本發明屬于藥物制劑領域，具體涉及一種二丙酸阿氯米松乳膏及其制備方法。
背景技術：
：：二丙酸阿氯米松(7α-氯-11β,17,21-三羥基-16α-甲基孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮-17,21-二丙酸酯)是一種低中效型糖皮質激素，具有抗炎、抗過敏、抗增生的作用，外用時能夠有效治療一些慢性炎癥性皮膚病。二丙酸阿氯米松原料為白色結晶或結晶性粉末，熔點194～198℃，比旋度+21°～+25°。二丙酸阿氯米松做成制劑具有兩個困難：一是溶解性差，因為該化合物在常用的制藥溶劑中溶解性均較差，在極性和非極性溶劑中都不易溶。比如在丙酮中僅略溶，在甲醇、乙醇、氯仿或苯甲醇中微溶，在丙二醇中極微溶解，在水或異丙醚中幾乎不溶。制成制劑后，原料有可能會析晶。即使制備時制成溶液狀態，在貯存過程中如果油相比例不當也容易析出晶體，造成產品含量不均勻，若析出晶體過大，不僅影響藥效，還會造成膏體涂抹皮膚有摩擦感。因此，選用合適且能夠藥用的溶劑及溶解方法以及乳膏配方中的油相比例很關鍵；第二個困難是化學穩定性差，二丙酸阿氯米松易水解，由于該化合物具有典型的孕甾烷主體結構，其結構中含有7α氯，11β羥基，16α甲基，且含有兩個易發生水解的酯鍵。在制劑制備和貯藏中的諸多階段，如原料的溶解過程、乳膏制備過程、成品的貯存過程都有可能發生水解，生成雜質A(阿氯米松-17丙酸酯)、雜質B(阿氯米松-21丙酸酯)。因此，如何保證二丙酸阿氯米松在制劑中溶解，不析晶，又保證不水解是極大的挑戰。現有技術中沒有一種提及甚至啟發解決二丙酸阿氯米松乳膏化學穩定性的方法，也沒有任何有關二丙酸阿氯米松穩定性認知的闡述。對二丙酸阿氯米乳膏的制備方法，制劑產品的穩定性也沒有公開報道及提供任何可參考的依據。比如，有關糖皮質激素類藥物乳膏制劑的文獻有如下：專利CN200680052577.0“治療皮膚癥狀的制劑和方法”、專利CN03132366.9“復方皮質類固醇藥用組合物”：活性成分是二丙酸倍他米松，組合物處方中含丙二醇，主要作為促滲透劑，用于提高糖皮質激素類藥物的藥效；但其對乳膏制備過程、產品質量及穩定性的影響，如對化學穩定性有關物質的影響無任何提示作用。更何況它們的活性成分是與二丙酸阿氯米松不同的糖皮質激素類藥物，其結構基團某一取代基不同，必然會造成二者的穩定性存在較大差異，如二丙酸倍他米松與二丙酸阿氯米松，前者含有F原子，后者則為Cl原子，且二者在結構式中位置存在較大差異，本
技術領域：
人員應該知道，F原子、Cl原子活性不同，位置不同，會造成空間位阻不同，或是跟某些基團形成共軛體系可能性不同。試驗表明二丙酸倍他米松與二丙酸阿氯米松穩定性存在較大差異，二丙酸倍他米松穩定性明顯好于二丙酸阿氯米松。專利CN200980139613.0“用于治療牛皮癬的穩定化組合物”中提及了糖皮質激素類藥物的穩定劑為礦脂載體、生育酚(也叫維生素E)或二者的組合，以提高此類物質的化學穩定性。但該專利礦脂載體、維生素E主要用于易氧化的糖皮質激素類藥物，而二丙酸阿氯米松經研究表明氧化條件下相當穩定，僅在酸堿性條件下易發生水解，因此該發明對解決二丙酸阿氯米松水解不穩定性沒有任何提示作用。專利CN201480031734.4(PCT/US2014/040560)“皮質類固醇組合物”保護的是一種脂肪酸酯與皮質類固醇組合，其中脂肪酸酯選自丙二醇酯和甘油基酯，主藥溶劑也提及丙二醇，其制備方法是將皮質類固醇溶于脂肪酸酯或與丙二醇混合溶劑中，這種組合物目的改善局部類固醇的溶解性，對二丙酸阿氯米松的化學穩定性沒有任何提示，從該組合物的處方及制備方法，對二丙酸阿氯米松乳膏制備處方及工藝也沒有任何提及作用。歐盟專利EP0362270“STEROIDLOTION”(類固醇洗劑)中提及一種二丙酸阿氯米松洗劑的制備，洗劑和乳膏劑具有較大區別，二者所用輔料和制備工藝具有質的區別(本
技術領域：
技術人員熟知二者區別，此處不再累述)。該專利中用了0.26％卡波姆940，0.004％氫氧化鈉、20％丙二醇、30％異丙醇，適量鹽酸，49.7％純化水，pH值控制4.3～4.7，實際控制在中間值4.5。該專利用20％丙二醇和30％異丙醇目的是增強主藥的透皮效果，從有效性角度選擇丙二醇及其用量，對于丙二醇對產品質量及化學穩定性的影響，沒有任何提示作用。另外，該發明中pH值控制可能從二丙酸阿氯米松穩定性考慮，控制在偏酸性范圍，但不同劑型(該發明為洗劑，與乳膏劑有質的區別)，不同輔料種類構成的不同處方對產品pH值的適應范圍不同，所以該發明pH值范圍僅對該發明的處方洗劑有效，對二丙酸阿氯米松乳膏制備所需的pH值也無任何提示作用。技術實現要素：本發明的目的是提供一種質量穩定性的二丙酸阿氯米松外用制劑。乳膏劑具有良好的涂展性和舒適性，是皮膚局部給藥局部治療最優的劑型，有利于藥效的發揮及患者的順應性。因此，本發明要提供的制劑是二丙酸阿氯米松乳膏劑。本發明所要解決的技術難點有二：一是為難溶解的二丙酸阿氯米松找到合適的溶劑，二是保證易發生水解的二丙酸阿氯米松制劑的質量穩定，而乳膏劑型特點決定了其制劑中必然會加水，保證活性成分在含水膏體中的穩定性是另一大難題。為實現上述目的，本發明做了大量實驗研究：二丙酸阿氯米松溶解性較差，在水和較多有機溶劑中均難溶，本發明選擇丙二醇作為溶劑。眾所周知，藥物只有在溶解狀態下才有利于吸收增效，但是，化合物的溶解和分解是一對矛盾，二丙酸阿氯米松溶解又會增定不穩定性。因此溶劑的用量、溶解時間、溫度等因素都會對發明效果產生影響。經試驗表明，常溫下丙二醇對二丙酸阿氯米松溶解性較差，數小時也不能完全溶解，本發明考察了丙二醇對二丙酸阿氯米松各種溶解條件，以及制劑中的其它各種可變參數，得到如下結論：1、本發明發現二丙酸阿氯米松溶解與丙二醇用量有關丙二醇用量越大，二丙酸阿氯米松溶解越快(數據詳見表1)。2、本發明發現二丙酸阿氯米松溶解與溶解溫度有關溶解溫度越高，溶解越快。50℃水浴需要60～90分鐘溶解，60℃水浴僅需40～60分鐘溶解(數據詳見表1)。3、本發明發現二丙酸阿氯米松化學穩定性也與溶解溫度有關丙二醇對二丙酸阿氯米松存在化學不穩定問題，溶解溫度越高，時間越長，越不利于二丙酸阿氯米松的化學穩定性，有關物質增加明顯(數據詳見表2)；4、本發明發現二丙酸阿氯米松化學穩定性與丙二醇的質量有關不同丙二醇來源、丙二醇不同用量對二丙酸阿氯米松化學穩定性影響也較大(數據詳見表3)。本發明可以使用注射級別，普通外用或口服級別的丙二醇，只要丙二醇質量能保證即可。當選擇注射液級別丙二醇(該丙二醇在制藥領域可用于制備注射劑，雜質水平較低，標準控制更嚴)，效果最好。本發明為了保證丙二醇能順利溶解主藥，同時保證其具有良好的穩定性，除選擇優質丙二醇外，對丙二醇用量、溶解溫度進行了篩選，最終確定二丙酸阿氯米松0.05～0.1份用溶劑丙二醇20～35份，優選25～30份，水浴溶解溫度50～60℃，溶解1小時左右。所述份是重量份。5、本發明發現二丙酸阿氯米松的溶解速率與其粒度有關本發明經實驗發現，將二丙酸阿氯米松進行粉碎，控制粒度在D90≤15μm，試驗表明在此粒度以下，溶解速率有較大提高，滿足溶解需求。通常對于主藥以溶液態存在的制劑，很少控制產品粒徑，只要保證主藥溶解即可，但對于本品，二丙酸阿氯米松在丙二醇溶解性較差，且不穩定，因此，有必要減小二丙酸阿氯米松的粒徑，增加其與丙二醇的接觸面來提高溶解速度。6、本發明發現，制劑中常用的抑菌劑氯甲酚可以增加二丙酸阿氯米松穩定性本發明研究發現，當使用丙二醇溶解二丙酸阿氯米松后，再加入抑菌劑氯甲酚(通常其作為抑菌劑使用，試驗表明最低濃度0.05份具有良好的抑菌能力)，有穩定二丙酸阿氯米松作用。無論是在丙二醇溶解二丙酸阿氯米松的過程中以及制備最終乳膏成品中，該穩定劑作用較為明顯(數據詳見表4)，相對不加氯甲酚的丙二醇主藥溶液及乳膏，加了氯甲酚的產品穩定性顯著提高。試驗表明，當使用二丙酸阿氯米松0.05～0.1份，溶劑丙二醇20～35份時，加入氯甲酚0.05～0.2份均能有效提高本品二丙酸阿氯米松的穩定性，也能有效保證本品的抑菌效果(詳見表5，表6、表7)。氯甲酚在水中不溶解，但在丙二醇中極易溶解，結合其具有穩定劑作用，故本發明在丙二醇溶解二丙酸阿氯米松時，同時加入氯甲酚作為穩定劑使用(乳膏成品中作為穩定劑及抑菌劑使用)。7、本發明發現，氯甲酚之外的其它常用抑菌劑不能起到穩定劑作用本發明發現，在上述加氯甲酚合適的pH值范圍內，如果將抑菌劑換成其它常用抑菌劑達不到相同的穩定性效果。實驗表明：相同pH值條件下(其他輔料組成及用量也完全相同)加入氯甲酚的成品膏體比加入山梨酸鉀的穩定(數據詳見表8)。加氯甲酚制成的乳膏，pH值范圍為4.7～5.7，優選5.0～5.2，可以保證主藥的穩定。若使用山梨酸鉀抑菌，要求pH范圍很窄，pH值必須控制在4.3-4.7，才能一定程度提高主藥穩定性。表明，氯甲酚后成品穩定性對pH依賴性沒有其他抑菌劑如山梨酸鉀那么大。其原因可能是，二丙酸阿氯米松水解跟酸堿度有關，但相同pH值條件下(其他輔料組成及用量也完全相同)加入氯甲酚的成品膏體卻比加入山梨酸鉀的穩定(數據詳見表8)。原因可能為氯甲酚自身顯弱酸性有關，同時可能與其結構式有關，其含有一個酚羥基，可能與某些催化基團形成氫鍵或是自身存在空間位阻效應，從而阻礙了二丙酸阿氯米松的水解。8、本發明找到了保持二丙酸阿氯米松乳膏穩定性最適合的pH值范圍二丙酸阿氯米松易發生水解，尤其是在酸堿性環境中會催化水解反應，二丙酸阿氯米松乳膏劑型特點決定了其制劑中必然會加入純化水，如何保證其在含水膏體中的穩定性，控制膏體pH值很重要。本發明的研究表明：在相對偏酸條件下(如pH值4.3以下)不利于雜質A的穩定，但有利于雜質B的穩定；在相對偏堿條件下(如pH值5.7以上)不利于雜質B的穩定，卻有利于雜質A的穩定。為了兼顧二者的穩定性，成品膏體需一個適當的pH值范圍，研究表明pH4.3～5.7范圍內，本品膏體中二丙酸阿氯米松穩定性較好，優選5.0～5.2，雜質A及雜質B均較穩定；實驗表明：在溫度高達60℃，長達10天的苛刻條件下，雜質A、雜質B二種雜質均無較大增長，其他單個雜質和總雜質也均無較大增加(詳見表9)。9、本發明選擇了合適的pH值調節劑，選擇了合適的用量本發明pH值調節選用磷酸及磷酸氫二鈉形成緩沖體系，具有良好的緩沖能力，能夠保障在某些偶然因素發生變化時(如輔料來源發生變化、純化水pH不穩定性等)產品pH值仍然穩定在可控范圍內。緩沖能力除了跟緩沖鹽種類有關外，還與緩沖對的濃度配比有關，本發明選擇pH組合調節劑(緩沖對)為磷酸二氫鈉與磷酸，用量分別為0.1～0.5份，0.001～0.05份以形成強有力緩沖體系。另需進一步說明的是，前述穩定劑及抑菌劑氯甲酚，也顯弱酸性，能夠與磷酸二氫鈉、磷酸形成復雜穩定的緩沖體系，進一步保證了本品乳膏pH值的穩定性范圍4.7～5.7，優選5.0～5.2。10、本發明發現了合適的膏體粘度——4500～6000mPa.s，并通過選擇合適的油水比例、選擇合適的油相成分，得到合適的乳膏粘稠度1)乳膏粘稠度因二丙酸阿氯米松在丙二醇中溶解性較差，即使在制備當天制成溶液狀態，在貯存過程中若油相比例選擇不當容易析出晶體，造成產品含量不均勻，若析出晶體過大，不僅影響藥效，還會造成膏體涂抹皮膚有摩擦感。理論上，油相比例高，乳膏粘稠度高利于阻止主藥丙二醇溶液與水接觸而析晶。但粘稠度也不能過大，否則膏體流動性較差，生產灌裝時裝量差異較大，影響成品收率。本發明的研究表明在膏體粘度在4500～6000mPa.s范圍內，二丙酸阿氯米松在膏體中一直處于溶液狀態，未曾觀察到析晶現象，同時不影響灌裝。在本發明技術方案中采用45℃出料，趁熱灌裝能解決此灌裝問題，裝量差異小。2)油相組成種類及用量要制得物理穩定性良好，如乳膏細膩、光滑、涂展性良好的乳膏，需要控制適當油水比例，并選擇適當油相組成種類及用量，即使相同的油相輔料，當所需乳膏粘稠度不同，比如膏體分別在較低粘稠度(1500mPa.s)、中等粘稠度(3000mPa.s)，或較高粘稠度(6000mPa.s)時，滿足膏體的物理穩定性要求的最佳配方是不同的。本發明控制油相組成為：十六十八醇5～10份，白凡士林5～15份，聚乙二醇-100-硬脂酸酯2～5份，單硬脂酸甘油酯2～5份，鯨蠟醇聚醚-203～8份。在此油相組成范圍內，本品乳膏粘度符合上述4500～6000mPa.s的要求。本發明研究發現，上述輔料中，十六十八醇及白凡士林對本品粘稠度影響最大，此外，聚乙二醇-100-硬脂酸酯、單硬脂酸甘油酯、鯨蠟醇聚醚亦有一定程度的影響。3)油相與水相比例原輔料相容性研究表明二丙酸阿氯米松基本與大多乳化劑、油相輔料均不穩定，且油相比例越高，化學穩定性越差，有關物質增加越明顯(數據詳見表10)。‘本發明發現，乳膏制劑中合適的油水比例是：油相和水相的重量份配比為：油相4～7，水相7～9。實驗表明，上述油水比例，除能有效提高本品粘稠度，有利于防止活性成分二丙酸阿氯米松析晶外，還能有效提高其化學穩定性，防止水解。根據上述所有研究結果，本發明提供了一種二丙酸阿氯米松乳膏，其特征是，其中活性成分按下述重量份組成：二丙酸阿氯米松0.05～0.1份，溶劑丙二醇20～35份，穩定劑氯甲酚0.05～0.2份，pH組合調節劑適量以調節膏體pH4.3～5.7。優選的丙二醇用量為25～30份。所述pH組合調節劑優選的是磷酸二氫鈉0.1～0.5份，磷酸0.001～0.05份。所述膏體pH優選的為5.0～5.2。制劑中油相與水相的配比是油相4～7份:水相7～9份，所述份是重量份。所述油相的組成，優選的為：十六十八醇5～10份，白凡士林5～15份，聚乙二醇-100-硬脂酸酯2～5份，單硬脂酸甘油酯2～5份，鯨蠟醇聚醚-203～8份，所述份是重量份。優選的乳膏原料組成是：二丙酸阿氯米松0.05～1.0份，丙二醇20～35份，十六十八醇5～10份，白凡士林5～15份，聚乙二醇-100-硬脂酸酯2～5份，單硬脂酸甘油酯2～5份，鯨蠟醇聚醚-203～8份，磷酸二氫鈉0.1～0.5份，磷酸0.001～0.05份，氯甲酚0.05～0.2份和水介質35～45份。優選的乳膏膏體粘度為4500～6000mPa.s。本發明的目的之二在于提供一種二丙酸阿氯米松乳膏的制備方法，包括以下步驟：1)將二丙酸阿氯米松和氯甲酚溶于丙二醇，攪拌溶清后得藥物溶液Ⅰ；2)將油相各組分共置于容器中加熱至70-80℃，熔融后，即得油相Ⅱ；3)取磷酸二氫鈉、磷酸、純化水置于容器中加熱至70-80℃，溶清后得水相Ⅲ；4)將溶液Ⅰ加入所述油相Ⅱ中，攪拌混勻，得乳濁液Ⅳ。5)將乳濁液Ⅳ加入所述水相Ⅲ中，真空條件下攪拌乳化，均質混勻，得乳化基質液Ⅵ。6)冷卻乳化基質液Ⅵ，得二丙酸阿氯米松乳膏成品。二丙酸阿氯米溶解性較差，不溶于油相基質(高溫加熱也難溶解完全)，如本發明所用的十六十八醇、白凡士林、聚乙二醇-100-硬脂酸酯、單硬脂酸甘油酯、鯨蠟醇聚醚，更難溶于水，故本發明將其置于丙二醇中，加熱，同時加入氯甲酚條件下溶解。如前所述丙二醇會影響二丙酸阿氯米松的穩定性，尤其在加熱條件下(不加熱又不能溶解)，溫度越高，溶解時間越長，越不穩定，故本發明溶解工藝中，溫度控制為50～60℃，溶解時間為1小時。此外，粒徑越小越有利于加速二丙酸阿氯米松原料溶解，故本發明主藥溶解工藝中進一步對二丙酸阿氯米松粒徑進行了控制，范圍為D90≤15μm。試驗表明本發明的溶解工藝能夠有效保證二丙酸阿氯米松較快溶解完全，同時保證其化學穩定性良好，有關物質符合要求。故本發明將技術方案步驟1)所述工藝進一步限定，即為二丙酸阿氯米松原料先進行粉碎，控制粒徑在D90≤15μm，置于丙二醇中，攪拌條件下加熱至50～60℃溶解1小時，溶清，得溶液Ⅰ。乳膏油相基質通常需要高溫溶清，本發明油相基質十六十八醇、白凡士林、聚乙二醇-100-硬脂酸酯、單硬脂酸甘油酯、鯨蠟醇聚醚-20，加熱溫度為70～80℃，有利于油相的快速溶清，同時油相溫度不能太高，否則會影響二丙酸阿氯米松的化學穩定性，有關物質增加明顯，故本發明控制油相溫度為70-80℃，有利于本品的化學穩定性。其次，本發明水相溫度控制為70～80℃亦有前述之原因。此外，本發明油相、水相溫度控制在70～80℃還有另一目的，保證本品物理性狀良好，研究表明乳化溫度70～80℃乳化效果比70℃以下優良，制得膏體光滑細膩，經高低溫循環試驗表明無破乳現象(數據詳見表11)。本發明技術方案步驟4)中將含有二丙酸阿氯米松、氯甲酚的丙二醇溶液加于油相中，目的在于將丙二醇主藥溶液用油相包裹，以隔離水的接觸。丙二醇與油相不能互溶，有利于此包裹過程的實現。如前所述二丙酸阿氯米松易水解，水解反應需要水的參與，本發明采用油相先包裹丙二醇主藥溶液，形成乳濁液后，再進行后續與水相的乳化，在一定程度上減少了與水的接觸，但本品為乳膏劑，水相的加入是不能避免的，但采用本發明處方及工藝能夠解決本品化學穩定性問題，制得質量穩定性良好，符合要求的乳膏。如前所述，油相、水相均不利于本品化學穩定性，但相對來說水相影響更大一些，它提供了水解的物質基礎，而油相基質僅是催化作用，并且僅長期放置才能有所體現，故相對來丙二醇主藥溶液包裹后，能在一定程度上提高本品二丙酸阿氯米松的化學穩定性(數據見表12)。乳膏劑生產制備的關鍵工藝通常為乳化，其中乳化油水相加入方式、乳化攪拌速度及均質強度、真空度均影響膏體的物理性狀。通常乳膏的油水相加入方式有“油相加入水相”和“水相加入油相”兩種，兩種加入方式可能會造成膏體乳化狀態不同、膏體細膩程度不同、膏體的物理穩定性不同。本發明采用“油相加入水相”的方式較“水相加入油相”，制得的膏體光滑細膩、物理穩定性良好，無破乳、變稀現象。其次，乳化、均質強度需一定適宜范圍，強度太弱，達不到乳化、均質目的，膏體較粗糙，高低溫循環試驗后膏體易破乳或變稀；同樣乳化及均質強度也不能過強，過分乳化，膏體經高低溫循環試驗后同樣會破乳或變稀。此外，本品乳化過程真空度的控制極其重要，因為乳膏油相基質中乳化劑具有表面活性劑的作用，在劇烈攪拌、均質的情況下易產生大量氣泡，而在維持真空度的負壓條件下乳化均質，有利于氣泡的溢出，才能使成品膏體無氣泡，細膩光亮美觀。本發明控制乳化攪拌速度為30～60rpm，乳化5～10分鐘，均質速度為5000～8000rpm，均質5～10min，乳化真空度-0.05～-0.07Mpa，同時本發明真空度從乳化直至出料均維持此真空度范圍，且在膏體轉相后反復抽真空-破真空，如此循環，以讓膏體中的氣泡全部溢出，最終制得的膏體物理性狀良好，光滑細膩，顯微下乳滴細小均勻，且經高低溫循環試驗(-20℃1天，常溫1天，40℃1天，循環3次)后乳膏物理性狀未發生變化，無破乳變稀現象(詳見表11)。本品二丙酸阿氯米松乳膏降溫速度快慢對主藥晶體的析出有較大影響，降溫過快或冰浴降溫，往往制得膏體0天具有二丙酸阿氯米松晶體析出，影響其以溶液態存在的含量，晶體的透皮效果往往比溶液態差，從而會影響產品的臨床效果。本發明制備膏體降溫速度控制在0.1～1℃/分鐘，緩慢較勻速降溫，可防止膏體中溶液態的二丙酸阿氯米松以晶體態析出，有利于保證產品的有效性。本發明將膏體控制在45℃左右出料，目的便于本品灌裝的順利進行，如前所述，本品粘度控制在4500～6000mPa.s有利于產品質量(防止晶體析出)，但粘度過高，常溫下不利于灌裝，故控制在約45℃左右，膏體相對常溫稀軟一些，流動性好，利于灌裝，裝量差異符合要求。溫度太高也不利于灌裝，膏體成水狀，影響灌裝操作難度，不利于灌裝裝量控制及抽驗操作，甚至存在燙傷風險。二丙酸阿氯米松乳膏制備具有較大難度，難度在于保證產品中二丙酸阿氯米松的物理化學穩定性及臨床有效性，尤其是化學穩定性。二丙酸阿氯米松極其不穩定，易發生水解，乳膏油相基質輔料、水、酸堿度、工藝制備中的主藥溶解方式、溫度、主藥溶液加入方式等均會影響二丙酸阿氯米松的化學穩定性，造成有關物質發生變化。因此，本發明經過大量的試驗研究，最終通過處方及工藝的嚴格控制，制得了質量符合要求、穩定性良好的二丙酸阿氯米松乳膏。本發明的有益效果在于：1、藥效好二丙酸阿氯米松以溶液態形式存在，有利于快速發揮藥效；2、質量穩定具有良好的物理化學穩定性，經40℃加速放置6個月，活性成分含量、有關物質均無明顯變化；尤其是容易析晶的二丙酸阿氯米松無晶體析出；無膏體破乳變稀，其他質量指標均符合要求。3、所有配方和每步制備工藝均經過實驗對比，得到了最佳的配方和制備方法，經中試及試生產放大表明，該工藝簡單，可行，并具有重現性，能始終如一的生產出質量符合要求的二丙酸阿氯米松乳膏。具體實施方式實驗1不同丙二醇用量對二丙酸阿氯米松溶解性能的影響結果如下：表1丙二醇溶解二丙酸阿氯米松的研究結果實驗結論：溶解效率跟丙二醇用量及溶解溫度有關。溫度越高，溶解越快；丙二醇用量越大，溶解越快。常溫下丙二醇對二丙酸阿氯米松溶解性較差，常溫條件下數小時主藥也不能完全溶解，而50℃水浴需要60～90分鐘，60℃水浴僅需40～60分鐘。實驗2不同溫度的丙二醇對二丙酸阿氯米松穩定性的影響結果如下：表2丙二醇溶解溫度對二丙酸阿氯米松的穩定性影響實驗結論：丙二醇對本品存在化學不穩定問題，溶解溫度越高，時間越長，越不利于二丙酸阿氯米松的化學穩定性，有關物質增加明顯。實驗3不同來源及用量的丙二醇對二丙酸阿氯米松穩定性的影響結果如下：表3丙二醇不同來源及用量對二丙酸阿氯米松的穩定性影響實驗結論：不同丙二醇來源、丙二醇不同用量對二丙酸阿氯米松化學穩定性均有較大影響，丙二醇純度越高越好。實驗1～實驗3結論綜合為了保證丙二醇能順利溶解主藥，同時保證其具有良好的穩定性，除選擇優質丙二醇外，對丙二醇用量、溶解溫度篩選后的優選條件是：制成100重量份膏體成品所需的丙二醇用量是20～35份，優選25～30份，水浴溶解溫度50～60℃，溶解1小時左右。實驗4氯甲酚對二丙酸阿氯米松穩定性的影響結果如下：表4氯甲酚對二丙酸阿氯米松的穩定性作用實驗結論：氯甲酚有穩定二丙酸阿氯米松作用。無論是在丙二醇溶解二丙酸阿氯米松的過程中以及制備最終乳膏成品中，該穩定劑作用較為明顯。相對不加氯甲酚的丙二醇主藥溶液及乳膏，加了氯甲酚的產品穩定性顯著提高。實驗5氯甲酚用量對二丙酸阿氯米松穩定性的影響結果如下：表5氯甲酚用量對本品化學穩定性的影響結果實驗結論：0.05～0.2份氯甲酚均能有效提高本品二丙酸阿氯米松的穩定性。實驗6氯甲酚用量對二丙酸阿氯米松抑菌效力的影響抑菌效率試驗參照2015版《中國藥典》“1121抑菌效力檢查法”進行，結果如下：表62015版《中國藥典》皮膚給藥制劑抑菌效力判斷標準表7氯甲酚用量抑菌效力試驗結果抑菌劑濃度(g/g)能達到的級別是否符合《中國藥典》規定0.05％■A□B■是□否0.10％■A□B■是□否0.20％■A□B■是□否實驗結論：0.05～0.2份氯甲酚能有效保證二丙酸阿氯米松乳膏制劑的抑菌效果。實驗7不同的抑菌劑對二丙酸阿氯米松乳膏制劑穩定性比較加入不同的抑菌劑對二丙酸阿氯米松的穩定性作用不同。相同pH值條件下(其他輔料組成及用量也完全相同)加入氯甲酚的成品膏體比加入山梨酸鉀的穩定(數據詳見表8)。原因可能為氯甲酚自身顯弱酸性有關，同時可能與其結構式有關，其含有一個酚羥基，可能與某些催化基團形成氫鍵或是自身存在空間位阻效應，從而阻礙了二丙酸阿氯米松的水解。表8不同的抑菌劑對二丙酸阿氯米松的穩定性作用不同實驗結論：只有氯甲酚能對二丙酸阿氯米松起到穩定劑作用，其它抑菌劑無此作用。實驗8膏體pH范圍對二丙酸阿氯米松乳膏制劑穩定性的影響當膏體pH合適時，在溫度高達60℃，長達10天的苛刻條件下，雜質A、雜質B二種雜質均無較大增長，其他單個雜質和總雜質也均無較大增加，結果如下：表9膏體pH值對二丙酸阿氯米松乳膏制劑穩定性的影響實驗結論：pH值4.3以下不利于雜質A的穩定，但有利于雜質B的穩定；pH值5.7以上利于雜質B的穩定，卻有利于雜質A的穩定。pH4.3～5.7范圍內，本品膏體中二丙酸阿氯米松穩定性較好，優選5.0～5.2，雜質A及雜質B均較穩定。實驗9油相比例對二丙酸阿氯米松乳膏制劑穩定性的影響結果如下：表10油相對本品化學穩定性影響結果與結論：油相比例越高，化學穩定性越差，有關物質增加越明顯。控制油相在20～35份情況下，除能有效提高本品粘稠度，有利于防止產品析晶外，還能有效提高本品的化學穩定性。實驗10乳化溫度及強度對成品膏體物理穩定性影響結果如下：表11乳化溫度及強度對成品膏體物理穩定性影響實驗結論：乳化溫度70～80℃乳化效果比70℃以下優良，制得膏體光滑細膩，經高低溫循環試驗表明無破乳現象。實驗11主藥溶液加入方式對成品化學穩定性影響主藥(二丙酸阿氯米松)制成丙二醇溶液后，不穩定性增加。本實驗考察了主藥溶液加入方式對成品化學穩定性影響。結果如下：表12主藥溶液加入方式對成品化學穩定性影響實驗結論：主藥易被水解，油相、水相均不利于化學穩定性，且水相影響更大。雖然成品為乳膏劑，水相的加入是不能避免的，但采用本發明配方及工藝能夠解決本品化學穩定性問題，制得質量穩定性良好，符合要求的乳膏。主藥溶液加入油相中，丙二醇與油相不能互溶，使得丙二醇主藥溶液用油相包裹，以隔離水的接觸，有利于阻止二丙酸阿氯米松易水解；采用油相先包裹丙二醇主藥溶液，形成乳濁液后，再進行后續與水相的乳化，在一定程度上減少了與水的接觸。實施例1二丙酸阿氯米松乳膏配方1及制備方法(1)制劑處方：(共制成1000g)(2)制備方法：1)將二丙酸倍他米松原料經氣流粉碎機粉碎，獲得粒徑7μm的粉末；2)稱取上處方量經粉碎后的二丙酸阿氯米松粉末、氯甲酚溶于丙二醇，攪拌條件下，50℃溶解1小時，溶清，得溶液Ⅰ；3)稱取處方量的十六十八醇、白凡士林、聚乙二醇-100-硬脂酸酯、單硬脂酸甘油酯、鯨蠟醇聚醚-20置于1500ml燒杯中，加熱至70℃，熔融后，即得油相Ⅱ；4)稱取處方量的磷酸二氫鈉、磷酸、純化水置于1000ml燒杯中加熱至70℃，溶清后，即得水相Ⅲ；5)向步驟3)所述油相Ⅱ中加入上述2)的溶液Ⅰ，轉速300rpm/min條件下，攪拌混勻，得乳濁液Ⅳ。6)向步驟4)所述水相Ⅲ中加入上述5)的乳濁液Ⅳ，攪拌乳化，攪拌速度為30rpm，乳化5分鐘，均質速度為5000rpm，均質5min，乳化過程控制真空度-0.05Mpa，即得乳化基質液Ⅵ。7)步驟6)所述乳化基質液Ⅵ，冷凝，緩慢降溫，水浴降溫速度為0.1℃/分鐘，乳膏將至約45℃出料，灌裝，即得二丙酸阿氯米松乳膏成品。實施例2二丙酸阿氯米松乳膏配方2及制備方法(1)制劑處方：(共制成1000ml)(2)制備方法：1)將二丙酸倍他米松原料經氣流粉碎機粉碎，獲得粒徑13μm的粉末；2)稱取上處方量經粉碎后的二丙酸阿氯米松粉末、氯甲酚溶于丙二醇，攪拌條件下，60℃溶解1小時，溶清，得溶液Ⅰ；3)稱取處方量的十六十八醇、白凡士林、聚乙二醇-100-硬脂酸酯、單硬脂酸甘油酯、鯨蠟醇聚醚-20置于1500ml燒杯中，加熱至80℃，熔融后，即得油相Ⅱ；4)稱取處方量的磷酸二氫鈉、磷酸、純化水置于1000ml燒杯中加熱至80℃，溶清后，即得水相Ⅲ；5)向步驟3)所述油相Ⅱ中加入上述2)的溶液Ⅰ，轉速300rpm/min條件下，攪拌混勻，得乳濁液Ⅳ。6)向步驟4)所述水相Ⅲ中加入上述5)的乳濁液Ⅳ，攪拌乳化，攪拌速度為60rpm，乳化10分鐘，均質速度為8000rpm，均質10min，乳化過程控制真空度-0.07Mpa，即得乳化基質液Ⅵ。7)步驟6)所述乳化基質液Ⅵ，冷凝，緩慢降溫，水浴降溫速度為1℃/分鐘，乳膏將至約45℃出料，灌裝，即得二丙酸阿氯米松乳膏成品。實施例3二丙酸阿氯米松乳膏配方3及制備方法(1)制劑處方：(共制成1000ml)(2)制備方法：1)將二丙酸倍他米松原料經氣流粉碎機粉碎，獲得粒徑10μm的粉末；2)稱取上處方量經粉碎后的二丙酸阿氯米松粉末、氯甲酚溶于丙二醇，攪拌條件下，55℃溶解1小時，溶清，得溶液Ⅰ；3)稱取處方量的十六十八醇、白凡士林、聚乙二醇-100-硬脂酸酯、單硬脂酸甘油酯、鯨蠟醇聚醚-20置于1500ml燒杯中，加熱至75℃，熔融后，即得油相Ⅱ；4)稱取處方量的磷酸二氫鈉、磷酸、純化水置于1000ml燒杯中加熱至75℃，溶清后，即得水相Ⅲ；5)向步驟3)所述油相Ⅱ中加入上述2)的溶液Ⅰ，轉速300rpm/min條件下，攪拌混勻，得乳濁液Ⅳ。6)向步驟4)所述水相Ⅲ中加入上述5)的乳濁液Ⅳ，攪拌乳化，攪拌速度為45rpm，乳化8分鐘，均質速度為6500rpm，均質8min，乳化過程控制真空度-0.06Mpa，即得乳化基質液Ⅵ。7)步驟6)所述乳化基質液Ⅵ，冷凝，緩慢降溫，水浴降溫速度為0.5℃/分鐘，乳膏將至約45℃出料，灌裝，即得二丙酸阿氯米松乳膏成品。實施例4二丙酸阿氯米松乳膏配方4及制備方法(1)制劑處方：(共制成1000ml)(2)制備方法：1)將二丙酸倍他米松原料經氣流粉碎機粉碎，獲得粒徑8μm的粉末；2)稱取上處方量經粉碎后的二丙酸阿氯米松粉末、氯甲酚溶于丙二醇，攪拌條件下，55℃溶解1小時，溶清，得溶液Ⅰ；3)稱取處方量的十六十八醇、白凡士林、聚乙二醇-100-硬脂酸酯、單硬脂酸甘油酯、鯨蠟醇聚醚-20置于1500ml燒杯中，加熱至75℃，熔融后，即得油相Ⅱ；4)稱取處方量的磷酸二氫鈉、磷酸、純化水置于1000ml燒杯中加熱至75℃，溶清后，即得水相Ⅲ；5)向步驟3)所述油相Ⅱ中加入上述2)的溶液Ⅰ，轉速300rpm/min條件下，攪拌混勻，得乳濁液Ⅳ。6)向步驟4)所述水相Ⅲ中加入上述5)的乳濁液Ⅳ，攪拌乳化，攪拌速度為45rpm，乳化10分鐘，均質速度為6500rpm，均質10min，乳化過程控制真空度-0.06Mpa，即得乳化基質液Ⅵ。7)步驟6)所述乳化基質液Ⅵ，冷凝，緩慢降溫，水浴降溫速度為0.6℃/分鐘，乳膏將至約45℃出料，灌裝，即得二丙酸阿氯米松乳膏成品。實施例5二丙酸阿氯米松乳膏配方4及制備方法(1)制劑處方：(共制成1000ml)(2)制備方法：1)將二丙酸倍他米松原料經氣流粉碎機粉碎，獲得粒徑9μm的粉末；2)稱取上處方量經粉碎后的二丙酸阿氯米松粉末、氯甲酚溶于丙二醇，攪拌條件下，55℃溶解1小時，溶清，得溶液Ⅰ；3)稱取處方量的十六十八醇、白凡士林、聚乙二醇-100-硬脂酸酯、單硬脂酸甘油酯、鯨蠟醇聚醚-20置于1500ml燒杯中，加熱至75℃，熔融后，即得油相Ⅱ；4)稱取處方量的磷酸二氫鈉、磷酸、純化水置于1000ml燒杯中加熱至75℃，溶清后，即得水相Ⅲ；5)向步驟3)所述油相Ⅱ中加入上述2)的溶液Ⅰ，轉速300rpm/min條件下，攪拌混勻，得乳濁液Ⅳ。6)向步驟4)所述水相Ⅲ中加入上述5)的乳濁液Ⅳ，攪拌乳化，攪拌速度為45rpm，乳化10分鐘，均質速度為6500rpm，均質10min，乳化過程控制真空度-0.06Mpa，即得乳化基質液Ⅵ。7)步驟6)所述乳化基質液Ⅵ，冷凝，緩慢降溫，水浴降溫速度為0.4℃/分鐘，乳膏將至約45℃出料，灌裝，即得二丙酸阿氯米松乳膏成品。實施例6二丙酸阿氯米松乳膏配方4及制備方法(1)制劑處方：(共制成1000ml)(2)制備方法：1)將二丙酸倍他米松原料經氣流粉碎機粉碎，獲得粒徑4μm的粉末；2)稱取上處方量經粉碎后的二丙酸阿氯米松粉末、氯甲酚溶于丙二醇，攪拌條件下，55℃溶解1小時，溶清，得溶液Ⅰ；3)稱取處方量的十六十八醇、白凡士林、聚乙二醇-100-硬脂酸酯、單硬脂酸甘油酯、鯨蠟醇聚醚-20置于1500ml燒杯中，加熱至75℃，熔融后，即得油相Ⅱ；4)稱取處方量的磷酸二氫鈉、磷酸、純化水置于1000ml燒杯中加熱至75℃，溶清后，即得水相Ⅲ；5)向步驟3)所述油相Ⅱ中加入上述2)的溶液Ⅰ，轉速300rpm/min條件下，攪拌混勻，得乳濁液Ⅳ。6)向步驟4)所述水相Ⅲ中加入上述5)的乳濁液Ⅳ，攪拌乳化，攪拌速度為45rpm，乳化10分鐘，均質速度為6500rpm，均質10min，乳化過程控制真空度-0.06Mpa，即得乳化基質液Ⅵ。7)步驟6)所述乳化基質液Ⅵ，冷凝，緩慢降溫，水浴降溫速度為0.5℃/分鐘，乳膏將至約45℃出料，灌裝，即得二丙酸阿氯米松乳膏成品。實施例7二丙酸阿氯米松乳膏產品質量鑒定采用本發明組合物及制備方法制得的二丙酸阿氯米松乳膏，具有良好的物理化學穩定性，含量、有關物質穩定，長期放置無破乳，無油水分離現象及其他質量指標均良好，表明產品質量優良；40℃加速6月考察后，產品質量與0天比較無較大變化，符合標準要求，再次表明本發明產品質量穩定性良好，質量優良，具體詳見表12、表13。表13本發明二丙酸阿氯米松乳膏0天質量情況注：實施例1-6膏體的外觀性狀均為：光滑細膩、美觀，且顯微鏡下無晶體析出。表14本發明二丙酸阿氯米松乳膏加速40℃6月后質量情況注：加速40℃6月后，實施例1-6膏體的外觀性狀仍為：光滑細膩、美觀，且顯微鏡下無晶體析出。上述各種數據的測定方法及結果如下：pH測定方法：取實施例樣品膏體1g，用20ml純化水攪拌稀釋均勻，再用經校正的pH計測定pH值。本發明實施例pH值范圍4.3～5.7，優選5.0～5.2，本發明產品質量明顯優良，穩定性良好。粘度測定：照《中國藥典》2015年版二部附錄旋轉式粘度計測定。取實施例樣品25g至粘度計保溫管中，插入轉子，25℃水浴保溫，開啟測定旋鈕，進行測定，計量盤指針穩定后，直接讀取數值。從表12、表13中可以看出，本發明實施例樣品膏體粘度均在4500～6000mPa.s，乳膏物理化學穩定性良好，無破乳、析晶等現象，含量及有關物質也較穩定，符合標準要求。含量測定方法：HPLC法，十八烷基鍵合硅膠為填充劑，YMCODS-A4.6×150mm3μm；UV檢測器：244nm；柱溫：25℃；進樣體積：20μl；0.05mol/L磷酸二氫鉀—甲醇(1：3)；流速：1.0ml/min。取本品適量(約相當于二丙酸阿氯米松1.25mg)，置50ml棕色量瓶中，加甲醇30ml，置50℃水浴中加熱，振搖使膏體融化分散均勻后，繼續振搖10分鐘，置冰水浴中冷卻20分鐘以上，取出，放至室溫，用甲醇稀釋至刻度，搖勻，濾過，精密量取續濾液20μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取二丙酸阿氯米松對照品適量，精密稱定，置棕色量瓶中，加甲醇溶解并定量稀釋制成每1ml中約含25μg的溶液，搖勻，同法測定，按外標法以峰面積計算，即得。本發明實施例含量穩定性良好，40℃加速6月含量與0天無明顯變化。有關物質測定方法：檢查方法HPLC法；取本品適量(約相當于二丙酸阿氯米松5mg)，加入甲醇40ml，置50℃水浴中加熱，攪拌使膏體融化分散均勻后，繼續攪拌10分鐘，加入1滴30％磷酸溶液，攪拌均勻，轉移至具塞離心管中，置冰水浴中冷卻20分鐘以上，離心使分層，取續濾液放至室溫，作為供試品溶液；精密量取供試品溶液1.0ml，置100ml量瓶中，加65％甲醇水稀釋至刻度，搖勻，作為對照溶液。照含量測定項下色譜條件，取對照溶液50μl注入液相色譜儀，調節檢測器靈敏度，使主成分峰的峰高約為滿量程的20％。再精密量取供試品溶液和對照溶液各50μl，注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時間的2倍。供試品溶液的色譜圖中如顯雜質峰(山梨酸鉀及保留時間小于山梨酸鉀的峰除外)，雜質A峰面積不得大于對照溶液主峰面積的0.5倍(0.5％)，雜質B峰面積不得大于對照溶液主峰面積的0.5倍(0.5％)，其他單個雜質峰面積不得大于對照溶液主峰面積的0.5倍(0.5％)，其它各雜質峰面積和不得大于對照溶液主峰面積(1.0％)。供試品溶液中任何小于對照溶液主峰面積0.1倍的峰可忽略不計。檢測結果為：本發明產品中各有關物質穩定性良好，40℃加速6月含量與0天無較大變化，符合質量標準要求。當前第1頁1 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