一種丙酸氟替卡松定量吸入氣霧劑的制作方法

本發明涉及醫用氣霧劑產品領域，特別是涉及一種丙酸氟替卡松定量吸入氣霧劑。
背景技術：
：目前，加壓計量吸入器(MDIs)是對人類呼吸道小劑量精確給藥的最有效和最能被接受的方式。一般通過該方式遞送的治療劑包括β2腎上腺素激動劑的支氣管擴張劑，特別是β2激動劑和皮質甾醇及其組合物。典型的MDIs包括一個裝有治療劑的抗耐壓罐，其中治療劑多為溶解于液化拋射劑的藥物或混懸于液化拋射劑中微粉化顆粒，MDIs上還設置有計量閥，通過觸動計量閥以釋放一定量的治療劑。根據支氣管細支氣管以及肺部的解剖和生理構造,為使藥物有效地分布或沉積在上述部位,要求藥物或含藥霧滴的粒度在5微米左右。過大(＞10微米)或過小(＜1微米)的粒度均不能使藥物沉積在上述部位,而降低療效。所以吸人氣霧劑對于藥物或含藥霧滴的粒度一般要求控制在10微米，其中大多數應為5微米以下。藥物微粒在5微米均具有較大的表面能，容易吸附在容器表面，從而使藥液中藥物濃度降低，影響藥品療效。針對上述影響藥品療效的問題，現有技術中：專利文件CN1075078提供方案中，其配方中只含藥物粉末和拋射劑HFA-134a，不含乙醇和任何表面活性劑。其藥物粉末經過非極性液體介質如低沸點脂肪烴制漿處理后，再揮干溶劑得到，在拋射劑中具有良好的分散性能，不易聚集，同時可以減少容器對藥物的吸附。CN1187138中描述了使用內表面涂襯氟烴高聚物的容置罐，作為丙酸氟替卡松氣霧劑容器，以減少容置罐對藥物的吸附。現有技術中使用低沸點脂肪烴來處理氟替卡松粉末，而此類脂肪烴極易揮發，在大規模生產在容易引起爆炸，存在較大的安全隱患。內表面涂襯氟烴高聚物的容置罐價格高昂，會極大的提高生產成本。同時涂層中的化學物質，如未聚合的氟烴，殘留的催化劑可能進入藥液中，從而污染藥液。技術實現要素：針對上述現有技術中為解決容器影響藥品療效問題時，提出的解決方案又帶來了其他技術問題的問題，如針對上述現有技術中使用低沸點脂肪烴來處理氟替卡松粉末，存在較大的安全隱患；內表面涂襯氟烴高聚物的容置罐價格高昂，同時涂層中的化學物質，如未聚合的氟烴，殘留的催化劑可能進入藥液中，從而污染藥液。本發明提供了一種丙酸氟替卡松定量吸入氣霧劑，該氣霧劑生產成本低、可有效保持其有效成分療效。為解決上述問題，本發明提供的一種丙酸氟替卡松定量吸入氣霧劑通過以下技術要點來解決問題：一種丙酸氟替卡松定量吸入氣霧劑，包括氣溶膠制劑和用于盛裝該制劑的加壓計量吸入器，所述氣溶膠制劑包括用于治療哮喘或COPD的活性成分和作為所述活性成分溶劑的液化拋射劑，所述加壓計量吸入器包括容置罐、計量閥和驅動器，所述容置罐的材質為鎂鋁合金，且容置罐的部分內表面或全部內表面經過陽極化處理，所述活性成分為丙酸氟替卡松。具體的，所述容置罐作為加壓計量吸入器中對氣溶膠制劑的盛裝部件，通過將容置罐的材質設置為鎂鋁合金，同時對容置罐的內表面進行局部或全部表面陽極化處理，這樣，可在容置罐內壁的局部位置或全部位置得到氧化膜，以上氧化膜作為容置罐內側的表層。區別于現有技術中設置氟烴高聚物涂層，本方案中不存在涂層中的化學物質，如未聚合的氟烴、殘留的催化劑等進入藥液中而導致污染氣溶膠制劑。同時經過試驗驗證，經過表面陽極化處理的鎂鋁合金容置罐對經低沸點脂肪烴處理后的微粉的吸附能力低于氟烴高聚物涂層的鋁罐，即使藥物微粉不經低沸點脂肪烴處理，也不會大量吸附在陽極極化容置罐表面。相較于現有的鋁制容置罐，鎂鋁合金不僅具有價格優勢，同時，普通鋁罐的表面自然氧化膜或陽極化處理得到的氧化膜質地較軟，同時厚度較薄，表面凹凸不平，容易吸附藥物微粒。而本案中經過表面陽極化處理的鎂鋁合金表面氧化膜致密平整，不易吸附藥物顆粒，同時也不存在釋放化學物質或其他物質污染藥液。為減少容置罐對有效成分的吸附量，優選對容置罐的內表面均作表面陽極化處理。所述COPD即為慢性阻塞性肺病。更進一步的技術方案為：為提升氣溶膠制劑的治療效果，所述丙酸氟替卡松為丙酸氟替卡松原料藥經氣流粉碎后得到的微粉。進一步的，以上微粉的粒徑介于2-4.5微米之間，這樣，不僅容置罐表面對有效成分的吸附量少，同時可使得氣溶膠制劑中的有效成分能夠有效的沉淀在肺部或氣管上，從而利于提升本氣霧劑的治療效果。為使得本氣霧劑在滿足療效要求的情況下便于配比，所述丙酸氟替卡松在氣溶膠制劑中的含量為0.05-0.43wt％。為使得本氣霧劑在長期存放過程中，容置罐表面對氣溶膠制劑中的有效成分吸附量仍然十分微弱的技術方案，由陽極化處理得到的氧化膜厚度大于或等于10mm。作為優選，為利于表面陽極化處理效率，所述氧化膜的厚度為10mm。作為一種便于分散丙酸氟替卡松的氣溶膠制劑形式，所述氣溶膠制劑為混懸液型氣霧劑。作為一種利于環境保護的液化拋射劑實現方案，所述液化拋射劑為氫氟碳，所述氫氟碳為以下兩種物質中的一種或兩種物質的混合物：HFA134a、HFA227。本發明具有以下有益效果：1、本方案中不存在涂層中的化學物質，如未聚合的氟烴、殘留的催化劑等進入藥液中而導致污染氣溶膠制劑。2、本方案中，經過表面陽極化處理的鎂鋁合金容置罐對經低沸點脂肪烴處理后的微粉的吸附能力低于氟烴高聚物涂層的鋁罐，即使藥物微粉不經低沸點脂肪烴處理，也不會大量吸附在陽極極化容置罐表面。3、相較于現有的鋁制容置罐，鎂鋁合金不僅具有價格優勢，同時，普通鋁罐的表面自然氧化膜或陽極化處理得到的氧化膜質地較軟，同時厚度較薄，表面凹凸不平，容易吸附藥物微粒，而本案中經過表面陽極化處理的鎂鋁合金表面氧化膜致密平整，不易吸附藥物顆粒，同時也不存在釋放化學物質或其他物質污染藥液。附圖說明圖1為本發明所述的一種丙酸氟替卡松定量吸入氣霧劑一個具體實施例的結構示意圖。圖中標記分別為：1、容置罐，2、計量閥，3、驅動器。具體實施方式本發明提供了一種丙酸氟替卡松定量吸入氣霧劑，用于解決：針對現有技術中為解決容器影響藥品療效問題時，提出的解決方案又帶來了其他技術問題的問題，如針對現有技術中使用低沸點脂肪烴來處理氟替卡松粉末，存在較大的安全隱患；內表面涂襯氟烴高聚物的容置罐價格高昂，同時涂層中的化學物質，如未聚合的氟烴，殘留的催化劑可能進入藥液中，從而污染藥液的問題。本發明提供的方案為采用鎂鋁合金作為容置罐的材料，同時對容置罐的內表面進行陽極氧化處理采。通過以上改進，使得本氣霧劑具有以下特點：生產成本低、可有效保持其有效成分療效、存放過程中對氣溶膠制劑無污染。下面結合實施例對本發明作進一步的詳細說明，但是本發明的裝置不僅限于以下實施例：實施例1：如圖1所示，一種丙酸氟替卡松定量吸入氣霧劑，包括氣溶膠制劑和用于盛裝該制劑的加壓計量吸入器，所述氣溶膠制劑包括用于治療哮喘或COPD的活性成分和作為所述活性成分溶劑的液化拋射劑，所述加壓計量吸入器包括容置罐1、計量閥2和驅動器3，所述容置罐1的材質為鎂鋁合金，且容置罐1的部分內表面或全部內表面經過陽極化處理，所述活性成分為丙酸氟替卡松。具體的，所述容置罐1作為加壓計量吸入器中對氣溶膠制劑的盛裝部件，通過將容置罐1的材質設置為鎂鋁合金，同時對容置罐1的內表面進行局部或全部表面陽極化處理，這樣，可在容置罐1內壁的局部位置或全部位置得到氧化膜，以上氧化膜作為容置罐1內側的表層。區別于現有技術中設置氟烴高聚物涂層，本方案中不存在涂層中的化學物質，如未聚合的氟烴、殘留的催化劑等進入藥液中而導致污染氣溶膠制劑。同時經過試驗驗證，經過表面陽極化處理的鎂鋁合金容置罐1對經低沸點脂肪烴處理后的微粉的吸附能力低于氟烴高聚物涂層的鋁罐，即使藥物微粉不經低沸點脂肪烴處理，也不會大量吸附在陽極極化容置罐1表面。相較于現有的鋁制容置罐1，鎂鋁合金不僅具有價格優勢，同時，普通鋁罐的表面自然氧化膜或陽極化處理得到的氧化膜質地較軟，同時厚度較薄，表面凹凸不平，容易吸附藥物微粒。而本案中經過表面陽極化處理的鎂鋁合金表面氧化膜致密平整，不易吸附藥物顆粒，同時也不存在釋放化學物質或其他物質污染藥液。本實施例中，對容置罐1的內表面均作表面陽極化處理。以下為采用聚四氟乙烯(PTFE)作為涂層的容置罐1(以下簡稱為PTFE罐)，與材質為鎂鋁合金、且采用了表面陽極化處理的容置罐1(以下簡稱陽極化罐)，以上涂層及氧化膜均覆蓋對應容置罐1內壁的全部區域，對未處理的丙酸氟替卡松微粉和經低沸點烷烴處理的丙酸氟替卡松微粉的吸附能力進行試驗對比。第一組：含未經低沸點烷烴處理的丙酸氟替卡松微粉和拋射劑HFA134a(氫氟碳)的處方，使用形狀完全一致的PTFE罐和陽極化罐，于40℃，RH＝75％的條件下進行加速實驗6月，測定各罐內表面藥物殘留量，測定方法為將氣霧劑連續噴射直至沒有藥液噴出，將各罐于干冰浴中冷凍，再切開各罐，取下計量閥2，用清洗罐內表面，定容后用HPLC測定丙酸氟替卡松的殘留量得到如下數據：類型PTFE罐陽極化罐罐中殘留量(mg/個)0.680.08第二組：含經低沸點烷烴處理的丙酸氟替卡松微粉和拋射劑HFA134a(氫氟碳)的處方，使用PTFE罐和陽極化罐，于40℃，RH＝75％的條件下進行加速實驗6月，測定各罐內表面藥物殘留量，測定方法同上。殘留量得到如下數據：類型PTFE罐陽極化罐罐中殘留量(mg/個)0.140.10由此可見使用材質為鎂鋁合金，且經過表面陽極化處理的容置罐1時，即使丙酸氟替卡松微粉未經處理，也不會大量吸附在容置罐1內表面；同時，收集以上試驗過程中由陽極化罐噴出的氣溶膠制劑，也未檢測到有其他成分溶解在氣溶膠制劑中。進一步的，為驗證本案提供的氣霧劑中容置罐1內表面上氧化膜厚度對丙酸氟替卡松吸附量的影響，進行了如下對比試驗：含未經低沸點烷烴處理的丙酸氟替卡松微粉和拋射劑HFA134a(氫氟碳)的處方，使用氧化膜厚度不同的容置罐1，于40℃，RH＝75％的條件下進行加速實驗6月，測定罐內表面藥物殘留量，測定方法為將氣霧劑連續噴射直至沒有藥液噴出，將容置罐1于干冰浴中冷凍，再切開容置罐1，取下計量閥2并拆開，用清洗容置罐1內表面，定容后用HPLC測定丙酸氟替卡松的殘留量得到如下數據：氧化膜厚度(微米)5101520罐內殘留量(mg/個)0.660.090.060.07由此可見氧化膜厚度大于等于10微米時，即可顯著減少藥物吸附，而進一步增加氧化膜的厚度，不僅不利于容置罐1的力學性能，同時也不利于容置罐1的生產效率和生產成本。以上單位mg/個為每個容置罐1內丙酸氟替卡松的殘留量單位，即每個多少毫克。實施例2：本實施例在實施例1的基礎上作進一步限定，為提升氣溶膠制劑的治療效果，所述丙酸氟替卡松為丙酸氟替卡松原料藥經氣流粉碎后得到的微粉。進一步的，以上微粉的粒徑介于2-4.5微米之間，這樣，不僅容置罐1表面對有效成分的吸附量少，同時可使得氣溶膠制劑中的有效成分能夠有效的沉淀在肺部或氣管上，從而利于提升本氣霧劑的治療效果。為使得本氣霧劑在滿足療效要求的情況下便于配比，所述丙酸氟替卡松在氣溶膠制劑中的含量為0.05-0.43wt％。為使得本氣霧劑在長期存放過程中，容置罐1表面對氣溶膠制劑中的有效成分吸附量仍然十分微弱的技術方案，由陽極化處理得到的氧化膜厚度大于或等于10mm。作為優選，為利于表面陽極化處理效率，所述氧化膜的厚度為10mm。作為一種便于分散丙酸氟替卡松的氣溶膠制劑形式，所述氣溶膠制劑為混懸液型氣霧劑。作為一種利于環境保護的液化拋射劑實現方案，所述液化拋射劑為氫氟碳，所述氫氟碳為以下兩種物質中的一種或兩種物質的混合物：HFA134a、HFA227。以上內容是結合具體的優選實施方式對本發明作的進一步詳細說明，不能認定本發明的具體實施方式只局限于這些說明。對于本發明所屬
技術領域：
的普通技術人員來說，在不脫離本發明的技術方案下得出的其他實施方式，均應包含在本發明的保護范圍內。當前第1頁1 2 3