本發明屬于化學制藥領域，具體涉及一種注射用苯磺順阿曲庫銨組合物及其制備方法，尤其是涉及一種苯磺順阿曲庫銨凍干粉針制劑及其制備方法。
背景技術：
：苯磺順阿曲庫銨(cisatracuriumbesilate)是新型芐異喹啉類中效非去極化肌松藥，是阿曲庫銨十種同分異構體的一種，是最新一代肌松劑，具有與苯磺酸阿曲庫銨相似的肌松效應及代謝過程。苯磺順阿曲庫銨具有通過非肝非腎途徑代謝的特點和心血管穩定性，肌松作用比阿曲庫銨作用強3倍，且不釋放組胺，心血管反應小，是較為理想的中時效非去極化肌松藥。與目前臨床主要肌松麻醉藥比較，苯磺順阿曲庫銨主要適用于全身麻醉，并能廣泛應用在氣管插管、肝腎功能障礙、心血管手術及老年和兒科病人。該藥自1996年在英國首次上市后，國外已逐漸代替維庫溴銨和阿曲庫銨，成為臨床肌松藥的主流。但是苯磺順阿曲庫銨在水溶液中穩定性較差，因此在一定程度上限制了苯磺順阿曲庫銨的臨床應用。脂質體系指由磷脂為膜材及附加劑組成的封閉囊泡，具有雙分子層結構。由于其結構類似生物膜，可包封水溶性和脂溶性藥物，具有提高藥物穩定性，減少藥物用量，降低毒性，減輕變態反應和免疫反應，改變藥物在體內的分布，并能靶向性釋藥等優點而得到廣泛注意和深入研究。技術實現要素：本發明將脂質體制備技術應用于苯磺順阿曲庫銨凍干粉針劑，極大地提高了苯磺順阿曲庫銨制劑的貯存穩定性，并且制備方法操作方便、凍干工藝簡單、質量可控，對人體安全可靠，適于臨床應用。本發明提供一種苯磺順阿曲庫銨凍干粉針制劑，該制劑由以下重量份的成分制成：苯磺順阿曲庫銨1-5份、二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿10-40份、脫氧膽酸鈉5-15份、抗氧劑0.15-0.50份、聚乙烯吡咯烷酮0.5-1份、凍干支持劑5-25份。在本發明一個優選是實施方式中，該制劑由以下重量份的成分制成：苯磺順阿曲庫銨1份、二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿10份、脫氧膽酸鈉5份、抗氧劑0.15份、聚乙烯吡咯烷酮0.5份、凍干支持劑8份。在本發明一個優選是實施方式中，該制劑由以下重量份的成分制成：苯磺順阿曲庫銨3份、二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿20份、脫氧膽酸鈉10份、抗氧劑0.3份、聚乙烯吡咯烷酮0.8份、凍干支持劑16份。在本發明一個優選是實施方式中，該制劑由以下重量份的成分制成：苯磺順阿曲庫銨5份、二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿40份、脫氧膽酸鈉15份、抗氧劑0.45份、聚乙烯吡咯烷酮1份、凍干支持劑24份。在本發明一個具體的實施方式中，其中所述的抗氧劑為硫代硫酸鈉和維生素E的組合，二者的配比為2：1。在本發明一個具體的實施方式中，其中所述凍干支持劑選自甘露醇、乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、氯化鈉、甘氨酸的一種或多種。在本發明一個優選的實施方式中，所述的凍干支持劑為氯化鈉、甘露醇和葡萄糖的組合，三者的質量比為1:2:1。在本發明一個優選的實施方式中，該制劑由以下重量份的成分制成：苯磺順阿曲庫銨1份、二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿10份、脫氧膽酸鈉5份、抗氧劑0.15份、聚乙烯吡咯烷酮0.5份、凍干支持劑8份；抗氧劑為硫代硫酸鈉和維生素E的組合，二者的配比為2：1；凍干支持劑為氯化鈉、甘露醇和葡萄糖的組合，三者的質量比為1:2:1。在本發明一個優選是實施方式中，該制劑由以下重量份的成分制成：苯磺順阿曲庫銨3份、二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿20份、脫氧膽酸鈉10份、抗氧劑0.3份、聚乙烯吡咯烷酮0.8份、凍干支持劑16份；抗氧劑為硫代硫酸鈉和維生素E的組合，二者的配比為2：1；凍干支持劑為氯化鈉、甘露醇和葡萄糖的組合，三者的質量比為1:2:1。在本發明一個優選是實施方式中，該制劑由以下重量份的成分制成：苯磺順阿曲庫銨5份、二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿40份、脫氧膽酸鈉15份、抗氧劑0.45份、聚乙烯吡咯烷酮1份、凍干支持劑24份；抗氧劑為硫代硫酸鈉和維生素E的組合，二者的配比為2：1；凍干支持劑為氯化鈉、甘露醇和葡萄糖的組合，三者的質量比為1:2:1。本發明另一方面涉及所述的苯磺順阿曲庫銨凍干粉針制劑的制備方法，制備步驟包括：(1)將二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿、脫氧膽酸鈉、抗氧劑、聚乙烯吡咯烷酮溶于有機溶劑中，混合均勻，然后將形成的溶液減壓脫除有機溶劑，制備脂質膜；(2)配置pH為3-4的緩沖鹽溶液，將緩沖溶液加入到步驟(1)中制備的脂質膜中，待脂質膜完全水化后，用均漿設備制備空白脂質體，備用；(3)稱取苯磺順阿曲庫銨，溶于注射用水中，經微孔濾膜過濾除菌后，加入到步驟(2)中制得的空白脂質體中，再加入凍干支持劑，混合均勻，放置10-30分鐘，然后經微孔濾膜過濾除菌，灌裝于西林瓶中，冷凍干燥，即得。在本發明一個具體的實施方式中，其中所述的抗氧劑為硫代硫酸鈉和維生素E的組合，二者的配比為2：1。在本發明一個具體的實施方式中，其中所述凍干支持劑選自甘露醇、乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、氯化鈉、甘氨酸的一種或多種。在本發明一個優選的實施方式中，所述的凍干支持劑為氯化鈉、甘露醇和葡萄糖的組合，三者的質量比為1:2:1。在本發明一個具體的實施方式中，有機溶劑選自乙醇、丙酮、異丙醇、叔丁醇中的一種或多種的組合。在本發明一個具體的實施方式中，所述緩沖溶液選自磷酸鹽緩沖液、枸櫞酸鹽緩沖液、碳酸鹽緩沖液、硼酸鹽緩沖液、醋酸鹽緩沖液中的一種或幾種。本發明第三方面涉及述注苯磺順阿曲庫銨凍干粉針制劑在制備肌松麻醉藥中的應用。本發明中重量份可以轉換成任意的重量單位。下面結合具體的實施例進一步闡述本發明的苯磺順阿曲庫銨凍干粉針制劑。具體實施方式實施例1：(1)稱取處方量二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿、脫氧膽酸鈉、硫代硫酸鈉、維生素E、聚乙烯吡咯烷酮溶于乙醇中，混合均勻，形成脂質體溶液，將脂質體溶液于薄膜蒸發器上，減壓脫出乙醇，制得脂質膜。(2)配置pH為3.5的磷酸鹽緩沖液，將緩沖溶液加入到步驟(1)中制備的脂質膜中，待脂質膜完全水化后，用均漿設備制備空白脂質體，備用；(3)稱取苯磺順阿曲庫銨，溶于注射用水中，經微孔濾膜過濾除菌后，加入到步驟(2)中制得的空白脂質體中，再加入氯化鈉、甘露醇和葡萄糖，混合均勻，放置10-30分鐘，然后經微孔濾膜過濾除菌，灌裝于西林瓶中，冷凍干燥，即得。實施例2：(1)稱取處方量二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿、脫氧膽酸鈉、硫代硫酸鈉、維生素E、聚乙烯吡咯烷酮溶于乙醇中，混合均勻，形成脂質體溶液，將脂質體溶液于薄膜蒸發器上，減壓脫出乙醇，制得脂質膜。(2)配置pH為3.8的磷酸鹽緩沖液，將緩沖溶液加入到步驟(1)中制備的脂質膜中，待脂質膜完全水化后，用均漿設備制備空白脂質體，備用；(3)稱取苯磺順阿曲庫銨，溶于注射用水中，經微孔濾膜過濾除菌后，加入到步驟(2)中制得的空白脂質體中，再加入氯化鈉、甘露醇和葡萄糖，混合均勻，放置10-30分鐘，然后經微孔濾膜過濾除菌，灌裝于西林瓶中，冷凍干燥，即得。實施例3：(1)稱取處方量二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿、脫氧膽酸鈉、硫代硫酸鈉、維生素E、聚乙烯吡咯烷酮溶于乙醇中，混合均勻，形成脂質體溶液，將脂質體溶液于薄膜蒸發器上，減壓脫出乙醇，制得脂質膜。(2)配置pH為4.0的磷酸鹽緩沖液，將緩沖溶液加入到步驟(1)中制備的脂質膜中，待脂質膜完全水化后，用均漿設備制備空白脂質體，備用；(3)稱取苯磺順阿曲庫銨，溶于注射用水中，經微孔濾膜過濾除菌后，加入到步驟(2)中制得的空白脂質體中，再加入氯化鈉、甘露醇和葡萄糖，混合均勻，放置10-30分鐘，然后經微孔濾膜過濾除菌，灌裝于西林瓶中，冷凍干燥，即得。對比例1：(大豆卵磷脂替換二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿)其他同實施例1。對比例2：(膽固醇替換脫氧膽酸鈉)其他同實施例1。對比例3：(省略硫代硫酸鈉)其他同實施例1。對比例4：(省略維生素E)其他同實施例1。對比例5：(省略聚乙烯吡咯烷酮)其他同實施例1。對比例6：(省略氯化鈉)其他同實施例1。對比例7：(省略甘露醇)其他同實施例1。對比例8：(省略葡萄糖)其他同實施例1。實施例4穩定性實驗將本發明實施例1-3和對比例1-8制備的凍干制劑，在40±2℃、RH75％加速條件下放置30天，測定苯磺順阿曲庫銨含量變化，進行穩定性考察，結果如下：表1苯磺順阿曲庫銨凍干粉針劑的穩定性組別苯磺順阿曲庫銨含量(％)實施例199.97％實施例299.96％實施例399.95％對比例191.34％對比例294.57％對比例394.86％對比例495.43％對比例594.12％對比例695.37％對比例796.82％對比例894.71％表1的結果表明，本發明實施例1-3制備得到的苯磺順阿曲庫銨凍干粉針制劑具有較高的穩定性，在40±2℃、RH75％加速條件下放置30天苯磺順阿曲庫銨的含量基本不會發生改變，而對比例1-8中苯磺順阿曲庫銨的含量會顯著降低。當前第1頁1 2 3