栓塞微導管的制作方法

本發明在其一些實施例中涉及用于將物質(例如，包括栓塞材料和/或造影增強材料的輸注劑)遞送至靶向身體部位(例如，位于心血管系統內)的微導管和方法，并且具體地涉及一種栓塞微導管、其在進行局部栓塞手術中以及遞送輸注劑(例如，具有造影增強材料的栓塞珠粒)的用途。本發明的一些實施例適用于：(i)在小血管中朝向靶向身體部位遞送包括栓塞材料和/或造影增強材料的輸注劑，以及(ii)在供養(例如，癌性)靶向身體部位的小血管中進行局部栓塞，從而在小血管中形成栓子，同時防止或最小化非靶向栓塞(與造影增強材料相關)。本發明的一些實施例還涉及用于過濾非靶向輸注劑(例如，栓塞材料和/或造影增強材料)的裝置和方法。

背景技術：

栓塞的目的是防止血液流向身體的某個區域，這樣可以有效地收縮腫瘤或阻塞動脈瘤，通常作為血管內手術而執行。需要通過導絲和導管進入有問題的器官。可以通過數字減影血管造影術(dsa)對提供所討論的病理的正確動脈或靜脈的位置進行定位，然后使用產生的圖像作為正確血管的進入地圖。可以通過使用線圈、顆粒、泡沫、塞子、微球或珠粒來制造人造栓子。一旦成功引入人造栓子，則采取另一套dsa圖像來確認成功部署。

經動脈栓塞治療、腫瘤栓塞或經導管動脈栓塞(tae)包括經由導管將栓塞材料(其可以包括化學治療劑或/和放射治療劑)直接施用于通常與靶向身體部位(如器官(例如，肝臟))相關聯的腫瘤。通常使用靶向腫瘤的微導管來執行這些技術，同時試圖避免栓塞材料向健康器官分散。

通常出于不同的原因而使用微導管進行腫瘤的栓塞。首先，要求局部栓塞主要影響腫瘤并盡可能少地影響健康組織。與栓塞相關聯的問題之一通常被稱為“非靶向栓塞”，其中栓塞材料前行到直接供養靶腫瘤或靶區域的小血管以外的小血管。這樣可能損害這些區域的健康組織，常常導致嚴重的并發癥。可能的情況包括具有肝臟栓塞的胃潰瘍，以及栓塞材料沿著微導管返流到達胃壁的情況，可能導致局部缺血和潰瘍。另外一個現象(這種現象是多見的，特別是在晚期肝癌中)是通過動脈分流的非靶向栓塞。

通常經由放置在血管(如腹腔或肝動脈)的近側部分內的管腔較大的導管而使微導管通過，然后微導管朝向腫瘤在其中前進，直到達到栓塞的有效距離。使用診斷導管作為微導管的遞送介質是有利的，例如通過不用較大直徑的護套來代替診斷導管，因此節省了大量時間。診斷導管的內腔非常小，通常為0.035英寸，最大為0.038英寸，使得微導管的外直徑應為約1mm或更小。

微導管通常用于栓塞手術的另一個原因是將血液直接送到器官和腫瘤的供養血管的大小。為了盡可能接近腫瘤，栓塞導管進入較小的、有時是曲折的血管。不能使用較大的且通常較硬的導管進入這些血管。而且，在操作時身體中的血管容易痙攣，引起無效的栓塞物質遞送，因此優選柔性微型導管以避免這樣的情況。

技術實現要素：

本發明在其一些實施例中涉及用于將物質(例如，包括栓塞材料和/或造影增強材料的輸注劑)遞送至靶向身體部位(例如，位于心血管系統內)的微導管和方法，并且具體地涉及一種栓塞微導管、其在進行局部栓塞手術中以及遞送輸注劑(例如，具有造影增強材料的栓塞珠粒)的用途。本發明的一些實施例適用于：(i)在小血管中朝向靶向身體部位遞送包括栓塞材料和/或造影增強材料的輸注劑，以及(ii)在供養(例如，癌性)靶向身體部位的小血管中進行局部栓塞，從而在小血管中形成栓子，同時防止或最小化非靶向栓塞(與造影增強材料相關)。本發明的一些實施例還涉及用于過濾非靶向輸注劑(例如，栓塞材料和/或造影增強材料)的裝置和方法。

根據本發明的一些實施例的一方面，提供了一種用于在小血管中朝向靶向身體部位遞送輸注劑的栓塞微導管，所述微導管包括：單個管腔，所述單個管腔被具有外直徑的管狀壁包圍并且兩端開放；所述管狀壁的近側部分可連接至壓力源并可連接至被構造成用于容納輸注液中的輸注劑的輸注混懸劑的儲器，并且所述管狀壁的遠側部分以尖端為末端；所述管狀壁的遠側部分包括輸注劑流中斷段，所述輸注劑流中斷段可經由所述管腔施用并被構造成，在施用時，在將所述輸注混懸劑從所述儲器連續遞送至所述尖端的過程中，使所述輸注劑的入流逆行流在所述管狀壁遠側部分的與其相鄰的周邊周圍通過中斷。使用僅具有單個管腔的微導管將輸注混懸劑與中斷的逆行流一起進行遞送(可選地選擇性地或作為對環境變化的反應(例如，周圍壓力升高大于一定程度)可有利地例如用于使微導管結構保持盡可能小，因此使其適合于穿過較大尺寸的導管或/和進入小血管。

根據本發明的一些實施例，所述流中斷段被構造成減少所述輸注劑的所述入流逆行流的速度，以轉移或阻止所述輸注劑的所述入流逆行流，以在所述輸注劑的所述入流逆行流中引起湍流或渦流，或/和增大其周圍的局部壓力。

根據本發明的一些實施例，所述流中斷段被構造成通過將所述輸注液的一部分逆對著所述逆行流注射而引起所述中斷，所述流中斷段包括在所述流中斷段周圍或/和沿著所述流中斷段分布的多個開口，每個所述開口的形狀或/和大小被設為允許所述輸注混懸劑的所述輸注液由此通過而阻止所述輸注混懸劑的輸注劑由此通過。

根據本發明的一些實施例，所述開口中的至少一個開口包括具有間隙的狹縫，所述間隙具有的最大橫截面尺寸小于所述輸注劑的最小直徑。根據本發明的一些實施例，所述開口中的至少一個開口包括孔，所述孔具有的最大橫截面尺寸小于所述輸注劑的最小直徑。

根據本發明的一些實施例，最大橫截面尺寸等于或小于約100微米、或可選地等于或小于約30微米。根據本發明的一些實施例，所述孔位于相對于所述管腔的長軸線或/和相對于與其相鄰的橫截面處的其徑向軸線成角度的通道的端部處。

根據本發明的一些實施例，微導管包括所述孔中的至少兩個，所述至少兩個孔成角度地位于不同的方向上，從而使得緊鄰所述孔中的第一孔的第一股所述輸注液至少部分地與緊鄰所述孔中的第二孔的第二股所述輸注液相交。

根據本發明的一些實施例，所述流中斷段包括比所述管狀壁遠側部分的其他段的材料更堅固的材料。根據本發明的一些實施例，所述流中斷段由金屬材料、硬質聚合材料或其組合制成。

根據本發明的一些實施例，所述流中斷段包括多個突起部，所述多個突起部從所述流中斷段分支出來并在所述流中斷段周圍或/和沿所述流中斷段分布。根據本發明的一些實施例，所述突起部是柔性的。根據本發明的一些實施例，當所述流中斷段在緊密配合的外管內向遠側通過時，沿所述管狀壁遠側部分向近側彎曲成直線形式。根據本發明的一些實施例，當處于松弛構型時，所述突起部朝向尖端向遠側卷曲。根據本發明的一些實施例，所述突起部呈螺紋、尖齒或凸起的形式。

根據本發明的一些實施例，所述流中斷段包括比所述管狀壁遠側部分的其他段的材料更薄的材料。根據本發明的一些實施例，所述流中斷段包括比所述管狀壁遠側部分的其他段的材料更柔性的材料。根據本發明的一些實施例，所述微導管被構造成單個整體結構，其中，所述管狀壁包括作為單個構件的所述流中斷段，并且與所述流中斷段在結構上是連續的。

根據本發明的一些實施例，所述管狀壁外直徑等于或小于約1mm。根據本發明的一些實施例，所述管狀壁被構造成用于插入源自腹腔動脈或肝動脈的小血管中。根據本發明的一些實施例，所述管狀壁被構造成用于將所述輸注劑遞送至所述靶向身體部位，所述靶向身體部位是腫瘤或癌組織。

根據本發明的一些實施例，所述流中斷段被成形為：在輸注劑遠離所述靶向身體部位并朝向所述管狀壁遠側部分的所述尖端流動時，在與其接近的遠側誘發湍流。根據本發明的一些實施例，所述管狀壁遠側部分尖端包括流中斷段。

根據本發明的一些實施例，所述流中斷段對壓力敏感并且被構造成：僅當所述管狀壁遠側部分內的壓力等于預定壓力時，才中斷所述輸注劑的所述入流逆行流。

根據本發明的一些實施例，所述微導管進一步包括閥機構，所述閥機構被構造成：當所述管狀壁遠側部分內的壓力小于所述預定壓力時覆蓋設在所述流中斷段處的側開口，而當所述管狀壁遠側部分內的壓力大于所述預定壓力時露出所述側開口。

根據本發明的一些實施例，所述流中斷段被構造成：在從第一平均直徑伸展到大于所述管狀壁外直徑的第二平均直徑和回縮到所述第一平均直徑之前、期間和之后將所述輸注混懸劑從所述儲器連續遞送至所述尖端的過程中，當所述管狀壁遠側部分內的壓力等于所述預定壓力時進行所述伸展，而當所述管狀壁遠側部分內的所述壓力小于所述預定壓力時進行所述回縮。

根據本發明的一些實施例，所述管狀壁的大小被設為不受阻礙地插入在將所述管狀壁置入其中時具有第一平均周圍壓力的小血管中，并且被構造成用于當所述管狀壁遠側部分內的所述壓力是小于所述預定擴張壓力且大于所述第一平均周圍壓力的第一內壓時經過所述管腔和所述尖端來遞送所述輸注混懸劑，其中，所述流中斷段被構造成使得在升高到小血管內的等于或大于所述第一內壓的第二平均周圍壓力時，并且在所述輸注混懸劑在所述尖端與所述靶向身體部位之間積聚時，所述管狀壁遠側部分內的壓力增大到等于或大于所述預定擴張壓力的第二內壓，由此所述流中斷段伸展到所述第二平均直徑。

根據本發明的一些實施例，所述微導管被構造成使得在所選的第三內壓大于所述第一內壓且小于所述第二內壓的情況下，所述流中斷段相對于所述第二平均周圍壓力響應于心縮期而伸展并響應于心舒期而回縮。根據本發明的一些實施例，預定壓力大于50mmhg。

根據本發明的一些實施例，所述流中斷段被構造成從所述第一平均直徑擴張到最大平均直徑，所述最大平均直徑大于與所述靶向身體部位直接血液連通的所述小血管的內直徑。根據本發明的一些實施例，所述流中斷段被構造成擴張到最大平均直徑，所述最大平均直徑小于與所述靶向身體部位直接血液連通的所述小血管的內直徑。

根據本發明的一些實施例，所述流中斷段包括對于所述輸注液可滲透、并且對于所述輸注劑不可滲透的材料，使得當所述流中斷段伸展到所述第二平均直徑時，所述不可滲透的材料允許所述輸注液在其中流過而防止輸注劑由此通過并流過。

根據本發明的一些實施例，所述流中斷段包括具有至少一個開口的子段，所述至少一個開口的大小被設為當所述流中斷段至少部分伸展時允許所述輸注劑由此通過。根據本發明的一些實施例，所述至少一個開口被構造成當所述流中斷段處于所述第一平均直徑時阻塞和防止所述輸注劑從其中流過。根據本發明的一些實施例，所述至少一個開口至少部分地指向所述管狀壁的遠側方向或/和指向所述尖端。

根據本發明的一些實施例一個方面，提供了一種用于在供養癌性靶向身體部位的小血管中進行局部栓塞的方法，所述方法包括：提供栓塞微導管，所述栓塞微導管包括具有外直徑的管狀壁，該管狀壁包圍沿著該管狀壁延伸的單個管腔并且包括以向具有遠側出口的管腔開放的尖端為末端的遠側部分，所述管狀壁遠側部分包括包括輸注劑流中斷段，該輸注劑流中斷段可經由該管腔施用并被構造成在將輸注液中的輸注劑的輸注混懸劑連續遞送通過管腔至尖端的過程中使輸注劑的入流逆行流在遠側部分的周邊周圍的通行中斷；使用成像技術來定位靶向身體部位和小血管；緊靠小血管的或通向其下游的小血管的中間血管的近側入口提供導管，所述導管包括通向所述小血管的中空通路并且具有等于或小于約1mm的內直徑；使微導管穿過中空通路進入小血管，由此小血管在將管狀壁放置在其中時達到第一平均周圍壓力；將輸注混懸劑遞送通過管腔和遠側出口到達靶向身體部位；使輸注混懸劑在微導管尖端與靶向身體部位之間積聚，其特征在于小血管內的壓力增大至第二平均周圍壓力；并且在將輸注混懸劑連續遞送通過管腔到達尖端的過程中，通過減少、阻塞或/和引起輸注劑的入流逆行流的湍流而允許或/和施用輸注劑流中斷段，以使輸注劑的入流逆行流在其中的通過中斷。

根據本發明的一些實施例，在所述方法中，所述流中斷段包括在所述流中斷段周圍或/和沿著所述流中斷段分布的多個開口，每個所述開口的形狀或/和大小被設為允許所述輸注混懸劑的輸注液由此通過而阻止所述混懸劑的珠粒形式的輸注劑由此通過，其中，所述遞送包括：將一定量的輸注液輸注通過側開口，同時阻止珠粒通過側開口，由此在允許的過程中，輸注液的輸注量會實現輸注劑的入流逆行流的中斷。

根據本發明的一些實施例，在所述方法中，輸注劑流中斷段對壓力敏感，其中，所述方法進一步包括：對管腔進行加壓，以使管狀壁遠側部分內的壓力變得等于或超過預定壓力，由此流中斷段在將輸注混懸劑通過管腔連續輸送到尖端的過程中向外伸展并實現輸注劑的入流逆行流的由此通過的中斷。

根據本發明的一些實施例，在所述方法中，加壓引起所述流中斷段減少、阻塞或/和引起輸注劑的入流逆行流的湍流，由此增大其周圍的局部壓力。根據本發明的一些實施例，在所述方法中，進行加壓直至輸注劑封閉小血管或/和直到在管狀壁遠側部分與靶向身體部位之間產生所選的壓力差。

根據本發明的一些實施例，所述方法包括重復積聚和加壓中的至少一者，直到在尖端與靶向身體部位之間形成所選大小的栓塞。

根據本發明的一些實施例，在所述方法中，所述定位包括通過導管的中空通路向小血管遞送造影增強材料。

根據本發明的一些實施例一個方面，提供了一種用于在供養癌性靶向身體部位的小血管中進行局部栓塞的方法，所述方法包括：提供栓塞微導管，所述栓塞微導管包括具有外直徑的管狀壁，該管狀壁包圍沿著該管狀壁延伸的單個管腔并且包括以向具有遠側出口的管腔開放的尖端為末端的遠側部分，所述管狀壁遠側部分包括輸注劑流中斷段，所述輸注劑流中斷段可經由所述管腔施用并被構造成在將輸注液中的輸注劑的輸注混懸劑連續遞送通過管腔至尖端的過程中使輸注劑的入流逆行流在其中的通過中斷；將微導管通入小血管中，直到微導管的尖端位于與靶向身體部位相距選定距離處；經由遠側出口朝向靶向身體部位遞送輸注混懸劑；在將輸注混懸劑連續遞送通過管腔到達尖端的過程中，通過減少、阻塞或/和引起輸注劑的入流逆行流的湍流而允許或/和施用輸注劑流中斷段，以使輸注劑的入流逆行流在其中的通過中斷；選擇小血管上游的血管部分，并使用成像技術監測血管部分；經由所述監測，檢測血管部分中存在輸注液的指示；并且響應于檢測到的指示，停止輸注混懸劑的遞送。

根據本發明的一些實施例，在所述方法中，血管部分的選擇包括確定在源自遠側出口并到達血管部分的輸注混懸劑跟隨血流從小血管朝向血管部分返流之前距具有源自側開口并流入血管部分的最小有效成像量輸注液的小血管所需的距離。

根據本發明的一些實施例，在所述方法中，所需的距離為至少約10mm。根據本發明的一些實施例，在所述方法中，輸注液包括造影增強劑。根據本發明的一些實施例，在所述方法中，在血流從小血管朝向血管部分返流之后發生輸注。根據本發明的一些實施例，在所述方法中，在遞送輸注混懸劑的過程中發生輸注。

除非另外限定，本文所用的所有科學或/和技術術語具有如本發明所屬領域的普通技術人員通常理解的相同意義。雖然與本文所描述的相似或等同的方法和材料可用于本發明的實施例的實踐或測試中，但是下面描述的是示例性方法或/和材料。在沖突的情況下，本發明說明書，包括定義，將占據主導。此外，這些材料、方法和實例僅是說明性的，并且不意在是必然限制性的。

附圖說明

在此參考附圖，僅通過舉例來描述本發明的一些實施例。現在詳細地具體參考附圖，應當強調的是通過舉例并且出于本發明的實施例的說明性討論的目的顯示細節。在這點上，結合附圖進行的說明使得對本領域的技術人員來說，可以如何實踐本發明的實施例將是顯而易見的。

在附圖中：

圖1a-1g是表示根據本發明的一些實施例、實現用于在供養靶向身體部位的小血管中進行局部栓塞的方法的示例性實施例的可能情況的示意性側剖視圖；

圖2a-2b是根據本發明的一些實施例的、在逆行流發生之前(圖2a)和之后(圖2b)的輸注劑(例如，栓塞材料和/或造影增強材料)的遞送過程中微導管的示例性實施例的示意性側剖視圖；

圖3是根據本發明的一些實施例的、具有狹縫形式的開口的輸注劑流中斷段的示例性實施例的示意性俯視圖；

圖4a-4b是根據本發明的一些實施例的在逆行流發生之前(圖4a)和之后(圖4b)的輸注劑(例如，栓塞材料和/或造影增強材料)的遞送過程中包括多個突起部的微導管的示例性實施例的示意性側剖視圖；

圖5a-5d是根據本發明的一些實施例的、輸注劑流中斷段的不同示例性突起部的示例性實施例的示意性部分側剖視圖；

圖6a-6d是根據本發明的一些實施例的、在不同情況下的微導管的示例性實施例的示意性側剖視圖，具體地是強調包括在微導管管狀壁遠側部分中的示例性輸注劑流中斷段；

圖7a-7c是根據本發明的一些實施例的、在不同情況下的微導管的示例性實施例的示意性側剖視圖，具體地是強調包括在微導管管狀壁遠側部分中的示例性輸注劑流中斷段；

圖8a-8b是根據本發明的一些實施例的、在其致動之前(圖8a)和之后(圖8b)的包括覆蓋機構的輸注劑流中斷段的一部分的示例性實施例的示意性部分側剖視圖；

圖9a-9b是根據本發明的一些實施例的示例性微導管的遠端的示例性實施例的示意性側剖視圖，具體地強調被構造成覆蓋(圖9a)和露出(圖9b)輸注劑流中斷段上的側開口的閥機構的示例性實施例；并且

圖10a-10b是示出根據本發明的一些實施例的、實現用于在供養靶向身體部位的小血管中進行局部栓塞的方法的示例性實施例的可能情況的示意性側剖視圖，具體地強調檢測小血管上游的血管部分中存在輸注液的指示。

具體實施方式

本發明在其一些實施例中涉及用于將物質(例如，包括栓塞材料和/或造影增強材料的輸注劑)遞送至靶向身體部位(例如，位于心血管系統內)的微導管和方法，并且具體地涉及一種栓塞微導管、其在進行局部栓塞手術中以及遞送輸注劑(例如，具有造影增強材料的栓塞珠粒)的用途。本發明的一些實施例適用于：(i)在小血管中朝向靶向身體部位遞送包括栓塞材料和/或造影增強材料的輸注劑，以及(ii)在供養(例如，癌性)靶向身體部位的小血管中進行局部栓塞，從而在小血管中形成栓子，同時防止或最小化非靶向栓塞(與造影增強材料相關)。本發明的一些實施例還涉及用于過濾非靶向輸注劑(例如，栓塞材料和/或造影增強材料)的裝置和方法。

應當理解，本發明并不限于本文所述的特定方法、方案和試劑等，因為它們可以根據本領域技術人員的認識而變化。還應當理解，本文使用的術語僅用于描述特定實施例的目的，并不意圖限制本發明的范圍。可以在示例性栓塞手術的背景下對以下示例性實施例進行描述，以便于描述和理解。然而，本發明并不限于具體描述的裝置和方法，并且可以適用于各種臨床應用而不脫離本發明的整體范圍。

使用當前的微型導管用于遞送輸注劑(例如，包括栓塞材料，通常具有造影增強材料)的限制是它們不能在不施加過大壓力的情況下將栓塞材料“推入”更深進入腫瘤。過量注射或強力注射通常會導致輸注劑的回流或/和分散，可能導致非靶向栓塞(與造影增強材料相關)。栓塞材料的這種在強力注射的過程中回流或/和分散還可能與導管的無意中的重新定位有關。

鑒于與當前栓塞技術相關的前述的和其他的限制，需要開發和實踐用于將輸注劑(例如，包括栓塞材料和/或造影增強材料)的改進的或/和新的技術(裝置和方法)遞送至離靶向身體部位很近的小血管中，同時防止或減少輸注劑(栓塞材料或/和造影增強材料)從小血管回流或返流。

本文所用的術語“輸注劑”是指混懸在用于形成輸注混懸劑的混懸劑液中的物質。將輸注混懸劑供應到或提供在導管的儲器中，并且(如通過注射)輸注到受試者的血管中。

在示例性實施例中，輸注劑包括栓塞(栓子)材料或/和造影劑(如造影增強材料或造影增強劑)或由其組成。在示例性實施例中，輸注劑包括栓塞(栓子)材料或由其構成，其中，除了具有栓塞性質之外，栓塞材料還具有射線不透性或/和射線照相特性。在示例性實施例中，所述輸注劑包括造影增強材料或由其組成，其中，除了具有射線不透性和/或射線照相特性之外，造影增強材料還具有栓塞特性。在示例性實施例中，輸注劑可以由任何類型或種類和任何量其他材料構成或具有適合于輸注到受試者的血管中的任何類型或種類的特性。

在示例性實施例中，輸注混懸劑(包括混懸在輸注液體中的輸注劑)可以組成和配制成適合于栓塞型治療，例如動脈內栓塞治療。在一些這樣的實施例中，輸注混懸劑可以包括用于溫和栓塞的栓子珠粒形式的混懸輸注劑。可選地、可替代地或另外地，輸注混懸劑可以包括用于化療栓塞的、與化學治療劑和栓子珠粒或/和化學藥物洗脫珠粒(例如，載有多柔比星的聚乙烯醇微球、載有多柔比星的高吸水性聚合物微球或載有順鉑的明膠微球)混合的脂醇形式的混懸輸注劑。可選地、可替代地或另外地，輸注混懸劑可以包括用于放療栓塞的放射性珠粒形式的混懸輸注劑。

在示例性實施例中，栓塞材料可以包括液體栓塞劑(例如，柯惠公司(covidien)的onyx^tm、正丁醇-2-氰基丙烯酸酯或乙碘油)、硬化劑(例如，乙醇、乙醇胺油酸酯或十四烷基硫酸鈉)或顆粒狀栓塞劑(例如，止血性可吸收明膠、聚乙烯醇(pva)、丙烯酸明膠微球或玻璃)中的至少一種。栓塞材料可以包括不透射線的珠粒和/和藥物洗脫珠粒。

在示例性實施例中，混懸劑液包括例如用鹽水等稀釋到一定程度的造影增強材料(試劑)。在一些情況下，醫師可以將粘性造影增強材料(試劑)與包括鹽水和栓塞珠粒(顆粒)或/和化學治療珠粒(顆粒)的栓塞材料混合在一起，例如體積比為50:50，從而產生稀釋至選定程度的珠粒和造影增強材料(試劑)的流體混懸劑。在一個示例性實施例中，混懸劑包括藥物洗脫珠粒(deb)、化學治療材料(例如，多柔比星)以及造影增強材料。在示例性實施例中，造影增強材料(試劑)可以是或包括各種不同類型或種類的造影劑，例如，visipaque^tm(碘克沙醇)或omnipaque^tm(碘海醇)、以及許多其他合適類型和種類的造影劑。

以非限制性方式，輸注混懸劑、輸注劑和輸注液的許多其他可能的組合物和制劑可適用于實施本發明的實施例。

本發明的一些實施例的一個方面涉及一種用于在小血管中朝向靶向身體部位遞送輸注劑的栓塞微導管。微導管包括由具有外直徑的管狀壁包圍并且兩端開放的單個管腔。使用僅具有單個管腔的微導管將輸注混懸劑與中斷的逆行流一起進行遞送(可選地選擇性地或作為對環境變化的反應(例如，周圍壓力升高大于一定程度)可有利地例如用于使微導管結構保持盡可能小，因此使其適合于穿過較大尺寸的導管或/和進入小血管。

所述管狀壁的近側部分可連接至壓力源并可連接至被構造成用于容納輸注液中的輸注劑(例如，包括栓塞材料和/或造影增強材料以及可能的其他材料)的輸注混懸劑的儲器，并且所述管狀壁的遠側部分以尖端為末端。管狀壁遠側部分包括輸注劑流中斷段，所述輸注劑流中斷段可經由管腔施用并且被構造成：當施用時，當管狀壁遠側部分內的壓力等于預定擴張壓力時從第一平均直徑伸展到大于管狀壁外直徑的第二平均直徑，并且當管狀壁遠側部分內的壓力小于預定擴張壓力時回縮至第一平均直徑。在一些實施例中，輸注劑流中斷段允許在伸展或/和回縮之前、期間和之后將輸注混懸劑從儲器連續遞送到尖端。在一些實施例中，微導管的輸注劑流中斷段根據周圍壓力的變化或/和與微導管腔內的內壓相關而相對于管狀壁外直徑進行擴張和回縮。在一些實施例中，微導管具體地被構造成用于在小血管(如用于供養癌性靶向身體部位的小血管)中進行局部栓塞。

現在參考附圖，圖1a-1f示意性地展示了表示實現用于在供養(例如，癌性的)靶向身體部位tbp的小血管sbv中進行局部栓塞的方法的示例性實施例的可能情況的不同側剖視圖。靶向身體部位tbp可能是完整的器官，或如所示，是器官的一部分，如器官org。如圖1a所示，可能的第一步驟或預備步驟可以包括使用成像技術(例如，x射線照相術，如熒光透視)定位靶向身體部位tbp和小血管sbv。例如，如所示，可以將診斷導管10引入通向與小血管sbv相互連接的中間血管ibv的大血管lbv中，其遠側開口11被定向為大致朝向中間血管ibv的近側入口。

造影增強材料(試劑)cm可以通過診斷導管10和開口11遞送至中間血管ibv和小血管sbv中，以便利于此解剖結構的有效成像，從而允許確定不同的治療參數，如所選擇的途徑或/和栓塞式微導管的定位，用于精確地、局部地選擇性閉塞選定的直接供養靶向身體部位tbp的小血管，甚至是整個血管床vb內的微循環血管。在示例性實施例中，造影增強材料(試劑)cm可以是或包括各種不同類型或種類的造影劑，例如，visipaque^tm(碘克沙醇)或omnipaque^tm(碘海醇)，以及許多其他合適類型和種類的造影劑。

一旦接近小血管sbv的近側入口，診斷導管10或任何其他導管就可以用于遞送栓塞微導管。在開口11處通向中間血管ibv的中空通路(未示出)可以具有等于或小于約1mm的內直徑，如在類似過程中使用的診斷導管中常見的那樣。如圖1b所示，微導管12(穿過中空通路)進入中間血管ibv和小血管sbv，在微導管12的遠側尖端與靶向身體部位tbp之間的小血管sbv中引起第一平均周圍壓力pam1(即p(tbp)＝pam1)。在示例性實施例中，包括微導管12的遠側出口13的尖端被定位在距靶向身體部位tbp的選定距離x處。

在示例性實施例中，微導管12包括由具有外直徑的管狀壁14包圍并且兩端開放的單個管腔。管狀壁14的近側部分15可連接(例如，圖1b和圖1c，示出為被連接)至壓力源16和儲器17，所述儲器被構造成用于容納由例如珠粒形式的輸注劑(例如，栓塞材料和/或造影增強材料)18組成的輸注混懸劑。管狀壁14的以尖端和遠側出口13為末端的遠側部分19包括輸注劑流中斷段20，所述輸注劑流中斷段被構造成使在遠側方向(即，在從遠側部分19朝向近側部分15的大致方向)上在管狀壁14外側流動的混懸在輸注液(例如，是或包括造影增強劑)中和/或混懸在血液中的輸注劑18的逆行流的通過中斷。在一些實施例中，輸注劑流中斷段20包括分布在所述輸注劑流中斷段周圍或/和沿著所述輸注劑流中斷段的多個側開口，每個開口的形狀或/和尺寸可以設為允許輸注液由此通過、并且阻擋輸注劑(例如，珠粒形式)由此通過。這種開口可以是孔或/和狹縫的形式，或以本領域已知的任何其他相關形式或形狀。在一些這樣的實施例中，通過遠側出口13遞送輸注劑18包括將一定量的輸注液通過側開口進行輸注，同時阻擋輸注劑(例如，珠粒)由此通過。

在示例性實施例中，另外地或可替代地，輸注劑流中斷段20對壓力敏感，并且被構造成當管狀壁遠側部分19內的壓力等于或超過預定擴張壓力pp時從第一平均直徑伸展或/和擴張(例如經由圖1e部分地展示)到大于管狀壁14的外直徑的第二平均直徑。在示例性實施例中，另外地，輸注劑流中斷段20被構造成當管狀壁14遠側部分19內的壓力小于預定擴張壓力pp時回縮到第一平均直徑。在一些實施例中，輸注劑流中斷段20允許在其伸展或/和回縮之前、期間和之后將輸注劑18從儲器17連續遞送至遠側出口13。

在一些實施例中，預定擴張壓力pp大于約50mmhg，或大于約80mmhg，或大于約100mmhg，或大于約120mmhg，或更高的或更低的值或中間值。

輸注劑18可以包括液體栓塞劑(例如，柯惠公司(covidien)的onyx^tm、正丁醇-2-氰基丙烯酸酯或乙碘油)、硬化劑(例如，乙醇、乙醇胺油酸酯或十四烷基硫酸鈉)或顆粒狀栓塞劑(例如，止血性可吸收明膠、聚乙烯醇(pva)、丙烯酸明膠微球或玻璃)中的至少一種。輸注劑18可以包括不透射線的珠粒和/和藥物洗脫珠粒。在示例性實施例中，輸注劑18是具有的平均粒度(長度或直徑)在約25微米(μm)至約1500微米(μm)范圍內的顆粒形式(例如，非球形顆粒或微球)。在示例性實施例中，輸注劑18具有在約10％至約40％范圍內的壓縮性。例如，聚乙烯醇(pva)型輸注劑具有在約20％至約30％的范圍內的壓縮性。

如圖1c所示，然后將輸注劑18通過遠側出口13遞送到靶向身體部位tbp。可以施用壓力源16，以便在管狀壁14遠側部分19內產生小于預定擴張壓力pp且大于第一平均周圍壓力pam1的第一內壓pi1(即，p(19)＝pi1)，由此從儲器17朝向靶向身體部位tbp遞送混懸在輸注(輸注劑載體)液中并由其攜帶的輸注劑(例如，包括栓塞材料和/或造影增強材料)18的輸注混懸劑。如圖1d所示，例如如果p(19)>p(tbp)，遞送的輸注劑18可以繼續在微導管尖端與靶向身體部位tbp之間積聚，至少直到使壓力p(tbp)增大至更接近第一內壓pi1的較大的第二平均周圍壓力pam2。在升高壓力p(tbp)時，可能發生輸注劑或/和輸注液或/和血液的某種逆行流動。然后通過流中斷段20在其中引起湍流和渦流而停止、減少、阻塞或/和中斷栓塞材料的逆行流動。在流中斷段20包括側開口的一些實施例中，平行遞送的輸注液的輸注量或代替的通過遠側出口13的輸注劑遞送將會增大局部壓力并中斷輸注劑18的入流逆行流。

圖1e示出了在流中斷段20被激活(擴張)以中斷輸注劑(例如，包括栓塞材料和/或造影增強材料)的逆行流動的情況下的特定情況。如所示，加壓微導管管腔使得遠側部分壓力p(19)變得等于或超過預定擴張壓力pp，迫使壓力敏感段20伸展直到閉塞小血管sbv(在此它可能達到最大平均直徑)或/和直到達到在管狀壁遠側部分19與靶向身體部位tbp之間形成的所選壓力差ps(即，p(tbp)-p(19)＝ps)。在一些實施例中，最大平均直徑等于或大于約1mm，或等于或高于約2mm，或等于或高于約4mm，或等于或高于約6mm，或更高的或更低的值或中間值。

雖然輸注劑流中斷段20可以具有不同的大小或形式，但可以繼續進行輸注劑18的遞送。所選壓力差ps可以是負的，如圖1f所示，因此可以根據需要進行輸注劑18的進一步的遞送和積聚，同時輸注劑流中斷段20保持基本上回縮。可以重復上述任何步驟(例如，積聚和加壓)，直到在尖端13與靶向身體部位tbp之間形成選定大小的栓子emb，如圖1g所示。

圖2a-2b示意性地示出了在逆行流動發生之前(圖2a)和之后(圖2b)遞送輸注劑31的過程中的示例性微導管30的示例性實施例的側剖視圖。微導管30的大小和構型設為在小血管中朝向靶向身體部位32遞送輸注劑31。微導管30包括由具有外直徑的管狀壁34包圍并且兩端開放的單個管腔33。在一些實施例中，管狀壁34的大小被設為不受阻礙地插入小血管中，如腹腔動脈或肝動脈。在一些實施例中，微導管30的外直徑等于或小于約2mm，或等于或小于約1mm。在一些實施例中，微導管30具有等于市售微導管的直徑的外直徑，如2.1法制導管或2.7法制導管或2.9法制導管。

管狀壁34的近側部分可連接至壓力源和被構造成用于容納輸注劑(例如，栓塞材料和/或造影增強材料)31的輸注混懸劑的儲器。輸注劑31可以包括液體栓塞劑(例如，柯惠公司(covidien)的onyx^tm、正丁醇-2-氰基丙烯酸酯或乙碘油)、硬化劑(例如，乙醇、乙醇胺油酸酯或十四烷基硫酸鈉)或顆粒狀栓塞劑(例如，止血性可吸收明膠、聚乙烯醇(pva)、丙烯酸明膠微球或玻璃)中的至少一種。在示例性實施例中，輸注劑31是具有的平均粒度(長度或直徑)在約25微米(μm)至約1500微米(μm)范圍內的顆粒形式(例如，非球形顆粒或微球)。在示例性實施例中，輸注劑31具有在約10％至約40％范圍內的壓縮性。例如，聚乙烯醇(pva)型輸注劑具有在約20％至約30％的范圍內的壓縮性。

管狀壁的遠側部分以尖端35為末端，封閉了遠側出口36。管狀壁34遠側部分包括輸注劑流中斷段37，所述輸注劑流中斷段被構造成用于在將輸注劑31從儲器到尖端35連續遞送并通過遠側出口36離開的過程中使管狀壁34周圍的輸注劑的入流逆行(在總體遠側方向上)流38的通過中斷。如圖2b所示，流中斷段37被構造成例如減少或阻擋輸注劑31的入流逆行流38，由此增大其周圍的局部壓力或/和產生局部湍流或渦流。在一些實施例中，例如由注射的或以其他方式從微導管排出的輸注液產生湍流或渦流，其中，從輸注液中部分或全部過濾輸注劑31。

流中斷段37包括分布在所述流中斷段周圍或/和沿所述流中斷段分布的多個開口39，每個開口的形狀或/和大小設為使得輸注液(如粘性流體)40由此通過并阻擋輸注劑31由此通過。在示例性實施例中，輸注液40包括用鹽水等稀釋到一定程度的造影增強材料(試劑)。在一些情況下，醫師可以將粘性造影增強材料(如造影增強材料或試劑)與栓塞材料(例如，包括鹽水和栓塞珠)例如以體積比為50:50混合在一起，從而產生稀釋到選定程度的栓塞珠和造影增強材料或試劑的輸注混懸劑。在一個示例性實施例中，輸注混懸劑包括藥物洗脫珠(deb)、化學治療材料(例如，多柔比星)以及造影增強材料。在示例性實施例中，造影增強材料(試劑)(如圖1a中所示的造影增強材料(試劑)cm)可以是或包括各種不同類型或種類的造影劑，例如，visipaque^tm(碘克沙醇)或omnipaque^tm(碘海醇)、以及許多其他合適的類型和種類的造影劑。

一個或多個開口39包括橫截面尺寸小于輸注劑(例如，栓塞材料)的最小直徑(例如，珠粒直徑)的孔。這種橫截面尺寸例如小于約500微米(μm)，或等于或小于約100微米(μm)，或等于或小于約40微米(μm)。在示例性實施例中，橫截面尺寸在約20微米(μm)至約30微米(μm)之間的范圍內，例如約28微米(μm)。例如，如圖所示，每個孔都位于相對于管腔33的長軸線或/和相對于與其相鄰的橫截面處的其徑向軸線成角度(其中，所述角度是在約0度至約90度之間的示例性范圍)的通道的端部處。在示例性實施例中，至少兩個孔成角度地位于不同的方向上，使得緊鄰第一孔的第一股輸注混懸劑至少部分地與緊鄰第二孔的第二股輸注混懸劑相交。開口39或孔可以是任何可能的形式，例如具有圓形的或矩形的橫截面，或者是爆破狹縫(即，僅在選定的壓力或力下打開)或常開的狹縫。在這樣的示例性實施例中，開口39或孔的最小橫截面尺寸小于輸注劑(例如，栓塞材料(例如，珠粒形式))的最小直徑。

在一些實施例中，管腔33被構造成遞送輸注液40和輸注劑31(例如，珠粒形式)的混懸劑。在一些實施例中，遠側出口36的形狀或/和大小被設為使輸注液40和輸注劑(珠粒)31的輸注混懸劑由此通過，并且至少一個側開口39的形狀或/和大小被設為在每個開口中的孔的橫截面尺寸小于輸注劑(珠粒)的最小直徑的情況下使輸注液40由此通過、并阻止輸注劑(珠粒)31由此通過。

在一些實施例中，至少一個側開口39的形狀或/和大小被設為在輸注混懸劑流動通過遠側出口36的過程中使輸注液40由此通過、并阻止輸注劑(珠粒)31由此通過。在一些實施例中，至少一個側開口39的形狀或/和大小被設為在阻止或中斷輸注混懸劑流動通過遠側出口36的過程中使輸注液40由此通過、并阻止輸注劑(珠粒)31由此通過。

在一些實施例中，所有開口39的總的開放橫截面等于或大于管腔33和遠側出口36的最小橫截面。

在一些實施例中，正常體溫下的輸注液40的平均粘度是至少約0.8mpa·s或至少約5mpa·s或至少約10mpa·s或至少約20mpa·s。在示例性實施例中，在到達管腔33中的管狀壁34遠側部分之前，將輸注液40預熱到例如高于約37℃的溫度。在示例性實施例中，輸注液40包括另一種可輸注液(例如，葡萄糖水)或與其混合，例如也可以與輸注液40一起預熱或分開預熱。

在一些實施例中，最遠的遠側開口39位于約0mm至約20mm之間的范圍內，或者在約0mm至約10mm的范圍內，或者在約0mm至約5mm的范圍內，靠近遠側出口36。

圖3示意性地展示了具有狹縫形式的開口的輸注劑流中斷段55(包括在示例性微導管50中)的示例性實施例的俯視圖。微導管50的大小和構型被設為在小血管中朝向靶向身體部位遞送輸注劑，例如包括栓塞材料(例如，珠粒形式)。微導管50包括管狀壁52，管狀壁具有以尖端53為末端的遠側部分，封閉了遠側出口54。管狀壁52遠側部分包括輸注劑流中斷段55，所述輸注劑流中斷段被構造成例如在通過遠側出口54連續遞送輸注劑的過程中使輸注劑的入流逆行流在其中通過中斷。流中斷段55被構造成阻塞或/并引起輸注劑的入流逆行流中的湍流，由此增加其周圍的局部壓力。

流中斷段55包括分布在所述流中斷段周圍或/和沿所述流中斷段分布的多個開口56，每個開口包括橫截面尺寸(例如，寬度)小于輸注劑的最小直徑的具有間隙的狹縫。在示例性實施例中，此間隙的另一橫截面尺寸(例如，長度)基本上大于輸注劑的最小直徑。在一些實施例中，每個開口的形狀或/和大小被設為使輸注液由此通過、并阻止輸注劑由此通過。

在一些實施例中，流中斷段55包括比管狀壁52遠側部分的其他段的材料更堅固的材料。在示例性實施例中，流中斷段55由金屬材料、硬質聚合材料或其組合制成。在示例性實施例中，流中斷段55涂覆有不透射線的材料，如具涂覆有親水性涂層。在示例性實施例中，流中斷段55構造有金屬線圈，例如充有固體結構或/并附接至一層固體結構。

圖4a-4b示意性地展示了在逆行流發生之前(圖4a)和之后(圖4b)遞送輸注劑(例如，栓塞材料)的過程中的包括多個突起部的微導管60的示例性實施例的側剖視圖。微導管60的大小和構型被設為在小血管中朝向靶向身體部位遞送輸注劑，例如栓塞材料(例如，珠粒形式)。微導管60包括管狀壁61，管狀壁61具有以尖端62為末端的遠側部分，封閉了遠側出口63。在一些實施例中，管狀壁61的大小被設為不受阻礙地插入小血管中，如腹腔動脈或肝動脈。在一些實施例中，微導管60的外直徑等于或小于約2mm，或等于或小于約1mm。在一些實施例中，微導管60具有等于市售微導管的直徑的外直徑，如2.1法制導管、2.7法制導管或2.9法制導管。

管狀壁61遠側部分包括輸注劑流中斷段64，所述輸注劑流中斷段被構造成在通過遠側出口63連續遞送輸注劑的過程中使輸注劑的入流逆行流的通過中斷。流中斷段64被構造成在與其相鄰的管狀壁61遠側部分周圍在遠側方向上減少、阻塞或/和引起輸注劑的入流逆行流的湍流或渦流，并且可選地增加其周圍的局部壓力。

流中斷段64包括多個突起部65，這些突起部從所述流中斷段分支出來并在所述流中斷段周圍或/和沿所述流中斷段分布。在示例性實施例中，當流中斷段64在緊密配合的外管中向遠側通過時，突起部65是柔性的或/和被構造成沿管狀壁61遠側部分向近側彎曲成直線形式。在示例性實施例中，當處于松弛構型時，如在不存在逆流的情況下，突起部65朝向頂端62向遠側卷曲。

圖5a-5d示意性地展示了輸注劑流中斷段的不同示例性突起部的示例性實施例的部分側剖視圖。圖5a示出了至少當處于松弛構型時向遠側成角度的螺紋形式的突起部66，圖5b示出了至少在松弛構型時向近側成角度的螺紋形式的突起部67，圖5c示出了尖齒形式的突起部68，并且圖5d示出了凸起形式的突起69，例如是由于在下中斷段上纏繞的線圈而引起的。

現在參考圖6a-6d，其示意性地展示了在不同情況下的微導管70的示例性實施例的示意性側剖視圖，具體地是強調包括在微導管管狀壁遠側部分中的示例性輸注劑流中斷段。微導管70包括由具有外直徑73的管狀壁72包圍并且兩端開放的單個管腔71。在一些實施例中，管狀壁72的大小被設為不受阻礙地插入小血管73中，如腹腔動脈或肝動脈。在一些實施例中，外直徑73等于或小于約2mm，或等于或小于約1mm。在一些實施例中，微導管70具有等于市售微導管的直徑的外直徑，如2.1法制導管、2.7法制導管或2.9法制導管。

在一些實施例中，管狀壁72被構造成將輸注液中的輸注劑(例如，栓塞材料和/或造影增強材料)的混懸劑遞送到靶向身體部位(如腫瘤或癌組織)。管狀壁72的近側部分74可連接至壓力源75，并連接至被構造成用于容納輸注劑(例如，栓塞材料)77的混懸劑的儲器76。輸注劑77可以包括液體栓塞劑(例如，柯惠公司(covidien)的onyx^tm、正丁醇-2-氰基丙烯酸酯或乙碘油)、硬化劑(例如，乙醇、乙醇胺油酸酯或十四烷基硫酸鈉)或顆粒狀栓塞劑(例如，止血性可吸收明膠、聚乙烯醇、或丙烯酸明膠微球)中的至少一種。

遠側部分78包括輸注劑流中斷段80，所述輸注劑流中斷段被構造成，當管狀壁72遠側部分78內的壓力p(78)等于或超過預定擴張壓力pdt時，從第一平均直徑81(如圖6a、圖6b和圖6d所示)伸展到大于管狀壁72外直徑73的第二平均直徑，例如達到最大平均直徑82(圖6c)。在一些實施例中，預定擴張壓力pdt大于約50mmhg，或大于約80mmhg，或大于約100mmhg，或大于約120mmhg，或更高的或更低的值或中間值。在一些實施例中，最大平均直徑82等于或高于約1mm，或等于或高于約2mm，或等于或高于約4mm，或等于或高于約6mm，或更高的或更低的值或中間值。

在一些實施例中，管狀壁72的其他部分在體內過程中的適用壓力下不發生膨脹，盡管在其他實施例中，可以沿著或/和圍繞管狀壁72提供具有與輸注劑流中斷段80相同的或不同的擴張和敏感性參數的其他輸注劑流中斷段。在示例性實施例中，當壓力p(78)小于預定擴張壓力pdt時，輸注劑流中斷段80進一步被構造成回縮到第一平均直徑81。在示例性實施例中，第一平均直徑81基本上等于外直徑73(如圖所示)，或者比其小。

管狀壁72的遠側部分78以尖端79為末端。在示例性實施例中，尖端79被構造成用于在遠離注射劑流中斷段80的遠側方向上抑制流速或/和局部地增加遠側部分78中的壓力p(78)。相應地，為了這個目的，尖端79可以相應地成形(例如，例如逐漸地變窄，如圖所示，或成為孔口)。在示例性實施例中，尖端79被構造成至少在壓力p(78)的選定范圍內保持內部壓力p(78)與周圍壓力p(84)之間的壓力差。在一些實施例中，泄壓機構(例如爆破口(例如爆破狹縫))可以設有與尖端79相鄰或/和與輸注劑流中斷段80相鄰的微導管70，允許遠側部分78中的壓力p(78)增大到高于最大允許值的情況下的即刻壓降。

在一些實施例中，輸注劑流中斷段80允許在其伸展或/和回縮之前、期間或/和之后將輸注劑77從儲器76連續遞送至尖端79。

在一些實施例中，輸注劑流中斷段80包括由(多種)材料制成的外壁，例如，比管狀壁72的其他壁部分的(多種)材料更薄或/和更柔性。材料可以是不同的類型，包括金屬、塑料、彈性材料、彈性材料、超彈性材料或剛性材料。在一些實施例中，微導管70被構造成單個整體結構，其中，管狀壁72包括作為單個構件的輸注劑流中斷段80，并且與輸注劑流中斷段在結構上是續接的。在替代實施例中，輸注劑流中斷段80至少部分地被制成單獨部件，并且隨后與整個外壁72組裝以形成單個微導管本體。

在一些實施例中，管狀壁72被構造成用于從儲器76穿過管腔71和尖端79朝向與小血管83直接血液連通的靶向身體部位(以此實例中由壁84表示)遞送輸注劑(例如，栓塞材料和/或造影增強材料)77的輸注混懸劑。當管狀壁72遠側部分78內的內部壓力p(78)在將管狀壁72插在小血管83中時小于預定擴張壓力pdt且大于管狀壁72遠側部分78與靶向身體部位/壁面84之間形成的第一平均周圍壓力時，發生輸注劑遞送。

輸注劑流中斷段80被構造成使得當小血管83內的第二平均周圍壓力升高而等于或大于初始內部壓力p(78)時，在輸注劑77在尖端79與靶向身體部位/壁84之間積聚時，壓力p(78)可增大到等于或大于預定擴張壓力ptd的第二內壓，由此輸注劑流中斷段80伸展到第二平均直徑。在一些實施例中，在閉塞小血管83之后或/到和直在管狀壁遠側部分78與靶向身體部位/壁84之間形成所選的壓力差p(s)時，停止伸展。在一些實施例中，微導管70被構造成使得在所選的第三內壓大于所述第一內壓且小于所述第二內壓的情況下，輸注劑流中斷段80相對于所述第二平均周圍壓力響應于心縮期而伸展并響應于心舒期而回縮。

在一些實施例中，輸注劑流中斷段80被構造成從第一平均直徑81擴張到大于小血管83的內直徑的最大第二平均直徑。在替代實施例中，輸注劑流中斷段80被構造成擴張到小于小血管83的內直徑的最大第二平均直徑。

在一些實施例中，如圖6c所示，輸注劑流中斷段80被成形為：一旦擴張至最大平均直徑82或/和擴張至大小在外直徑73與最大平均直徑82之間的直徑，則由于輸注劑77遠離靶向身體部位84并朝向尖端79流動(例如，經由回流)而在與其接近的遠側引起湍流。

在一些實施例中，由與管狀壁72的其余部分的材料相同的材料制成輸注劑流中斷段。在示例性實施例中，輸注劑流中斷段80由輸注劑77不能透過的材料制成，使得當輸注劑流中斷段80伸展到第二平均直徑時，不滲透材料防止輸注劑77由此通過和流動(例如，經由回流)。

圖6a示出了當壓力差p(84)-p(78)為負值而遠側部分78中的壓力p(78)基本上低于預定擴張壓力pdt時在輸注劑初始遞送階段的微導管70。圖6b示出了遠側部分78中處于較高壓力p(78)、但仍然低于預定擴張壓力pdt的微導管70，因此盡管壓力差可以是負值、但在量級上較小、為零、甚至為正值，但是輸注劑流中斷段80仍然可以保持第一平均直徑81。在圖6c中，壓力差p(84)-p(78)為正，同時壓力源75將壓力p(78)在量級上升高至超過預定擴張壓力pdt，使得輸注劑流中斷段80伸展到最大平均直徑82，例如防止輸注劑77由此回流，同時引起可能減小壓力差p(84)-p(78)的局部湍流。圖6d示出了在遠側部分78中的壓力p(78)小于預定擴張壓力pdt的所選的壓力差p(s)下的微導管70，因此輸注劑流中斷段80回縮到第一平均直徑81。

在一些實施例中，可以在用于在供養癌性靶向身體部位的小血管中進行局部栓塞的方法中使用微導管70。在一些實施例中。在示例性實施例中，所述方法可以包括以下步驟中的至少一個步驟(不一定按相同的順序)。

>提供栓塞微導管(例如，微導管70)，所述栓塞微導管包括具有外直徑的管狀壁，所述管狀壁包圍沿著所述管狀壁延伸的單個管腔并且包括以向具有遠側出口的管腔開放的尖端為末端的遠側部分，所述管狀壁遠側部分包括輸注劑流中斷段，所述輸注劑流中斷段可經由所述管腔施用并被構造成在將輸注液中的輸注劑的輸注混懸劑連續遞送通過管腔至尖端的過程中使輸注劑的入流逆行流在遠側部分的周邊周圍的通過中斷。

>使用成像技術來定位靶向身體部位和小血管。

>緊靠小血管的近側入口提供導管，所述導管包括通向小血管的中空通路，并且具有等于或小于約1mm的內直徑。

>使微導管70穿過中空通路并進入小血管，直到尖端79處于距靶向身體部位的選定的距離。

>施用壓力源75，由此將輸注劑(例如，栓塞材料和/或造影增強材料)77從儲器76遞送到靶向身體部位。

>使輸注劑77在微導管尖端79與靶向身體部位之間積聚。

>對管腔71進行加壓，使得管狀壁遠側部分78內的壓力p(78)變得等于或超過預定擴張壓力pdt，由此輸注劑流中斷段80伸展，直到閉塞小血管或/和直到在管狀壁遠側部分與靶向身體部位之間形成所選的壓力差p(s)。

現在參考圖7a-7c，其示意性地展示了在不同情況下的微導管90的示例性實施例的示意性側剖視圖，具體地是強調包括在微導管管狀壁遠側部分中的示例性輸注劑流中斷段。微導管90包括由具有外直徑93的管狀壁92包圍并且兩端開放的單個管腔91。在一些實施例中，管狀壁92的大小被設為不受阻礙地插入小血管103中，如腹腔動脈或肝動脈。在一些實施例中，外直徑93等于或小于約2mm，或等于或小于約1mm。在一些實施例中，微導管90被測量為2.7法制導管。

在一些實施例中，管狀壁92被構造成將輸注劑遞送到靶向身體部位(如腫瘤或癌組織)。管狀壁92的近側部分可連接至被構造成用于容納和遞送輸注劑97的儲器和壓力源(例如，如圖1b、圖1c、圖2a-2d所示)。輸注劑97可以包括液體栓塞劑(例如，柯惠公司(covidien)的onyx^tm、正丁醇-2-氰基丙烯酸酯或乙碘油)、硬化劑(例如，乙醇、乙醇胺油酸酯或十四烷基硫酸鈉)或顆粒狀栓塞劑(例如，止血性可吸收明膠、聚乙烯醇、或丙烯酸明膠微球)中的至少一種。

遠側部分98包括輸注劑流中斷段100，所述輸注劑流中斷段被構造成，當管狀壁92遠側部分98內的壓力p(98)等于或超過預定擴張壓力pdt時，從第一平均直徑101(圖7a)伸展到大于管狀壁92外直徑93的第二平均直徑，例如達到最大平均直徑102(圖7b和圖7c)。在一些實施例中，預定擴張壓力pdt大于約50mmhg，或大于約80mmhg，或大于約100mmhg，或大于約120mmhg，或更高的或更低的值或中間值。在一些實施例中，最大平均直徑102等于或大于約1mm，或等于或大于約2mm，或等于或大于4mm，或等于或大于約6mm，或更高的或更低的值或中間值。在一些實施例中，管狀壁92的其他部分在體內過程中的適用壓力下不發生膨脹，盡管在其他實施例中，可以沿著或/和圍繞管狀壁92提供具有與輸注劑流中斷段100相同的或不同的擴張和敏感性參數的其他輸注劑流中斷段。在示例性實施例中，當壓力p(98)小于預定擴張壓力pdt時，輸注劑流中斷段100進一步被構造成回縮到第一平均直徑101。在示例性實施例中，第一平均直徑101基本上等于外直徑93(如圖所示)，或者比其小或比其大。

管狀壁92的遠側部分98以尖端99為末端。在示例性實施例中，尖端99被成形(例如，縮窄)，以便至少在壓力p(98)的選定范圍內保持內部壓力p(98)與周圍壓力p(104)之間的壓力差。在一些實施例中，并且如所示，輸注劑流中斷段100包括尖端99。

在一些實施例中，泄壓機構(例如，用于排出液體的爆破口)可以設有與尖端99相鄰或/和與輸注劑流中斷段100相鄰的微導管90，允許在遠側部分98中的壓力p(98)增大到高于最大允許值的情況下的即刻壓降。在一些實施例中，并且如圖7c所示，輸注劑流中斷段100包括子段，所述子段具有至少一個開口(例如，開口94)，其大小被設為當至少部分地伸展輸注劑流中斷段100時或例如在輸注劑流中斷段100完全伸展之后允許輸注劑97由此通過。輸注劑流中斷段100可以被構造成使得至少一個開口94被阻塞(如通過覆蓋或彈性閉合件95，如圖7b所示)以在輸注劑流中斷段100為第一平均直徑101或例如為較大的直徑(如最大平均直徑102)、但低于預定爆破壓力pbst時防止輸注劑97由此流過。在示例性實施例中，爆破壓力pbst基本上高于預定擴張壓力pdt，例如至少約20mmhg，或至少約50mmhg，或更高的或更低的值或中間值。在一些實施例中，并且如圖7c所示，輸注劑流中斷段100被構造成使得至少一個開口94至少在打開時部分地指向管狀壁92的遠側方向或/和朝向尖端99(即無阻塞的)。

在一些實施例中，輸注劑流中斷段100允許在其伸展或/和回縮之前、期間或/和之后將輸注劑97從儲器連續遞送至尖端99。在一些這樣的實施例中，當部分開口94無阻塞時，可以將輸注劑97與遞送通過尖端99平行地遞送通過這些部分開口。

在一些實施例中，輸注劑流中斷段100包括例如比管狀壁92的其他壁部分更薄或/更柔性的外壁。在一些實施例中，微導管90被構造成單個整體結構，其中，管狀壁92包括作為單個構件的輸注劑流中斷段100，并且與輸注劑流中斷段在結構上是續接的。在替代實施例中，輸注劑流中斷段100至少部分地被制成單獨部件，并且隨后與整個外壁92組裝以形成單個微導管本體。

在一些實施例中，管狀壁92被構造成用于從儲器經過管腔91和尖端99(并且例如經過至少一個開口94)朝向與小血管103直接血液連通的靶向身體部位(在此實例中由壁104表示)遞送輸注劑97。當管狀壁92遠側部分98內的內部壓力p(98)在將管狀壁92插在小血管103中時小于預定擴張壓力pdt且大于管狀壁92遠側部分98與靶向身體部位/壁面104之間形成的第一平均周圍壓力時，發生輸注劑遞送。

輸注劑流中斷段100被構造成使得當小血管103內的第二平均周圍壓力升高而等于或大于初始內部壓力p(98)時，在輸注劑97在尖端99與靶向身體部位/壁104之間積聚時，壓力p(98)可增大到等于或大于預定擴張壓力ptd的第二內壓，由此輸注劑流中斷段100伸展(例如，如圖7b所示)。在一些實施例中，在閉塞小血管103之后或/到和直在管狀壁遠側部分98與靶向身體部位/壁104之間形成所選的壓力差時，停止伸展。在一些實施例中，微導管90被構造成使得在所選的第三內壓大于所述第一內壓且小于所述第二內壓的情況下，輸注劑流中斷段100相對于所述第二平均周圍壓力響應于心縮期而伸展并響應于心舒期而回縮。

在一些實施例中，輸注劑流中斷段100被構造成從第一平均直徑101擴張到大于小血管103的內直徑的最大第二平均直徑。在替代實施例中，輸注劑流中斷段100被構造成擴張到小于小血管103的內直徑的最大第二平均直徑。

在一些實施例中，輸注劑流中斷段100的形狀設為：一旦擴張至最大平均直徑102或/和擴張至大小在外直徑93與最大平均直徑102之間的直徑，則由于輸注劑97遠離靶向身體部位104并朝向尖端99流動(例如，經由回流)而在與其接近的遠側引湍流。

圖8a-8b示意性地展示了在其致動之前(圖8a)和之后(圖8b)的包括閥機構112的一部分輸注劑流中斷段111(在示例性微導管110中)的示例性實施例的部分側剖視圖。微導管110可以是大小和構型設為用于在小血管中朝向靶向身體部位遞送輸注劑(例如，栓塞材料和/或造影增強材料)113(例如，珠粒形式)的栓塞式微導管。微導管110包括由具有外直徑的管狀壁115包圍并且兩端開放的管腔114。在一些實施例中，管狀壁115的大小被設為不受阻礙地插入小血管中，如腹腔動脈或肝動脈。在一些實施例中，微導管110的外直徑等于或小于約2mm、或等于或小于約1mm。在一些實施例中，微導管110具有等于市售微導管的直徑的外直徑，如2.1法制導管、2.7法制導管或2.9法制導管。

輸注劑113可以包括液體栓塞劑(例如，柯惠公司(covidien)的onyx^tm、正丁醇-2-氰基丙烯酸酯或乙碘油)、硬化劑(例如，乙醇、乙醇胺油酸酯或十四烷基硫酸鈉)或顆粒狀栓塞劑(例如，止血性可吸收明膠、聚乙烯醇(pva)、丙烯酸明膠微球或玻璃)中的至少一種。在示例性實施例中，輸注劑113是具有的平均粒度(長度或直徑)在約25微米(μm)至約1500微米(μ)范圍內的顆粒形式(例如，非球形顆粒或微球)。在示例性實施例中，輸注劑113具有在約10％至約40％范圍內的壓縮性。例如，聚乙烯醇(pva)型輸注劑具有在約20％至約30％的范圍內的壓縮性。

輸注劑流中斷段111被構造成在通過微導管110的遠側出口連續遞送輸注劑113的過程中使輸注劑的入流逆行流119在與其相鄰的遠端處的管狀壁115的外周邊周圍的通過中斷。流中斷段111被構造成減少、阻塞或/和引起輸注劑的入流逆行流119的湍流或渦流，可選地增加其周圍的局部壓力。

流中斷段111包括分布在所述流中斷段周圍或/和沿所述流中斷段分布的多個(側面)開口116，每個開口的形狀或/和大小設為使得輸注液117由此通過并阻止輸注劑113由此通過。

在示例性實施例中，輸注液117例如包括如經鹽水稀釋到一定程度的造影增強劑。在一些情況下，醫師可以將粘性造影增強材料與栓塞材料(例如，包括鹽水和栓塞珠粒)例如以體積比為50:50混合在一起，從而產生稀釋到選定程度的栓塞珠粒和造影增強介質的粘性流體輸注混懸劑。在示例性實施例中，造影增強材料(試劑)(如圖1a中所示的造影增強材料(試劑)cm)可以是或包括各種不同類型或種類的造影劑，例如，visipaque^tm(碘克沙醇)或omnipaque^tm(碘海醇)、以及許多其他合適的類型和種類的造影劑。

一個或多個開口116包括橫截面尺寸小于輸注劑栓塞材料的最小直徑(例如，珠粒直徑)的孔。這種橫截面尺寸例如小于約500微米(μm)，或等于或小于約100微米(μm)，或等于或小于約40微米(μm)。在示例性實施例中，橫截面尺寸在約20微米(μm)至約30微米(μm)之間的范圍內，例如約28微米(μm)。例如，如圖所示，每個孔都位于相對于管腔114的長軸線或/和相對于與其相鄰的橫截面處的其徑向軸線成角度的通道的端部處。在示例性實施例中，至少兩個孔成角度地位于不同的方向上，使得緊鄰第一孔的第一股輸注混懸劑至少部分地與緊鄰第二孔的第二股輸注混懸劑相交。

在一些實施例中，管腔114被構造成遞送輸注液117和輸注劑113(例如，珠粒形式)的混懸劑。在一些實施例中，微導管110的遠側出口的形狀或/和大小被設為允許輸注液117和珠粒113的混懸劑由此通過，并且側開口116中的至少一個開口的形狀或/和大小被設為允許輸注液117由此通過、并且阻止大部分或全部珠粒113由此通過，例如，在此至少一個開口中的孔的至少一個橫截面尺寸(例如，長度、寬度、直徑)小于珠粒的最小直徑。

在一些實施例中，每個側開口116的形狀或/和大小被設為在輸注混懸劑流動通過遠側出口的過程中允許輸注液117由此通過，而阻止珠粒113由此通過。在一些其他實施例中，每個側開口116的形狀或/和大小被設為在阻止或中斷輸注混懸劑流過遠側出口的過程中使輸注液117由此通過、并阻止輸注劑(珠粒)113由此通過。

在一些實施例中，所有開口116的總的開放橫截面等于或大于管腔114和遠側出口的最小橫截面。

在一些實施例中，正常體溫下的輸注液117的平均粘度是至少約0.8mpa·s或至少約5mpa·s或至少約10mpa·s或至少約20mpa·s。在示例性實施例中，在到達管腔114中的管狀壁115遠側部分之前，將輸注液117預熱到例如高于約37℃的溫度。

在一些實施例中，最遠的遠側開口116位于約0mm至約20mm之間的范圍內，或者在約0mm至約10mm的范圍內，或者在約0mm至約5mm的范圍內，靠近遠側出口。

閥機構112被構造成當管狀壁115遠側部分內的壓力小于預定壓力時覆蓋側開口116，并且當管狀壁遠側部分內的壓力大于預定壓力時露出側開口116。可以在遠側出口處使用孔口或變窄(例如，如圖6a-6d所示)來建立內部壓力。在一些實施例中，閥機構112包括蓋118，所述蓋被構造成覆蓋多個側開口116并防止流體由此通過，并且構造成當管狀壁115段浸入近側流動流體中時露出多個側開口116，諸如例如當發生逆行流時在小血管中提供。管狀壁段115可以包括在多個側開口116與蓋118之間的空間，其大小被設為在沒有珠粒113的情況下積聚預定最大量的輸注液117。這種預定最大量可以在約0ml至約1ml之間的范圍內。在示例性實施例中，預定最大量為至少約1ml、或至少約5ml、或至少約10ml。

蓋118可以由例如超彈性金屬合金(例如，鎳鈦諾或不銹鋼)等金屬制成，或由例如剛性的或半剛性的聚合物(例如，ptfe、eptfe、聚酯、fep、氨基甲酸酯、pebax或pellethane)制成。在一些實施例中，當蓋118處于關閉位置時，蓋118可以將整個微導管直徑增加約0.5mm與約1mm之間的量，例如約0.8mm。在一些實施例中，當蓋118處于打開位置時，蓋118可以將整個微導管直徑增加約1mm與約10mm之間的量，例如約5mm。在示例性實施例中，蓋118的長度在約1mm至約5m之間的范圍內。在示例性實施例中，蓋118的厚度在約20微米與約500微米之間的范圍內。在示例性實施例中，蓋118經由以下至少一項附接至管狀壁115：外層的激光切割鉸合、膠合、熔化和熱收縮。

圖9a-9b示例性地展示了示例性微導管120的遠端的示例性實施例的示意性側剖視圖，具體地示出了被構造成覆蓋(圖9a)和露出(圖9b)設置在輸注劑流中斷段123處的側開口122的閥機構的示例性實施例。微導管120可以是大小和構型設為用于在小血管中朝向靶向身體部位遞送輸注劑124(例如，珠粒形式)的栓塞式微導管。微導管120包括由具有外直徑的管狀壁126包圍并且兩端開放的管腔125。在一些實施例中，管狀壁126的大小被設為不受阻礙地插入小血管中，如腹腔動脈或肝動脈。在一些實施例中，微導管120的外直徑等于或小于約2mm、或等于或小于約1mm。在一些實施例中，微導管120具有等于市售微導管的直徑的外直徑，如2.1法制導管、2.7法制導管或2.9法制導管。

輸注劑124可以包括液體栓塞劑(例如，柯惠公司(covidien)的onyx^tm、正丁醇-2-氰基丙烯酸酯或乙碘油)、硬化劑(例如，乙醇、乙醇胺油酸酯或十四烷基硫酸鈉)或顆粒狀栓塞劑(例如，止血性可吸收明膠、聚乙烯醇、或丙烯酸明膠微球)中的至少一種。在示例性實施例中，輸注劑124是平均尺寸(長度或直徑)在約30微米(微)至約1500微米(微)范圍內的顆粒形式(例如，非球形顆粒或微球)。在示例性實施例中，輸注劑124具有在約10％至約40％范圍內的壓縮性。例如，聚乙烯醇(pva)型輸注劑具有在約20％至約30％的范圍內的壓縮性。

輸注劑流中斷段123被構造成在通過微導管120的遠側出口連續遞送輸注劑124的過程中中斷輸注劑的入流逆行流127由此通過。流中斷段123被構造成阻塞或/并引起輸注劑的入流逆行流127的湍流，從而增大其周圍的局部壓力。

(側面)開口122分布在流中斷段123周圍或/和沿流中斷段123分布，每個開口的形狀或/和大小設為允許輸注液128由此通過、并阻止輸注劑124由此通過。

在示例性實施例中，輸注液128例如包括如經鹽水稀釋到一定程度的造影增強劑。在一些情況下，醫師可以將粘性造影增強材料與包括鹽水和栓塞珠粒的栓塞材料例如以體積比為50:50混合在一起，從而產生稀釋到選定程度的栓塞珠粒和造影增強介質的粘性流體輸注混懸劑。在示例性實施例中，造影增強材料(試劑)(如圖1a中所示的造影增強材料(試劑)cm)可以是或包括各種不同類型或種類的造影劑，例如，visipaque^tm(碘克沙醇)或omnipaque^tm(碘海醇)、以及許多其他合適的類型和種類的造影劑。

一個或多個開口122包括橫截面尺寸小于輸注劑的最小直徑(例如珠粒直徑)的孔。這種橫截面尺寸例如小于約500微米(μm)，或等于或小于約100微米(μm)，或等于或小于約40微米(μm)。在示例性實施例中，橫截面尺寸在約20微米(μm)至約30微米(μm)之間的范圍內，例如約28微米(μm)。例如，如圖所示，每個孔都位于相對于管腔125的長軸線或/和相對于與其相鄰的橫截面處的其徑向軸線成角度的通道的端部處。在示例性實施例中，至少兩個孔成角度地位于不同的方向上，使得緊鄰第一孔的第一股輸注液至少部分地與緊鄰第二孔的第二股輸注液相交。

在一些實施例中，管腔125被構造成遞送輸注液128和輸注劑124(例如，珠粒形式)的混懸劑。在一些實施例中，微導管120的遠側出口129的形狀或/和大小被設為允許輸注液128和珠粒124的輸注混懸劑由此通過，并且每個側開口122的形狀或/和大小被設為在每個開口中的孔的橫截面尺寸小于輸注劑(珠粒)的最小直徑的情況下允許輸注液128由此通過、而阻止珠粒124由此通過。

在一些實施例中，每個側開口122的形狀或/和大小被設為在混懸劑流動通過遠側出口129的過程中允許輸注液128由此通過，而阻止珠粒124由此通過。在一些其他實施例中，每個側開口122的形狀或/和大小被設為在阻止或中斷輸注混懸劑流過遠側出口129的過程中使輸注液128由此通過、而阻止輸注劑(珠粒)124由此通過。

在一些實施例中，所有側開口122的總的開放橫截面等于或大于管腔125和遠側出口129的最小橫截面。

在一些實施例中，正常體溫下的輸注液128的平均粘度是至少約0.8mpa·s或至少約5mpa·s或至少約10mpa·s或至少約20mpa·s。在示例性實施例中，在到達管腔125中的管狀壁126遠側部分之前，將輸注液128預熱到例如高于約37℃的溫度。

在一些實施例中，最遠的遠側開口122位于約0mm至約20mm之間的范圍內，或者在約0mm至約10mm的范圍內，或者在約0mm至約5mm的范圍內，靠近遠側出口。

閥機構121被構造成當管狀壁126遠側部分內的壓力小于預定壓力時覆蓋側開口122，并且當管狀壁遠側部分內的壓力大于預定壓力時露出側開口122。可以在遠側出口129處使用孔口或變窄(例如，如圖6a-6d所示)來建立內部壓力。閥機構121可以包括例如連接至張力彈簧的正常情況下撤回的彈出蓋130，被構造成在小于預定壓力的內部壓力下完全撤回到管狀壁126中(圖9a)，并且在超過預定壓力的內部壓力下至少部分地伸出。閥機構121還可以被構造成用于延伸蓋130，以便使遠側出口129離開側開口122。

圖10a-10b示意性地展示了表示實現用于在供養(例如，癌性的)靶向身體部位tbp的小血管sbv中進行局部栓塞的方法的示例性實施例的可能情況的側剖視圖。這樣的示例性實施例包括檢測在小血管sbv上游的血管部分bvp中存在輸注液的指示。可以在此方法中使用的被構造成用于在小血管sbv中定位和遞送輸注劑(例如，栓塞材料和/或造影增強材料)的微導管170包括被構造成遞送輸注液171和輸注劑172(例如，珠粒形式)的輸注混懸劑的管腔，所述管腔被具有外直徑的管狀壁173包圍并且兩端開放。在一些實施例中，輸注液171包括造影增強劑，因此可以在x射線成像下進行檢測。管狀壁173的遠側部分以尖端174為末端，封閉了遠側出口175。具有總開放橫截面的至少一個側開口176例如在接近遠側出口175的一段管狀壁173周圍或/和沿著所述一段管狀壁定位或/和分布。遠側出口175的形狀或/和大小被設為允許輸注液171和珠粒172的輸注混懸劑由此通過，并且每個側開口176的形狀或/和大小被設為允許輸注液171由此通過、并阻止珠粒172由此通過。

微導管170進入小血管sbv，直到尖端174處于距靶向身體部位tbp選定距離處。然后可以經由遠側出口175朝向靶向身體部位tbp遞送輸注液171和珠粒172的輸注混懸劑。如圖10a所示，在輸注懸液遞送之前、之后或同時，通過側開口176輸注一定量的輸注液171，而阻止珠粒172由此通過。

在一些實施例中，在從小血管sbv朝向血管部分bvp的血流返流之后發生輸注(圖10b)。選擇小血管sbv上游的血管部分bvp，然后使用成像技術進行監測。在一些實施例中，x射線(例如熒光透視)、超聲或/和多普勒技術被用于監測，因而相應地也可以基于易于應用任何這些技術或/和其可行性來選擇血管部分bvp。經由監測，醫師可以設法檢測在血管部分bvp中存在輸注液171的指示，相應地，他可以停止輸注混懸劑的任何進一步的遞送。

在示例性實施例中，血管部分bvp與小血管sbv的距離由在源自遠側出口175的混懸劑在血流從小血管sbv朝向血管部分bvp返流之后到達血管部分bvp之前流入血管部分bvp的源自側開口176的輸注液171量的最小有效成像量來確定。所需距離可以高達約10mm、或至少約10mm、或至少約20mm、或至少約50mm。

如本文所用的以單數語法形式書寫的以下每個術語，“一個(a)”、“一個(an)”和“所述(the)”是指“至少一個”或“一個或多個”。本文使用短語“一個或多個”不會改變“一個(a)”、“一個(an)”和“所述(the)”的意圖。因此，除非本文另有明確定義或陳述，或除非本文另有明確規定，如本文所使用的，術語“一個(a)”、“一個(an)”和“所述(the)”也可以指并且包括多個所述實體或對象。例如，本文所使用的短語“一個單位”、“一個設備”、“一個組件”、“一個機構”、“一個部件”、“一個元件”和“一個步驟或過程”也可以分別涉及并且包括多個單元、多個裝置、多個組件、多個機構、多個部件、多個元件和多個步驟或過程。

如本文所用的以下術語中的每一個：“包括(includes)”，“包括(including)”，“具有(has)”，“具有(having)”，“包含(comprises)”和“包括(comprising)”以及它們的語言/語法變體、衍生物或/和綴合物是指“包括但不限于”，并且被視為指定所述(多個)組件、(多個)特性、(多個)特征、(多個)參數、(多個)整數或(多個)步驟，并且不排除添加一個或多個附加組件、特征、特征、參數、整數、步驟或其組群。這些術語中的每一者都被認為等同于短語‘基本上由...組成’。

如本文所用的，‘由...組成(consistingof)’和‘由...組成(consistsof)’是指‘包括并限于’。

本文所用的短語‘基本上由...組成’是指所述實體或項目(系統、系統單元、系統子單元、設備、組件、子組件、機構、結構、部件、元件或外圍設備、實用程序、附件或材料、方法或過程、步驟或程序、子步驟或子程序)，其是所公開的發明的全部或部分示例性實施例，或/并且其用于實現所公開的發明的示例性實施例可以包括作為系統單元、系統子單元、設備、組件、子組件、機構、結構、構件或元件的至少一個附加的‘特性或特征’，或者外圍設備、實用程序、附件或材料、步驟或程序、子步驟或子程序)，但是僅是在每個這樣的附加的‘特性或特征’沒有實質地改變要求保護的實體或項目的基本新穎性和創造性特征或特殊技術特性時。

本文所用的術語‘方法’是指用于完成給定任務的步驟、程序、方式、手段或/和技術，包括但不限于已知的或容易地由所公開的發明的相關領域的從業者從已知步驟、程序、方式、手段或/和技術開發的那些步驟、程序、方式、手段或/和技術。

在本公開內容中，參數、特性、特征、對象或維度的數值可以根據數字范圍格式來陳述或描述。如本文所使用的這種數字范圍格式展示了本發明的一些示例性實施例的實現，并且不會非限制性地限制本發明的示例性實施例的范圍。因此，所陳述的或描述的數值范圍也涉及并涵蓋在所述或所述數值范圍內的所有可能的子范圍和各個數值(其中數值可以表示為完整數、整數或分數)。例如，‘1至6’的所陳述的或描述的數值范圍也涉及并涵蓋所有可能的子范圍，如‘從1到3’、‘從1到4’、‘從1到5’、‘從2到4’、‘從2到6’、‘從3到6’等，以及單個數值，如‘1’、‘1.3’、‘2’、‘2.8’、‘3.5’、‘4’、‘4.6’、‘5’、‘5.2’和‘6’在所陳述的或描述的‘從1到6’的數值范圍內。這適用于所陳述的或描述的數值范圍的數值寬度、范圍或大小。

此外，為了說明或描述數字范圍，短語‘在約第一數值至約第二數值之間的范圍內’被認為等同于并且指的是與短語‘在從約第一數值至約第二數值的范圍內’相同的含義，并且因而這兩個含義等同的短語可互換使用。

本文所用的術語‘約’是指所述數值的±10％。

應當完全理解，為了清楚起見，在多個單獨的實施例的上下文或格式中被示意性地描述和呈現的本發明的某些方面、特征和特性也可以示例性地描述和呈現在任何單個實施例的上下文或格式中的合適的組合或子組合中。相反地，在單個實施例的上下文或格式中以組合或子組合方式示例性地描述和呈現的本發明的各個方面、特征和特性也可以以多個單獨實施例的上下文或格式而示例性地描述并呈現。

盡管已結合本發明的特定實施例描述了本發明，但顯而易見，本領域的技術人員應所述清楚許多替代方案、修改以及變化。因此，意圖涵蓋落入所附權利要求書的精神和廣泛范圍內的所有此類替代方案、修改以及變化。

本說明書中所提及的所有公開、專利以及專利申請在此通過全文引用結合到本說明書中，達到如同每一個單獨的公開、專利或專利申請被專門地并且單獨地指示通過引用結合在此的相同的程度。此外，本申請中對任何參考文件的引用或識別不應理解為承認所述參考文件是作為本發明的現有技術可獲得的。在使用章節標題的意義上，它們不應被解釋為必要地限制。