本發明屬于化學藥物制劑技術領域，具體涉及一種鹽酸阿考替胺膜控型緩釋制劑及其制備方法。
背景技術：
功能性消化不良是指源自胃十二指腸區域，以餐后飽脹不適、早飽、上腹部疼痛或上腹部燒灼感為主要表現的一組臨床綜合征，屬功能性胃腸病范疇。該病是臨床上的常見病和多發病，在胃病中所占比例最高，病程長，易反復。國外流行病學研究顯示：功能性消化不良的患病率在20%~40%之間，在我國以消化不良癥狀就診者約占消化門診的25%~40%，且其發病率在我國呈上升趨勢，因此功能性消化不良一直是消化病領域的研究熱點。
鹽酸阿替考胺片，英文名或拉丁名：Acofide (Acotiamide Hydrochloride Hydrate Tablets)；CAS：403651-06-9；中文化學名：N-【2-（異丙氨基）乙基】-2-（2-羥基-4,5-二甲氧基苯甲酰氨基）噻唑-4-甲酰胺鹽酸鹽三水合物。其結構式：C21H30N4O5S·HCl·3H2O；分子量：541.06。由日本安斯特萊斯制藥公司與澤里新藥株式會社聯合開發，于2013年6月6日率先在日本上市。上市劑型為普通片劑，規格100mg/片，批準的適應癥為：餐后的飽脹感，功能性消化不良，上腹部飽脹，早飽。
鹽酸阿替考胺片是全球第一個功能性消化不良治療用藥，主要是通過抑制乙酰膽堿酯酶起作用，可促進胃動力、改善胃容納障礙、增強胃底擴張。藥代動力學研究表明，口服鹽酸阿考替胺片需要每天給藥3次才能維持有效血藥濃度。因此，現有的鹽酸阿考替胺制劑用法用量為一日三次，，每次100mg，飯前服用。患者需要頻繁服藥，并且需要控制在飯前服用，非常容易遺忘，順應性較差。而將藥物設計制備成緩釋制劑能夠解決這個問題。
技術實現要素：
本發明的目的在于提供一種鹽酸阿考替胺膜控型緩釋制劑及其制備方法，具有良好的緩釋效果，且制備工藝簡單，對設備無特殊要求。
為實現上述目的，本發明采用如下技術方案：
一種鹽酸阿考替胺膜控型緩釋制劑，由高溶解度的鹽酸阿考替胺中間體及包衣成分構成；包括以下重量份原料：鹽酸阿考替胺10-30wt%，潤滑劑0-10wt%，輔料40-90wt%。
其中，所述鹽酸阿考替胺中間體是以鹽酸阿考替胺溶于1-2.5倍體積乙醇中，加入熔融的水溶性材料載體，混合均勻后迅速冷卻并真空干燥或冷凍干燥制得的鹽酸阿考替胺固體分散劑；鹽酸阿考替胺與水溶性材料載體的質量比為1:0.5-3。
所述水溶性材料載體為聚氧乙烯硬脂酸酯，聚乙二醇中的一種或其混合物。
本發明的另一目的在于提供一種制備上述鹽酸阿考替胺膜控型緩釋制劑的方法，其含藥片芯、載藥微丸具體制作步驟為：
（1）含藥片芯的制備：將制得的高溶解度的鹽酸阿考替胺中間體加入潤滑劑研磨，過篩后與輔料混合均勻，將混勻后的粉末經過制軟材、制粒、干燥、過篩、整粒、壓片制成含藥片芯，用包衣材料進行包衣即可；
（2）載藥微丸的制備：將制得的高溶解度的鹽酸阿考替胺中間體加入潤滑劑研磨，過篩后與輔料混合均勻，將混勻后的粉末制軟材后采用擠出滾圓法制備載藥微丸，用包衣材料進行包衣即可。
其中，所述包衣材料為乙基纖維素及其水分散體，占包衣液總重的0.1%~20%；所用包衣溶劑為丙酮、乙醇、異丙醇、二氯甲烷或氯仿中的一種或幾種。
本發明與現有技術相比，具有以下優點：難溶性藥物制備成緩釋制劑經常難以在預期時間內完全釋放，因此本品首先通過固體分散技術改善鹽酸阿考替胺的溶解性及溶出度，再制備成緩釋制劑，能保證藥物在預期時間內釋放符合要求。
附圖說明
圖1 鹽酸阿考替胺緩釋制劑體外釋放曲線。
具體實施方式
實施例一：
一種鹽酸阿考替胺膜控型緩釋制劑，由高溶解度的鹽酸阿考替胺中間體及包衣成分構成；包括以下重量份原料：
表1 制備1000片含藥片芯的配方
其制備工藝為：
（1）高溶解度的鹽酸阿考替胺中間體的制備：將鹽酸阿考替胺溶解于2.5倍體積乙醇溶液中，加入60~70℃水浴中熔融的聚氧乙烯硬脂酸酯，混合攪拌均勻，置于40℃ 真空干燥箱內干燥24h；
（2）含藥片芯的制備：取出步驟（1）所得高溶解度的鹽酸阿考替胺中間體，加入處方量微粉硅膠研磨（微粉硅膠作為潤滑劑，可以減少固體分散體在研磨過程中的損失），過80目篩后，與乳糖混合均勻，加入2%羥丙甲纖維素水溶液適量，制軟材，制粒，干燥，過篩，整粒，加入硬脂酸鎂混合均勻，壓片。用上述包衣材料進行包衣，通過增重量控制其釋放度。
實施例二：
一種鹽酸阿考替胺膜控型緩釋制劑，由高溶解度的鹽酸阿考替胺中間體及包衣成分構成；包括以下重量份原料：
表2 制備1000片載藥微丸的配方
其制備工藝為：
（1）高溶解度的鹽酸阿考替胺中間體的制備：將鹽酸阿考替胺溶解于1.5倍體積乙醇溶液中，加入60~70℃水浴中熔融的聚乙二醇，混合攪拌均勻，置于40℃ 真空干燥箱內干燥24h；
（2）載藥微丸的制備：取出步驟（1）所得高溶解度的鹽酸阿考替胺中間體，加入處方量微粉硅膠研磨，過80目篩后，與乳糖、微晶纖維素，采用等量遞加法混合均勻，加入2%羥丙甲纖維素水溶液適量，制軟材，擠出滾圓法制備載藥微丸。用上述包衣材料進行包衣，通過增重量控制其釋放度。即得緩釋微丸，直接裝入膠囊。
實施例三：
一種鹽酸阿考替胺膜控型緩釋制劑，由高溶解度的鹽酸阿考替胺中間體及包衣成分構成；包括以下重量份原料：
表3 制備1000片載藥微丸的配方
其制備工藝為：
將微晶纖維素加入粘合劑適量，制軟材，采用擠出滾圓法，制備空白丸芯（或直接采用市售的空白丸芯）；將鹽酸阿考替胺溶解于1倍體積的乙醇溶液中，待聚乙二醇于60~70℃水浴中加熱至熔融后，混勻，攪拌均勻，加入2%羥丙甲纖維素水溶液中攪拌均勻，采用流化床包衣法，將藥液噴于空白丸芯表面，制備載藥微丸；干燥后，再用上述包衣材料進行包衣，通過增重量控制其釋放度。即得緩釋微丸，直接裝入膠囊。
對比例：
一種常規鹽酸阿考替胺制劑，其成分如下：
表4 制備1000片鹽酸阿考替胺的配方
其制備工藝為：
將鹽酸阿考替胺微粉后，與乳糖、微晶纖維素，采用等量遞加法混合均勻，加入2%羥丙甲纖維素水溶液適量，制軟材，擠出滾圓法制備載藥微丸。用上述包衣材料進行包衣，通過增重量控制其釋放度。即得緩釋微丸，直接裝入膠囊。
釋放度測定：
按照《中國藥典》2010版二部附錄XC第一法測定，取鹽酸阿考替胺緩釋膠囊，以0.1mol/L鹽酸溶液900ml為溶出介質，轉速為75r/min，分別于1、2、4、6、8、10、12h，取溶液5ml，同時補加相同溫度、相同體積的蒸餾水，所取樣品立即離心，取上清液測定。取對照品適量，按外標法計算釋放度。其釋放曲線如圖1所示；實驗結果表明，本發明的累計釋放度高于常規鹽酸阿考替胺制劑，說明先將鹽酸阿考替胺制備成高溶解度的鹽酸阿考替胺中間體有助于提升其溶解度。
以上所述僅為本發明的較佳實施例，凡依本發明申請專利范圍所做的均等變化與修飾，皆應屬本發明的涵蓋范圍。