的一種具有形狀記憶功能的可降解放射性粒子鏈的制備方法所獲得產品結構圖。

圖中，1-放射性粒子，2-包裹層，3-間隔組件。

具體實施方式

本發明提供了一種具有形狀記憶功能的可降解放射性粒子鏈的制備方法，如圖1所示，所述方法包括如下幾個步驟：

1、制作管材：

將PCL與填料、增塑劑混合后，用擠出的方式制作成PCL管材，或者直接用管材模具制作成管材，管材的內徑與放射性粒子的外徑相匹配，一般放射性粒子的外徑為0.8mm，管材的內徑為0.8mm-1.2mm，管材內徑過小，就無法裝載放射性粒子，管材內徑過大，放射性粒子裝載位置容易發生偏移；管材壁厚0.05mm-2mm，管壁過薄會使得粒子鏈機械支撐力不夠，過厚會增加成本，并會使得粒子鏈不適合使用穿刺針的方式植入。形成管材后，可以根據需要裁剪成適當的長度。

2、放射性粒子的裝載：

根據事先設計的要求，將放射性粒子、標記物、隔離物等組件依次裝入PCL管中，各個組件之間可以無間隔的方式依次裝載，也可以將單個組件轉載入PCL管中的預定位置，組件之間可以存在空隙，裝入方式可以用推桿將組件依次推入到管材中預定的位置，其中推桿直徑小于管材內徑，或者將相應組件依次無間隙地插入管材中，插入過程中各組件依次滑入預定位置。

3、成型：

將PCL管放入事先設定好形狀的模具中加熱到不低于60℃，優選60-100℃，最優70℃，使PCL管融化，冷卻后脫模即可成型。PCL管的成型很快，加熱時間1秒-10分鐘，優選10秒-1分鐘，最優20秒，即可完成成型過程。成型過程可以多次重復，可以將多條粒子鏈組裝形成復雜的粒子鏈結構。

利用上述方法所制得的可降解放射性粒子鏈包括至少一放射性粒子1與一包裹層2，如圖2所示。

所述放射性粒子為放射源，并且至少有一部分被所述包裹層包裹。

所述包裹層材料包括PCL。

聚己內酯，簡稱PCL，通常是由ε-己內酯單體經由開環聚合反應而得到的熱塑性半結晶聚酯。PCL熔點為59～64℃，玻璃化溫度為-60℃，其結構重復單元上有5個非極性亞甲基和一個極性酯基，因而具有良好的柔韌性和加工性，制作的粒子鏈則具有形狀記憶性和生物降解性。

所述包裹層的材料還包括填料和/或增塑劑。

所述填料包括無機填料和聚合物填料，填料可以降低成本、提高包裹層材料的機械性能以及調節包裹層在體內的降解時間。所述無機填料為碳酸鈣、硫酸鈣、羥基磷灰石、炭黑、氮化硅、氫氧化鋁中的任意一種或者任意幾種以任意比例所組成的混合物，所述聚合物填料為聚乳酸、聚羥基乙酸、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙二醇、淀粉、纖維素中的任意一種或者任意幾種以任意比例所組成的混合物，所述填料占所述包裹層比重不超過20％。

所述增塑劑包括天然或者合成液體酯類材料，增塑劑與PCL有較好的相容性，可調節包裹層的韌性。所述增塑劑為檸檬酸三丁酯、乙酰基檸檬酸三丁酯、三醋酸甘油酯、蓖麻油、椰子油中的任意一種或者任意幾種以任意比例所組成的混合物，所述增塑劑占所述包裹層比重不超過10％。

所述可降解放射性粒子鏈還包括至少一間隔組件3，所述間隔組件至少有一部分包裹在所述包裹層中，用于優化所述放射性粒子放射劑量、改善所述放射性粒子鏈機械性能，所述間隔組件材料為生物相容性材料。

所述可降解放射性粒子鏈呈直線形、圓弧形、環形、螺旋狀、分叉形、十字形、網狀中的任意一種結構或者任意多條粒子鏈的組合結構。

所述可降解放射性粒子鏈還包括具有錨定放射性粒子鏈位置和/或標記和/或隔離功能的組件。

錨定組件是用來固定粒子鏈的位置的，一般為突出物，可以位于粒子鏈的任何表面，確保粒子鏈植入后不會在組織內發生位移。標記物為X光或者CT等不透性材料，用于在手術中利用X光、超聲、CT等手段標定粒子鏈的位置，標記物可以標記在粒子鏈的兩端，也可以標記在每兩顆相鄰顆放射性粒子的間隙中。

對以PCL為主要成型材料制作的粒子鏈的質量控制主要為：

1、外觀檢測：制作的以PCL為主要成型材料制作的放射性粒子鏈外觀均勻，放射性粒子排列均勻，間隔距離統一。

2、穿刺針測試：將直線形、圓弧形或者其他曲線形粒子鏈通過18號穿刺針頭，通過時無明顯阻力，通過后放射性粒子鏈保持完整。

3、機械穩定性測試：將放射性粒子鏈(無論什么形狀)兩端放置于兩塊木板上，中間懸空，放射性粒子鏈未發生因自重而產生的變形，而且在鏈中間負重0.1克后仍無肉眼可見變形，表明放射性粒子鏈機械性能穩定。

4、形狀記憶性能測試：將放射性粒子鏈施加一定的外力使之變形，撤除外力后放射性粒子鏈回復原形，具體表現為，圓弧形或者其他曲線形粒子鏈通過18號穿刺針頭后能恢復原形，將放射性粒子鏈(無論什么形狀)兩端放置于兩塊木板上，中間懸空，鏈中間負重2克后發生變形，撤除負重后粒子鏈恢復原形，對于螺旋形粒子鏈，將粒子鏈懸掛，底部施加負重，負重2克時發生彈性拉伸，同時螺旋直徑變小，撤除負重時螺旋狀粒子鏈恢復原形。

5、存儲穩定性性能測試：將制作的放射性粒子鏈在4℃和室溫下密閉保存一個月，再對其外觀測試、穿刺針測試、機械性能測試、形狀記憶性能測試，結果表明，存儲期間對各項性能無明顯變化。

6、生物降解性能測試：將放射性粒子鏈放入37℃生理鹽水中，以粒子鏈中粒子散開不再呈鏈狀、成型材料破裂成碎片作為完全降解的標準，測試結果為以PCL為主要成型材料制作的放射性粒子鏈降解時間為10個月，符合臨床應用要求。

為了便于對本發明的進一步了解，下面提供的實施例對其做了更詳細的說明。這些實施例僅供敘述而并非用來限定本發明的范圍或實施原則，本發明的保護范圍仍以權利要求為準，包括在此基礎上所作出的顯而易見的變化或變動等。

實施例1：

制作管材：將PCL(分子量50000)單獨加入擠出機中，制作成內徑0.8mm，壁厚0.2mm的管材。

放射性粒子的裝載：將10顆外徑為0.8mm、長度為4.5mm的¹²⁵I放射性粒子依次裝入PCL管中，粒子之間無空隙。

成型：將裝入了¹²⁵I放射性粒子的PCL管在加熱板上加熱到70℃，管壁變得透明后停止加熱，冷卻后形成直線狀粒子鏈。

將制得的放射性粒子鏈進行檢測，外觀呈直線形，表面均勻，可順利通過18號穿刺針頭，將放射性粒子鏈兩端放置于兩塊木板上，中間懸空，放射性粒子鏈未發生因自重而產生的變形，而且在鏈中間負重0.1克后仍無肉眼可見變形，表明放射性粒子鏈機械性能穩定，在鏈中間負重2克后發生明顯的彎曲變形，撤去負重后恢復成直線形，表明放射性粒子鏈具有形狀記憶功能。

實施例2：

制作管材：將PCL(分子量50000)、PLA(聚乳酸，分子量5000)、乙酰基檸檬酸三丁酯按80:19:1的重量比例加入擠出機中，制作成內徑0.8mm，壁厚0.2mm的管材。

放射性粒子的裝載：將10顆外徑為0.8mm、長度為4.5mm的¹²⁵I放射性粒子依次裝入PCL管中，粒子之間無空隙。

成型：將裝入了¹²⁵I放射性粒子的PCL管在圓弧形管狀模具中，加熱模具70℃，20秒后停止加熱，冷卻后脫模形成圓弧狀粒子鏈。

將制得的放射性粒子鏈進行檢測，外觀呈圓弧形，表面均勻，可順利通過18號穿刺針頭，且通過穿刺針后依然維持圓弧形。將放射性粒子鏈懸掛，放射性粒子鏈未發生因自重而產生的變形，依然維持圓弧形，在鏈底部負重0.1克后仍無肉眼可見變形，表明放射性粒子鏈機械性能穩定，負重2克后發生明顯的彎曲變形，圓弧形被拉直，撤去負重后恢復成圓弧形，表明放射性粒子鏈具有形狀記憶功能。

實施例3：

制作管材：將PCL(分子量50000)、納米碳酸鈣、乙酰基檸檬酸三丁酯按90:5:5的重量比例加入擠出機中，制作成內徑0.8mm，壁厚1mm的管材。

放射性粒子的裝載：將20顆外徑為0.8mm、長度為4.5mm的¹²⁵I放射性粒子依次裝入PCL管中，每顆粒子之間間隔2mm。

成型：將裝入了¹²⁵I放射性粒子的PCL管在已經加熱到70℃、直徑為10mm的加熱棒上繞成螺旋狀，繞好后停止加熱，脫模后形成螺旋狀粒子鏈。

將制得的放射性粒子鏈進行檢測，外觀呈螺旋狀，表面均勻，將放射性粒子鏈懸掛，放射性粒子鏈未發生因自重而產生的變形，依然維持螺旋狀，在鏈底部負重0.1克后仍無肉眼可見變形，表明放射性粒子鏈機械性能穩定，負重2克后發生明顯的拉伸變形，螺旋形被拉直，且螺旋直徑變小，撤去負重后恢復成螺旋形，表明放射性粒子鏈具有形狀記憶功能，且具有類似彈簧的徑向支撐、回彈性能，適合管腔內部放射性粒子的植入。

實施例4：

制作管材：將PCL(分子量50000)、熱塑性淀粉、乙酰基檸檬酸三丁酯按80:15:5的重量比例加入擠出機中，制作成內徑0.8mm，壁厚1mm的管材。

放射性粒子的裝載：將20顆外徑為0.8mm、長度為4.5mm的¹²⁵I放射性粒子依次裝入PCL管中，每顆粒子之間間隔2mm。

成型：將裝入了¹²⁵I放射性粒子的PCL管在加熱板上加熱到70℃，管壁變得透明后停止加熱，冷卻后形成直線狀粒子鏈。將兩個成型好的粒子鏈放置在加熱板上，交叉重疊形成十字形，加熱到70℃再次成型，冷卻后形成十字形粒子鏈。

將制得的放射性粒子鏈進行檢測，外觀呈十字狀，表面均勻，對十字狀粒子鏈中單獨一根粒子鏈的檢測方法和結果同實施例1。