本發明涉及藥物
技術領域：
，具體涉及一種含奧硝唑的藥物產品。
背景技術：
：牙齦炎與牙周炎是口腔常見的感染性疾病，此類疾病的反復發作嚴重影響人類的生活質量，牙齦炎與牙周炎與厭氧菌的感染有著密切的關系。奧硝唑為硝基咪唑類衍生物，是一種強力抗厭氧菌及抗原蟲感染的藥物，是繼甲硝唑、替硝唑之后新研制成的療效更高、療程更短、耐受性更好、體內分布更廣的第三代硝基咪唑類衍生物。其作用機理是通過分子中的硝基，在無氧環境中還原成氨基或通過自由基的形成，與細胞成分相互作用，從而導致微生物的死亡。因其不良反應小、療效顯著等特點，國外已廣泛用于治療由厭氧菌、阿米巴、賈第蟲、毛滴蟲等感染引起的各種疾病。亞硝酸鹽對抑制微生物的增殖有特殊的作用，但其抗微生物的機制迄今為止仍不十分清楚。美國科學家和心臟病專家意外發現給健康志愿者注入微量亞硝酸鹽，結果志愿者體內血液流量增加兩倍，而當志愿者運動時，體內的亞硝酸鹽含量馬上直線下降，說明身體正在積極使用亞硝酸鹽，因此，科學家認為亞硝酸鹽可以用作藥物，用來治療鐮狀細胞血癥、心臟病、腦動脈瘤等和血液流量有關的疾病。在現有技術中，未見對于奧硝唑和亞硝酸鹽的組合進行任何研究和報道。技術實現要素：本發明提供一種對于厭氧菌感染療效更好的奧硝唑藥物產品。具體技術方案如下：本發明提供一種含奧硝唑的藥物產品，含有奧硝唑和亞硝酸鹽，其中亞硝酸鹽占奧硝唑的重量百分比不高于1.0％w/w。上述含奧硝唑的藥物產品中，亞硝酸鹽占奧硝唑的重量百分比不高于0.8％w/w。上述含奧硝唑的藥物產品中，亞硝酸鹽占奧硝唑的重量百分比為0.001％-0.8％w/w。上述含奧硝唑的藥物產品中，亞硝酸鹽占奧硝唑的重量百分比為0.001％-0.05％w/w。上述含奧硝唑的藥物產品中，奧硝唑的重量為0.25g-1.5g，優選為0.5g或1g。一種含奧硝唑的藥物產品的制劑，由上述含奧硝唑的藥物產品與藥學上可接受的載體組成。上述含奧硝唑的藥物產品的制劑為片劑、膠囊劑、顆粒劑或口服液。上述含奧硝唑的藥物產品的制劑為注射液，由含奧硝唑的藥物產品與藥學上可接受的注射液載體混合而成。上述藥學上可接受的注射液載體為丙二醇和乙醇的混合液，乙醇選自體積百分含量為95-100％的乙醇，如95％、96％、98％、99％的乙醇、無水乙醇等。一種制備上述含奧硝唑的藥物產品的制劑的制備方法，步驟為將含奧硝唑的藥物產品與乙醇和丙二醇混合均勻后，過濾除菌，灌封，滅菌即得。上述含奧硝唑的藥物產品，其在用于制備抗厭氧菌及抗原蟲藥物中的應用。除非另有說明，本發明所述的百分含量均為重量百分含量。本發明所指亞硝酸鹽包括亞硝酸鈉、亞硝酸鉀等含亞硝酸根離子的無機鹽。本發明所指奧硝唑包括左旋奧硝唑、右旋奧硝唑、左旋奧硝唑和右旋奧硝唑的任意比例混合物以及奧硝唑消旋體。本發明的藥物制劑可為本領域熟知的各種劑型，適合于本發明的劑型選自口服制劑、外用制劑或注射劑，優選為口服制劑，更優選為注射劑。本發明所述的藥學上可接受的載體為本領域熟知的用于制備所述制劑的常用賦形劑或輔料。本發明研究中意外發現，當奧硝唑和微量亞硝酸鹽聯合使用時，其對于厭氧菌導致的牙齦炎治療效果更為顯著。具體實施方式實施例1對于大鼠牙周炎治療協同作用的實驗實驗用厭氧菌培養取牙齦卟啉單胞菌48hBHI-S瓊脂平皿菌落，用2ml生理鹽水洗脫后，吹打使菌落分散，接種于厭氧菌瓊脂平板上，置厭氧盒內，放入產氣袋，于35℃培養72h，取出后繼續接種于厭氧菌瓊脂平板上，重復3次。牙周炎模型建立取健康SD大鼠100只，220±20g，雌雄各半，用3％戊巴比妥鈉腹腔注射麻醉，待大鼠進入麻醉狀態后，取其仰臥位，四肢和頭固定于固定板上。打開大鼠口腔，用絲線結扎雙側上頜第二磨牙牙頸部，結扎線盡量放入牙齦溝內。每日觀察，如結扎線脫落重新結扎，結扎后給予10％糖水代替飲用水。實驗前，按每只大鼠每日20mg劑量，將氨芐青霉素磨碎后放入飲水中口服，共飲用3d，以便抑制不利于牙齦卟啉菌定居牙根的內源性細菌。喂飼氨芐青霉素后，通過管飼給予每只大鼠0.3ml5.5×109CFU/ml的牙齦卟啉菌48h培養物，以后每72h追加1次，共管飼牙齦卟啉單胞菌3次。觀察每組大鼠口腔牙齦組織有無充血，出血，腫膿，溢膿，潰瘍，糜爛，給藥期間觀察各組動物進食量，體重和牙齦指數(牙齦指數的分值在2以上方可為本實驗采用)。分組及給藥方法將牙周炎模型大鼠按牙齦指數隨機分為10組，雌雄各半，每組10只。按照表1及表2所示給藥劑量給藥。奧硝唑的給藥劑量為40mg/kg(按照藥理實驗中標準體重大鼠與人體間的等效劑量換算關系計算得出)。給藥方式為將樣品溶解于適量乙醇和丙二醇混合溶液中，并使用0.9％氯化鈉注射液稀釋后注射使用。空白對照組給予同體積的溶劑和氯化鈉注射液。表1觀察及檢測指標：牙齦指數(gingivalindex,GI):檢查使用鈍頭探針，結合視診和探診。0分-正常牙齦；1分-牙齦輕度炎癥：輕度水腫和顏色改變，探診不出血；2分-牙齦中度炎癥：牙齦色紅、水腫，探診出血；3分-牙齦重度炎癥：明顯發紅、水腫，有潰瘍或自動出血傾向。牙的松動度(TM)：1分-頰舌向松動；2分-頰舌向和近遠中向均松動；3分-頰舌向、近遠中向和垂直向均松動。齦溝液中天冬氨酸轉氨酶活性(GCF-AST)檢測方法將兩條periopaper濾紙放入微離心管中，在電子分析天平上稱重記錄，備用。隔濕取樣牙，用兩條濾紙條分別插入試驗牙的頰、腭側位點齦溝內，直至遇輕微阻力為止，30s后取出，合并放入一個微離心管中(若濾紙條帶血，則棄之不要)，再稱取微離心管的重量，兩次重量之差即為齦溝液的量，再按比重為1換算為體積，稱重后裝入300μl0.9％的生理鹽水，室溫放置1h后離心10min(3000r/min)，取上清液，用全自動生化分析儀測定GCF-AST活性水平，測試溫度為37℃。統計分析對于藥物的協同作用進行研究，運用改良的burgi公式，設A、B兩藥單獨作用的效應分別為EA、EB，若q＞1.15為增強，q＜0.85為拮抗，q介于0.85～1.15之間為相加。各組數據用SPSS13.0計算機統計軟件進行數據處理，計數資料用卡方檢驗，計量資料用t檢驗統計，P＜0.01為顯著性差異。試驗結果如下表2-4所示。表2*造模后各組間P＞0.01，沒有顯著性差異。計算各組GI值的q值，分別為1.56、1.44和1.22、1.18，均大于1.15，表明在本發明的比例范圍下，奧硝唑和亞硝酸鹽聯用時具有明顯的協同增強作用。表3#造模后各組間P＞0.01，沒有顯著性差異。計算各組TM值的q值，分別為1.52、1.42、1.25、1.16，均大于1.15，可見在本發明的比例范圍下，奧硝唑和亞硝酸鹽聯用時具有明顯的協同增強作用。表4Δ造模后各組間P＞0.01，沒有顯著性差異。計算各組AST濃度的q值，分別為1.51、1.35、1.26、1.19，均大于1.15，可見在本發明的比例范圍下，奧硝唑和微量亞硝酸鹽聯用時具有明顯的協同增強作用。根據上述實驗結果可以發現，在本發明的奧硝唑與亞硝酸鹽比例下，奧硝唑與微量亞硝酸鹽在抗厭氧菌感染的治療中具有明顯的協同增強作用。實施例2奧硝唑注射液的制備處方1:成分含量奧硝唑組合物1500mg(以奧硝唑計)95％乙醇0.9g丙二醇加至3ml奧硝唑組合物1中包含：奧硝唑500mg，亞硝酸鈉7.5mg，相當于亞硝酸鹽占奧硝唑的重量百分比為1.0％w/w。制備方法：(1)將奧硝唑與丙二醇和95％乙醇混合均勻；(2)0.22μm濾膜過濾除菌，灌封，規格為3ml；(3)122℃，12min滅菌，即得。處方2：成分含量奧硝唑組合物21g(以奧硝唑計)丙二醇1g無水乙醇加至4mL奧硝唑組合物2中包含：奧硝唑1g，亞硝酸鈉0.3mg，相當于亞硝酸鹽占奧硝唑的重量百分比為0.02％w/w。制備方法：(1)將奧硝唑與丙二醇和乙醇混合均勻；(2)0.22μm濾膜過濾除菌，灌封，規格為4ml；(3)122℃，12min滅菌，即得。處方3：成分含量奧硝唑組合物31g(以奧硝唑計)丙二醇1ml無水乙醇加至6ml奧硝唑組合物3中包含：奧硝唑1g，亞硝酸鉀0.92mg，相當于亞硝酸鹽占奧硝唑的重量百分比為0.05％w/w。制備方法：(1)將奧硝唑與丙二醇和乙醇混合均勻；(2)0.22μm濾膜過濾除菌，灌封，規格為6ml；(3)122℃，12min滅菌，即得。處方4：奧硝唑組合物4中包含：奧硝唑1.5g，亞硝酸鈉0.02mg，相當于亞硝酸鹽占奧硝唑的重量百分比為0.001％w/w。制備方法：(1)將奧硝唑與丙二醇和乙醇混合均勻；(2)0.22μm濾膜過濾除菌，灌封，規格為6ml；(3)122℃，12min滅菌，即得。實施例3奧硝唑片劑的制備處方1：成分含量奧硝唑組合物4250mg乳糖100mg微晶纖維素100mg羧甲基淀粉鈉6mg預膠化淀粉15mg硬脂酸鎂1mg奧硝唑組合物4中包含奧硝唑250mg，亞硝酸鉀4.62mg，相當于亞硝酸鹽占奧硝唑的重量百分比為1.0％w/w。制備方法：(1)將奧硝唑組合物和輔料分別粉碎、過篩；(2)將奧硝唑組合物和乳糖、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉混合均勻，以10％預膠化淀粉漿為粘合劑制備顆粒；(3)顆粒干燥后整粒，加入硬脂酸鎂，混合均勻后，壓片即得。上述內容詳細描述了本發明的優選實施方式。但是，本發明并不限于上述實施方式中的具體細節，在本發明的技術構思范圍內，可以對本發明的技術方案進行多種簡單變型，這些簡單變型均屬于本發明的保護范圍。另外需要說明的是，在上述具體實施方式中所描述的各個具體技術特征，在不矛盾的情況下，可以通過任何方式進行組合。為了避免不必要的重復，本發明對各種可能的組合方式不再另行說明。此外，本發明的各種不同的實施方式之間也可以進行任意組合，只要不違背本發明的思想，其同樣應當視為本發明所公開的內容。當前第1頁1 2 3