一種丁香酚口腔潰瘍膜及其制備方法與流程

本發明涉及一種醫療器械領域，尤其涉及一種丁香酚口腔潰瘍膜；本發明還涉及一種丁香酚口腔潰瘍膜的制備方法。

背景技術：

口腔潰瘍是一種生活中常見的口腔類疾病，多發生在口腔黏膜處，以口腔黏膜局部損傷為表現形式。因為其治愈后會反復發作在臨床上也被成為復發性口腔潰瘍，民間也稱其為口瘡。這種疾病在不同年齡層、不同種族、不同地區的人都可能發生，患病率在一般人群中可高達20％，是臨床上最常見的口腔黏膜疾病。第一次患病持續時間長，此后每次發作病程時間慢慢縮短，患病時口腔內部刺激疼痛感極大程度上影響病人咀嚼、吞咽等口腔活動給患者帶來各種痛苦和不便。尤其對頻繁發作的患者生活質量產生較大影響。臨床上根據潰瘍表現的大小，深淺及數目不同又分為輕型口腔潰瘍、口炎型潰瘍及壞死性黏膜周圍炎。其治療原則是消除致病因素，改善飲食習慣，提高抵抗力等緩解局部癥狀，促進潰瘍。

丁香酚的化學名稱為4－烯丙基2－甲氧基苯酚，是有機酸酚類，廣泛存在于丁香油、肉桂葉、皮油、樟腦油等芳香油中。丁香酚具有廣泛的藥理作用，主要有抗菌消炎、解熱鎮痛的作用。然而丁香酚屬于揮發油類，極難溶于水，穩定性差，易于在傳統制劑的生產和儲藏過程中散失、影響藥效。現有技術中以丁香酚作為有效成分用于緩解口腔潰瘍的產品主要有：

中國專利CN 104800261 A公開了一種丁香復方漱口水，包含茶多酚、丁香酚和三七提取物，本發明將多種成分結合到一起，除具有不同漱口水的清潔口腔的功能外，還具有治療或預防牙周炎、齲齒、口臭、口腔潰瘍等口腔疾病，增白、健齒、清熱消腫、預防癌癥的功效。

另外，中國專利CN1820737A一種消炎止痛的丁鵬含漱液的處方及制備方法制備一種以丁香羅勒油(主要成分為丁香酚)、硼砂為主要的丁鵬含漱液，可廣泛用于急慢性牙髓炎、牙周炎、牙齦溢膿、紅腫，空腔炎，有良好的止痛作用。

然而，上述利用丁香酚對致病細菌和真菌有抑制作用制得的漱口水或含漱液雖然可起消炎作用，緩解疼痛，但是漱口水或含漱液這些產品與口腔的接觸時間短，起效時間較慢，亟需提供一種新型的產品可解決丁香酚在制劑中穩定性差的技術問題，同時能長效保護口腔潰瘍創面，在病灶部位迅速作用。

技術實現要素：

本發明所要解決的技術問題在于，提供一種丁香酚口腔潰瘍膜及其制備方法，可長效保護口腔潰瘍創面，防止繼發感染，在病灶部位迅速作用，具有抗菌消炎、麻醉鎮痛，促進愈合的功效。

為了解決上述技術問題，本發明提供了一種丁香酚口腔潰瘍膜，包括以下按重量份計的原料制成：

作為所述丁香酚口腔潰瘍膜的優選技術方案，包括以下按重量份計的原料制成：

相應地，本發明還提供一種丁香酚口腔潰瘍膜的制備方法，包括以下步驟：

步驟1：按重量份計稱取0.2-0.6份丁香酚、0.2-5.5份聚乙烯醇、0.01-3.5份羧甲基纖維素鈉、0-1份甘油以及10-100份蒸餾水，待用；

步驟2：將聚乙烯醇和羧甲基纖維素鈉混合并加入蒸餾水浸泡20-30小時使其充分溶脹，得到膠體材料；

步驟3：將所述膠體材料在85-95℃水浴條件下加熱20-40分鐘并攪拌混勻，保溫靜置30分鐘；

步驟4：將甘油和丁香酚加入到保溫中的膠體材料中，并緩慢攪拌混勻，靜置，得到混合溶液；

步驟5：將混合溶液鋪平在玻璃容器上，水平放置，密封干燥，脫膜，沖切后即得所述丁香酚口腔潰瘍膜。

作為所述丁香酚口腔潰瘍膜的制備方法的優選技術方案，所述步驟3中，靜置時膠體材料在30-35℃下保溫30分鐘。

作為所述丁香酚口腔潰瘍膜的制備方法的優選技術方案，所述步驟5中，鋪膜后的玻璃容器放置在烘箱中，在溫度為35-45℃條件下進行干燥，干燥時間為2.5-4小時。

作為所述丁香酚口腔潰瘍膜的制備方法的優選技術方案，所述步驟5中，鋪膜后的玻璃容器在室溫，風速為5-15m/s的條件下進行干燥，干燥時間為12-18小時。

作為所述丁香酚口腔潰瘍膜的制備方法的優選技術方案，所述丁香酚口腔潰瘍膜的厚度為0.5±0.02mm。

作為所述丁香酚口腔潰瘍膜的制備方法的優選技術方案，所述丁香酚口腔潰瘍膜沖切成1.5cm×1.5cm的尺寸。

實施本發明實施例，具有如下有益效果：

本發明將丁香酚結合聚乙烯醇和羧甲基纖維素鈉將其制成膜，具有成膜性好，表面光滑，厚度、顏色均勻，柔軟性好的優點，貼于口腔潰瘍創面，皮膚追隨性好，敷貼使用舒適，不易脫落。同時，膜中的活性成分丁香酚能迅速作用于病灶，緩解疼痛，消炎抗菌，促進肉芽組織生成及潰瘍瘡面的愈合，而且所述膜劑在制備和儲藏過程中，丁香酚能穩定存留在膜劑中，不會出現明顯的揮發散失，產品效果的穩定性得到了保證；聚乙烯醇、羧甲基纖維素鈉、甘油和蒸餾水皆為藥用級輔料，具有極佳的生物相容性和可降解性，產品安全可靠。

附圖說明

圖1是本發明所述丁香酚溶液的標準曲線圖。

具體實施方式

為使本發明的目的、技術方案和優點更加清楚，下面將對本發明作進一步地詳細描述。

本發明提供一種丁香酚口腔潰瘍膜，包括以下按重量份計的原料制成：

丁香酚(Eugenol)化學名稱為4－烯丙基2－甲氧基苯酚，是有機酸酚類，廣泛存在于丁香油、肉桂葉、皮油、樟腦油等芳香油中。因其結構中含有芳香環，芳香環上的極性基團酚羥基，能與細菌的某些酶的活性基團結合，破壞細菌正常的代謝功能以影響細菌的正常生長。所以丁香酚具有殺菌、消炎等作用，能明顯抑制葡萄球菌、白色念珠菌、鏈球菌、霉菌及大腸桿菌等。隨著現代醫學的發展，研究發現丁香酚還具有阻斷創面神經末梢遞質傳遞，以迅速緩解病損處疼痛，在產生局麻作用同時也可抑制環氧化酶活性并減少炎癥介質的形成，從而迅速消除潰瘍處的充血腫脹癥狀，達到促進肉芽組織生成及潰瘍瘡面的愈合。以上藥理和生理新發現使得丁香酚在口腔醫學中的應用越來越廣泛。

然而丁香酚屬于揮發油類，極難溶于水，穩定性差，易于在傳統制劑的生產和儲藏過程中散失、影響藥效。現有專利利用丁香酚對致病細菌和真菌有抑制作用制得的漱口水或含漱液雖然可起消炎作用，緩解疼痛，但是漱口水或含漱液這些產品與口腔的接觸時間短，起效時間較慢。

為此，本發明將丁香酚結合聚乙烯醇和羧甲基纖維素鈉將其制成膜，具有成膜性好，表面光滑，厚度、顏色均勻，柔軟性好的優點，貼于口腔潰瘍創面，皮膚追隨性好，敷貼使用舒適，不易脫落。需要說明的是，聚乙烯醇和羧甲基纖維素鈉這兩者都是成膜材料，是具有粘附性、生物安全性高的可降解高分子材料，聚乙烯醇和羧甲基纖維素鈉配合起來使用，有利于提高膜劑的成膜性能和粘附性能。同時，膜中的活性成分丁香酚能迅速作用于病灶，緩解疼痛，消炎抗菌，促進肉芽組織生成及潰瘍瘡面的愈合，而且所述膜劑在制備和儲藏過程中，丁香酚能穩定存留在膜劑中，不會出現明顯的揮發散失，產品效果的穩定性得到了保證；聚乙烯醇、羧甲基纖維素鈉、甘油和蒸餾水皆為藥用級輔料，具有極佳的生物相容性和可降解性，產品安全可靠。

優選地，本發明一種丁香酚口腔潰瘍膜，包括以下按重量份計的原料制成：

需要說明的是，本發明所述丁香酚口腔潰瘍膜，按重量份計丁香酚的配比可選擇的份數為0.2、0.3、0.4、0.5或0.6，但不限于此；聚乙烯醇的配比可選擇的份數為1.5、2.1、2.7、3.5或5.0，但不限于此；羧甲基纖維素鈉的配比可選擇的份數為0.3、0.9、1.5、2.0或3.2，但不限于此；甘油的配比可選擇的份數為0、0.5或1.0，但不限于此；蒸餾水的配比可選擇的份數為20、30、40、46、52或70，但不限于此.

相應地，本發明還提供一種丁香酚口腔潰瘍膜的制備方法，包括以下步驟：

步驟1：按重量份計稱取0.2-0.6份丁香酚、0.2-5.5份聚乙烯醇、0.01-3.5份羧甲基纖維素鈉、0-1份甘油以及10-100份蒸餾水，待用。

步驟2：將聚乙烯醇和羧甲基纖維素鈉混合并加入蒸餾水浸泡20-30小時使其充分溶脹，得到膠體材料。

由于溶脹過程中環境溫度對于溶脹度有較大的影響，低溫條件下，若按照室溫20℃下的聚乙烯醇和羧甲基纖維素鈉與蒸餾水的配比，聚乙烯醇和羧甲基纖維素鈉溶脹不完全，鋪膜困難。本發明優選的技術方案是將浸泡在蒸餾水中的聚乙烯醇和羧甲基纖維素鈉置于恒溫20-25℃下進行溶脹；本發明另一可行的技術方案是根據室溫的變化，并以室溫25℃為參照溫度，適量增加蒸餾水的添加量。具體為，室溫每降低5℃，配方中蒸餾水的添加量增加1-3ml。

步驟3：將所述膠體材料在85-95℃水浴條件下加熱20-40分鐘并攪拌混勻，保溫靜置30分鐘。

將膠體材料進行水浴加熱并攪拌均勻的過程中有大量氣泡產生，降低了膜的光滑性。本發明所述制備方法將水浴加熱之后的混合高分子材料在30-35℃恒溫水浴箱中靜置30分鐘，既排除了氣泡，又避免了混合材料冷卻過快不易鋪膜的問題。

步驟4：將甘油和丁香酚加入到保溫中的膠體材料中，并緩慢攪拌混勻，靜置，得到混合溶液。

丁香酚受熱易揮發，因此在制備過程中為了避免丁香酚受熱揮發，首先在加入丁香酚時要保證混合成膜材料溫度不宜過高，適宜的保溫溫度為30-35℃，緩慢攪拌避免產生大量氣泡，并靜置30分鐘排除氣泡。

步驟5：將混合溶液鋪平在玻璃容器上，水平放置，密封干燥，脫膜，沖切后即得所述丁香酚口腔潰瘍膜。

將去泡后的混合溶液倒入玻璃容器上，由于該混合溶液經過30分鐘的保溫，其流動性較好，易在玻璃容器中鋪平，成膜厚度均勻。

需要說明的是，本發明所述制備方法為避免直接暴露在空氣中，使主藥含量降低，應在密封環境下進行干燥，其中較佳的技術方案為將鋪膜后的玻璃容器放置在烘箱中，在溫度為35-45℃條件下進行干燥，干燥時間為2.5-4小時；更佳的技術方案為鋪膜后的玻璃容器在室溫，風速為5-15m/s的條件下進行干燥，干燥時間為12-18小時。

成膜后的膜厚為0.5±0.02mm，并根據需要沖切成適當的尺寸，優選地，本發明將所述丁香酚口腔潰瘍膜沖切成1.5cm×1.5cm的尺寸。

下面通過幾個實驗對所述丁香酚口腔潰瘍膜進行質量評價：

1、實驗樣品：

配方：丁香酚0.5g，聚乙烯醇2.1g，羧甲基纖維素鈉0.9g，甘油0.5g，加入蒸餾水46ml。

制備方法：

步驟1：按重量份計稱取0.2-0.6份丁香酚、0.2-5.5份聚乙烯醇、0.01-3.5份羧甲基纖維素鈉、0-1份甘油以及10-100份蒸餾水，待用；

步驟2：將聚乙烯醇和羧甲基纖維素鈉混合并加入蒸餾水浸泡20-30小時使其充分溶脹，得到膠體材料；

步驟3：將所述膠體材料在85-95℃水浴條件下加熱20-40分鐘并攪拌混勻，30-35℃下保溫靜置30分鐘；

步驟4：將甘油和丁香酚加入到保溫中的膠體材料中，并緩慢攪拌混勻，靜置，得到混合溶液；

步驟5：將混合溶液鋪平在玻璃容器上，水平放置，在風速為5-15m/s的條件下密封干燥，脫膜，沖切后得到丁香酚口腔潰瘍膜，即為實驗樣品。

2、實驗方法

2.1重量差異度測定

取實驗樣品丁香酚口腔潰瘍膜20片，精密稱定20片膜劑總重量，求出每片的平均重量。再分別精密稱定每片重量，求重量差異度。

公式如下：重量差異度＝(單片重量－平均重量)/平均重量×100％。

2.2溶解時間測定

取實驗樣品丁香酚口腔潰瘍膜6片，均勻貼于盛有200ml蒸餾水(37℃)500ml燒杯壁上距離水面3cm。記下完全溶解的時間，并求出貼壁的平均溶解時間。

另取丁香酚口腔潰瘍膜6片置于同樣實驗條件下，并用玻璃棒緩慢攪拌模擬腸道蠕動和口腔吞咽咀嚼情況，再記下其完全溶解的時間，并求出攪拌條件下平均溶解時間。

2.3含量測定

2.3.1制備標準曲線

精密稱取0.9988g丁香酚標準樣于潔凈干燥的小燒杯中，加80％(V/V)稀釋后，移入100ml容量瓶中，再加80％(V/V)乙醇稀釋至刻線，搖勻制成①號溶液。吸取①號溶液10ml于100ml容量瓶中，再用80％(V/V)乙醇稀釋至刻線。搖勻制成濃度為0.9838mg/ml的丁香酚對照品儲備液。精密吸取丁香酚對照品貯備液1.5，2.0，2.5，3.0，3.5，4.0ml分別放至100ml容量瓶中，加80％(V/V)乙醇稀釋至刻度，使成濃度分別為14.76，19.68，24.60，29.51，34.43，39.35μg/ml的系列對照品溶液，以80％(V/V)乙醇為空白對照，在281.0nm波長處測定吸光度(A)。以濃度(C)為橫坐標，以吸光度(A)為縱坐標，繪制標準曲線，求出回歸方程與相關系數。

2.3.2精密度實驗

取14.76，29.51，39.35μg/ml三個濃度的對照品溶液各5份，以80％(V/V)乙醇為空白，在281.0nm處測定紫外吸收波長，求日內RSD值。

2.3.3樣品溶液穩定性實驗

取最優處方制備的丁香酚口腔潰瘍膜1片剪碎后置于燒杯中加80％(V/V)乙醇攪拌至膜劑完全溶解，再將溶液移至50ml容量瓶中，加80％(V/V)乙醇定容至刻度搖勻，過濾，并棄去初濾液，然后移取續濾液10ml于25ml容量瓶中，定容至刻度，搖勻制成樣品液，取樣品液5份，于間隔時間為0，2，4，8，12h時測定吸光度。

2.3.4重復性實驗與含量測定。

取最優處方制備的丁香酚口腔潰瘍膜6片，精密稱定每片重量后剪碎，并分別將各片置于燒杯中加80％(V/V)乙醇攪拌至膜劑完全溶解，再將溶液移至50ml容量瓶中，加80％(V/V)乙醇定容至刻度搖勻，制成6份溶液。過濾，并棄去初濾液，然后移取續濾液10ml于25ml容量瓶中，定容至刻度，搖勻制成樣品液。以80％(V/V)乙醇為空白對照，在波長281.0nm處測定樣品液的吸光度，并代入回歸方程，計算得出丁香酚口腔潰瘍膜劑的平均含量與RSD值。

2.3.5加樣回收率實驗

向4.3.4方法制備的已知含量的樣品液，加入已知含量的丁香酚對照品儲備液0.5ml，并通過紫外分光光度計進行含量測定，根據公式回收率(％)＝(實測含量-樣品含量)/加入標準品含量×100％。計算回收率和相對RSD值。

3、測定結果

3.1重量差異度測定結果

丁香酚口腔潰瘍膜的重量差異度測定結果見表1，結果表明丁香酚口腔潰瘍膜每片重量差異度均在±10％之內，符合中國藥典(2010年版)有關膜劑的要求。

表1丁香酚口腔潰瘍膜重量差異度測定結果

3.2溶解時間測定結果

丁香酚口腔潰瘍膜的溶解時間見表2，結果顯示丁香酚口腔潰瘍膜的平均貼壁溶解時間為68.2min，攪拌平均溶解時間為139.7s。

表2丁香酚口腔潰瘍膜溶解時間測定結果記錄表

香酚口腔潰瘍膜的溶解時間實驗可發現，丁香酚口腔潰瘍膜的貼壁溶解時間為一個小時左右，符合口腔給藥的用藥需求。而攪拌丁香酚口腔潰瘍膜的溶解時間較短，提示丁香酚口腔潰瘍膜是使用時患者應該少說話盡量避免咀嚼或吞咽動作，另外該丁香酚口腔潰瘍膜不宜口服胃腸道給藥。

3.3標準曲線測定結果

丁香酚溶液通過紫外分光光度計測定制作的標準曲線見圖1，并計算得出回歸方程：A＝0.018C-0.1448，相關系數r＝0.9991，由圖可知丁香酚溶液的標準曲線方程在14.76～39.35μg/ml范圍內線性關系良好。

3.4精密度實驗結果

精密度實驗結果見表3，日內RSD分別為：0.04％、0.07％、0.09％(n＝5)，精密度良好。

表3精密度試驗結果

3.5樣品溶液穩定性實驗測定結果

丁香酚口腔潰瘍膜樣品溶液穩定性測定結果見表4，結果表明樣品溶液的吸光度在8小時內基本不變。

表4丁香酚口腔潰瘍膜樣品溶液穩定性的測定結果記錄表

3.6重復性實驗與含量測定結果

丁香酚口腔潰瘍膜的重復性實驗與含量測定結果見表5，結果表明，丁香酚口腔潰瘍膜中丁香酚平均含量為98.02mg/g，RSD＝4.4％，重復性良好。

表5重復性測試與含量測定結果

3.7回收率實驗結果

丁香酚口腔潰瘍膜的回收率測定結果見表6，結果表明，平均回收率為98.8％，RSD＝0.914％，丁香酚口腔潰瘍膜劑回收率良好。

表6回收率實驗結果

由上述實驗可知，采用本發明所述制備方法得到的丁香酚口腔潰瘍膜表面光滑，厚度、顏色均勻一致，柔軟性好。通過膜劑質量評價試驗結果表明，制備出的丁香酚口腔潰瘍膜在重量差異度評價，模擬口腔溶解時間，膜劑中主藥含量、產品穩定性、回收率均較理想。

以下為本發明所述丁香酚口腔潰瘍膜初步臨床試驗

(1)試驗對象

以患有口腔潰瘍的50名自愿者為觀察對象，其中，男性28名，女性22名，年齡在15～45歲之間，病程1～30天。

(2)使用方法

采用溫水漱口后再將丁香酚口腔潰瘍膜貼于潰瘍創面，每天1～3片。

(3)療效判定

顯效：敷貼后疼痛及紅腫明顯消退或消失，潰瘍于2日內愈合，且愈合時間較以往明顯縮短；

有效：經治療后疼痛，紅腫反應減輕，但攝入刺激性食物任感不適，潰瘍于4日內愈合；

無效：用藥后疼痛緩解，5日內潰瘍不愈合。

(4)治療結果

經臨床應用50例，顯效26例，顯效率52％，有效21例，有效率42.0％，無效3例，總有效率94％。

最后所應當說明的是，以上實施例僅用以說明本發明的技術方案而非對本發明保護范圍的限制，盡管參照較佳實施例對本發明作了詳細說明，本領域的普通技術人員應當理解，可以對本發明的技術方案進行修改或者等同替換，而不脫離本發明技術方案的實質和范圍。