本發明涉及一種喹烯酮緩釋微丸及其制備方法，屬于醫藥領域。
背景技術：
喹烯酮(Quinocetone)化學名稱：3-甲基-2-肉桂酰基-喹噁啉-1，4-二氧化物，分子式C18H14N2O3，分子量306.32，為黃色粉末，不溶于水，略溶于部分有機溶劑，對光敏感，較易發生光化學反應。喹烯酮屬喹惡啉類藥物，可促進生長并提高飼料轉化率，對多種腸道致病菌(特別是革蘭氏陰性菌)有抑制作用，可明顯降低畜禽腹瀉發生率。
獸醫臨床上常將喹烯酮與載體混合制成預混劑，添加到飼料中使用。目前，國內外喹烯酮預混劑的主要制備方法為：直接將喹烯酮原料藥與碳酸鈣或/和玉米淀粉等適宜輔料均勻混合制得粉末狀喹烯酮預混劑。這種粉末狀預混劑存在明顯的缺陷：流動性差、在飼料中分散不均勻，而且保存和使用過程中易吸濕結團。另外，喹烯酮半衰期較短，其吸收半衰期僅為28min，經口服給藥后吸收進入血液和組織的藥物很少，大部分藥物以原形從胃腸道排出，導致其生物利用率低，需頻繁給藥。因此，亟需提供一種新的喹烯酮制劑，改善藥物在飼料中的分散均勻性，并使其發揮緩釋作用，以提高喹烯酮口服給藥的生物利用度。
技術實現要素：
本發明的目的在于提供一種喹烯酮緩釋微丸及其制備方法。
本發明提供了一種喹烯酮緩釋微丸，由丸芯和緩釋包衣層組成，
所述的丸芯由下述重量百分比的原輔料制備而成：喹烯酮5～50％、沸石粉30～90％、助流劑0.5～5％、崩解劑0.5～6％、黏合劑0.5～5％；
所述的緩釋包衣層由下述重量百分比的輔料制備而成：包衣劑50～80％、延遲釋放基質10～25％、致孔劑0.5～5％、胃腸道滯留劑1～5％、增塑劑1～5％；
其中，緩釋包衣層重量為丸芯的10～50％。
進一步地，所述的包衣劑由下述重量配比的輔料組成：檸檬酸三乙酯112～192份、乙基纖維素水分散體28～48份。
進一步地，所述的包衣劑由下述重量配比的輔料組成：檸檬酸三乙酯192份、乙基纖維素水分散體48份。
進一步地，所述的乙基纖維素水分散體為Aquacoat、Surelease或其混合物。
進一步地，所述的延遲釋放基質為乙基纖維素。
進一步地，所述的致孔劑為氯化鈉、蔗糖或其混合物。
進一步地，所述的胃腸道滯留劑為明膠、果膠、卡波姆、羥丙基甲基纖維素中一種或兩種以上的混合物。
進一步地，所述的增塑劑為聚乙二醇、聚山梨酯、聚氯乙烯中一種或兩種以上的混合物。
進一步地，所述的助流劑為滑石粉；所述的崩解劑為低取代羥丙基纖維素、交聯聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉中一種或兩種以上的混合物；所述的黏合劑為羧甲基纖維素鈉、蔗糖漿、淀粉漿、聚維酮、羥丙基甲基纖維素中一種或兩種以上的混合物。
進一步地，所述的喹烯酮緩釋微丸由丸芯和緩釋包衣層組成，
所述的丸芯由下述重量百分比的原輔料制備而成：喹烯酮20％、沸石粉66.5％、滑石粉5％、交聯羧甲基纖維素鈉6％、羥丙基甲基纖維素2.5％；
檸檬酸三乙酯64％、Surelease 16％、乙基纖維素12.3％，蔗糖2.7％、聚氯乙烯2.5％、卡波姆2.5％；
其中，緩釋包衣層重量為丸芯的30％。
本發明提供了一種所述喹烯酮緩釋微丸的制備方法，包括如下步驟：
a、稱取喹烯酮、沸石粉、助流劑和崩解劑，置于濕法制粒機中混合；
b、加入黏合劑制軟材，備用；
c、將軟材進行擠出滾圓，制備成微丸，干燥，過篩，得含藥丸芯，備用；
d、將包衣劑、延遲釋放基質、致孔劑、增塑劑和胃腸道滯留劑溶解于水中，得到包衣液，備用；
e、將含藥丸芯進行流化床包衣，干燥，即得。
進一步地，a步驟攪拌轉速設置600rpm，攪拌時間5min；b步驟設置攪拌速度1200rpm、剪切速度800rpm，加入濃度為1％w/w的黏合劑水溶液，軟材制備時間3min；c步驟擠出轉速40rpm，篩板孔徑0.4mm，滾圓轉速1900rpm，滾圓時間5min；c步驟制得的微丸在65℃以下干燥，過24～80目篩；d步驟包衣液的固含量為10％w/w；e步驟包衣溫度設置45℃，霧化壓力設置0.1MPa，風機頻率為40Hz，噴液泵流速設定1.0±0.1mL/min。
本發明提供了一種喹烯酮緩釋微丸，具有以下優點：
1、能夠明顯改善藥物在飼料中的分散均勻性；
2、溶出度測定結果表明，在選用特定輔料種類及用量的條件下，本發明制備的喹烯酮微丸能夠較好地發揮緩釋作用，可提高喹烯酮口服給藥的生物利用度，降低給藥頻率；
3、另外，本發明制劑處方中各輔料與喹烯酮原料相容性較好，制劑質量穩定性佳。
顯然，根據本發明的上述內容，按照本領域的普通技術知識和慣用手段，在不脫離本發明上述基本技術思想前提下，還可以做出其它多種形式的修改、替換或變更。
以下通過實施例形式的具體實施方式，對本發明的上述內容再作進一步的詳細說明。但不應將此理解為本發明上述主題的范圍僅限于以下的實例。凡基于本發明上述內容所實現的技術均屬于本發明的范圍。
具體實施方式
本發明具體實施方式中使用的原料、設備均為已知產品，通過購買市售產品獲得。
實施例1本發明喹烯酮緩釋微丸的制備
1、含藥丸芯制備
混合：準確稱取喹烯酮500g，沸石粉400g，滑石粉50g，低取代羥丙基纖維素45g，置于濕法制粒機中混合，攪拌轉速設置600rpm，攪拌時間5min。
制軟材：設置攪拌速度1200rpm、剪切速度800rpm，用噴槍持續加入1％羧甲基纖維素鈉水溶液500g，軟材制備時間3min。
制備丸芯：將制備的軟材進行擠出滾圓，擠出轉速40rpm，篩板孔徑選擇0.4mm，滾圓轉速1900rpm，滾圓時間5min，制得的丸芯在65℃下干燥、過24～80目篩，得含藥丸芯。
2、緩釋包衣層制備：
包衣液配制：將緩釋包衣材料檸檬酸三乙酯120g、蘇麗絲(surelease)30g，延遲釋放基質乙基纖維素20g，致孔劑氯化鈉10g，增塑劑PEG6000 10g，胃腸道滯留劑明膠10g加入攪拌著的純化水中，溶解使其形成固含量為10％w/w的溶液。
流化床包衣：將1步驟得到的含藥丸芯1000g進行包衣，包衣溫度設置45℃，霧化壓力設置0.1MPa，風機頻率為40Hz，噴液泵流速設定1.0±0.1mL/min。包衣液用量為1000g。包衣結束后再干燥，得到本發明喹烯酮緩釋微丸，產品收率為92％以上。
實施例2本發明喹烯酮緩釋微丸的制備
1、含藥丸芯的制備
混合：準確稱取喹烯酮50g，沸石粉820g，滑石粉50g，交聯聚維酮30g，羧甲基纖維素鈉40g置于濕法制粒機中混合，攪拌轉速設置600rpm，攪拌時間5min。
制軟材：設置攪拌速度1200rpm、剪切速度800rpm，用噴槍持續加入2％的聚維酮K30 500g，軟材制備時間3min。
制備丸芯：將制備的軟材進行擠出滾圓，擠出轉速40rpm，篩板孔徑選擇0.4mm，滾圓轉速1900rpm，滾圓時間5min，制得的丸芯在65℃下干燥、過24～80目篩，得含藥丸芯。
2、緩釋包衣層制備：
包衣液配制：將緩釋包衣材料檸檬酸三乙酯112g、蘇麗絲(surelease)28g，延遲釋放基質乙基纖維素40g，致孔劑蔗糖5g，增塑劑聚山梨酯-8010g，胃腸道滯留劑羥丙基甲基纖維素5g加入攪拌著的純化水中，溶解使其形成固含量為20％w/w的溶液。
流化床包衣：將1步驟得到的含藥丸芯1000g進行包衣，包衣溫度設置45℃，霧化壓力設置0.1MPa，風機頻率為40Hz，噴液泵流速設定1.0±0.1mL/min。包衣液用量為1000g，包衣結束后再干燥，得到本發明喹烯酮緩釋微丸，產品收率為90％以上。
實施例3本發明喹烯酮緩釋微丸的制備
1、含藥丸芯的制備
混合：準確稱取喹烯酮200g，沸石粉665g，滑石粉50g，交聯羧甲基纖維素鈉60g，羥丙基甲基纖維素10g置于濕法制粒機中混合，攪拌轉速設置600rpm，攪拌時間5min。
制軟材：設置攪拌速度1200rpm、剪切速度800rpm，用噴槍持續加入3％羥丙基甲基纖維素水溶液500g，軟材制備時間5min。
制備丸芯：將制備的軟材進行擠出滾圓，擠出轉速40rpm，篩板孔徑選擇0.4mm，滾圓轉速1900rpm，滾圓時間5min，制得的丸芯在65℃下干燥、過24～80目篩，得含藥丸芯。
2、緩釋包衣層制備：
包衣液配制：將緩釋包衣材料檸檬酸三乙酯192g、蘇麗絲(surelease)48g，延遲釋放基質乙基纖維素37g，致孔劑蔗糖8g，增塑劑聚氯乙烯7.5g，胃腸道滯留劑卡波姆7.5g加入攪拌著的純化水中，溶解使其形成固含量為25％w/w的溶液。
流化床包衣：將1步驟得到的含藥丸芯1000g進行包衣，包衣溫度設置45℃，霧化壓力設置0.1MPa，風機頻率為40Hz，噴液泵流速設定1.0±0.1mL/min。包衣液用量為1200g，包衣結束后再干燥，得到本發明喹烯酮緩釋微丸，產品收率為90％以上。
以下通過實驗例證明本發明的有益效果。
實驗例1本發明喹烯酮緩釋微丸的體外溶出度
將實施例1、2、3的樣品分別進行體外溶出實驗，采用槳葉法，每組做6個平行樣，溶質為水，用量900ml，溫度37℃±0.5℃，轉速為50rpm。每個樣稱取2g，分別在2h、4h、8h、12h、24h取樣，其檢測結果見表1：
表1本發明喹烯酮緩釋微丸的體外溶出度檢測結果
實驗結果：本發明制備的喹烯酮微丸均能在24h內緩慢釋放，24h時溶出度可達到85％以上；其中，實施例3喹烯酮微丸釋放最慢，緩釋效果最佳。
實驗例2本發明喹烯酮緩釋微丸的原輔料相容性實驗
將原輔料按照1:5比例進行相容性實驗，在高溫60℃、光照4500±500LX、高濕92.5％條件下對喹烯酮含量及有關物質進行檢測，包衣粉各組分按1:1配比視為整體進行相容性實驗，其實驗結果見表2：
表2本發明喹烯酮緩釋微丸的原輔料相容性實驗結果
由考察結果可以看出，喹烯酮原料在光照條件下不穩定，含量與有關物質均發生變化(含量有下降趨勢，總雜質增加)，而在高溫60℃與高濕RH＝92.5％其含量與有關物質均未發生明顯變化；喹烯酮原料與其他輔料按1:1比例混合后同等情況下考察，含量與有關物質變化趨勢與單一喹烯酮原料變化趨勢相同，即在光照4500±500LX條件下，含量下降，有關物質增加，而在高溫60℃與高濕RH＝92.5％其含量與有關物質均未發生明顯變化。
以上結果表明，本發明制劑處方中各輔料與喹烯酮原料相容性較好，不會影響原料的穩定性。