本發明屬于藥物領域，涉及藥物的新用途，具體涉及特女貞苷及其組合物和藥物制劑在降脂中的應用。
背景技術：
：血漿中主要血脂成分包括膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-c)和高密度脂蛋白膽固醇(HDL-c)。其中低密度脂蛋白是引起血管阻塞和冠心病及中風的罪魁禍首，所以被稱為“壞膽固醇”。高密度脂蛋白則可以將低密度脂蛋白從血液中運回肝臟，降低血中低密度脂蛋白的水平并防止它在血管壁沉積。高密度脂蛋白還可以攜帶血液中1/4-3/4的膽固醇。此外，高密度脂蛋白還可能將過多的膽固醇從動脈粥樣斑塊中移走，所以被稱為“好膽固醇”。高脂血癥是指血脂水平過高而直接引起的系列危害人體健康的疾病。全身動脈粥樣硬化、腎功能衰竭等都與高脂血癥密切相關。大量研究資料表明，高脂血癥是腦中風、冠心病、心肌梗死等疾病的重要危險因素。此外，高脂血癥也是促進高血壓、糖耐量異常、糖尿病的一個重要危險因素。高脂血癥還可導致脂肪肝、肝硬化、膽石癥、胰腺炎、眼底出血乃至失明、周圍血管病變、高尿酸血癥。脂肪肝就是因為肝細胞內脂肪堆積過多導致，正嚴重威脅國人的健康，成為僅次于病毒性肝炎的第二大肝病，已被公認為隱蔽性肝硬化的常見原因。脂肪肝是一種常見的臨床現象，而非一種獨立的疾病。其臨床表現輕者無癥狀，重者病情兇猛。一般而言，脂肪肝屬可逆性疾病，早期診斷并及時治療常可恢復正常。非酒精性脂肪肝是一種無過量飲酒史，由各種原因引起的肝細胞內脂肪堆積，以肝細胞脂肪變性和脂質蓄積為主要特征的臨床病理綜合征，也是一種臨床常見病癥。女貞子是一味補腎滋陰、養肝明目的中藥，可治肝腎不足、頭暈耳嗚、頭發早白及兩目昏糊等病癥。女貞子中所含成分極為復雜，包括女貞苷、槲皮素、齊墩果酸(oleanolicacid)、大波斯菊苷(cosmossin)、木犀草素(luteolin)、丁香苷(syringin)、熊果酸(ursolicacid)、芹菜素-6″-O-乙酰-7-O-β-D、特女貞苷等。目前尚未見有關特女貞苷在降脂方面的報道。技術實現要素：本發明的目的是提供特女貞苷及其組合物和藥物制劑在降脂中的應用，包括降低血脂和肝臟脂肪，進而治療高脂血癥和非酒精性脂肪肝。上述目的是通過如下技術方案實現的：一種用于降脂的藥物，活性成分包括特女貞苷。優選地，活性成分還包括洛伐他汀，為特女貞苷與洛伐他汀的組合物。優選地，活性成分洛伐他汀與特女貞苷的物質的量之比為1:30-1:10。上述藥物在治療高脂血癥方面的應用。上述藥物在治療非酒精性脂肪肝方面的應用。一種用于降脂的藥物制劑，包括上述活性成分，還包括藥學上可以接受的載體或賦形劑，制成藥學上可以接受的劑型。優選地，所述藥學上可以接受的載體或賦形劑包括一種或多種固體、半固體或液體輔料。優選地，所述藥學上可以接受的劑型包括片劑、分散片、膠囊劑、軟膠囊劑、微囊劑、顆粒劑、注射劑、粉針劑、凍干粉針劑、微丸劑、滴丸劑、糖漿劑、散劑、浸膏劑、煎膏劑、口服液體制劑。上述藥物制劑在治療高脂血癥方面的應用。上述藥物制劑在治療非酒精性脂肪肝方面的應用。本發明的有益效果：本發明證實特女貞苷具有降脂的作用，包括降低血脂和肝臟脂肪，且和洛伐他汀聯用后效果更優，具有協同作用，可以用于治療高脂血癥和非酒精性脂肪肝。附圖說明圖1為小鼠肝臟切片(a為正常對照組；b為模型組；c為洛伐他汀組；d為特女貞苷組)。具體實施方式下面結合附圖和實施例具體介紹本發明的技術方案。實施例1：特女貞苷的降脂作用實驗動物及方法C57BL小鼠，SPF級，雄性，體重(20±2)g，隨機分成兩組，第一組14只，為正常對照組，給與正常飼料，其余小鼠(34只)用于制造高脂模型，給與高脂飼料(基礎飼料加入20％豬油，1.25％膽固醇，0.5％的膽酸鈉)，均自由攝食、飲水。連續喂養8周后，從正常對照組和造模小鼠中分別處死4只，比較兩組小鼠的血清和肝臟生化指標，以及肝臟組織病理切片，判斷模型是否建立成功。將造模成功小鼠30只隨機分為3組，模型組(10只)，特女貞苷組(10只)，陽性對照組(洛伐他汀組10只)，連續灌胃給藥6周。給藥期間，除正常對照組給予標準飼料飼養外，其余各組繼續給予高脂飲食，直到實驗結束。特女貞苷組在高脂飲食同時采用口服灌胃(50mg/kg/d)方式給藥，陽性對照組在高脂飲食同時采用口服灌胃洛伐他汀(15mg/kg/d)方式給藥。觀察指標1、動物行為：實驗動物在SPF動物房中飼養，12h光照12h黑夜，自由飲食飲水，實驗期間動物狀態正常。2、肝功能相關指標：血漿丙氨酸轉氨酶(ALT)、谷草轉氨酶(AST)。3、血脂相關指標：TC、TG、HDL-c、LDL-c。4、病理學檢查：肝臟HE染色。實驗結果如表1所示，與正常對照組相比，模型組總膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白和低密度脂蛋白均明顯升高，說明高脂模型造模成功。與模型組相比，洛伐他汀組和特女貞苷組總膽固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白均明顯降低，高密度脂蛋白明顯升高，說明特女貞苷能顯著降低高脂模型小鼠的總膽固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白，并升高其高密度脂蛋白，具有與陽性藥洛伐他汀相似的降脂效果，從而可以用于治療高脂血癥。血漿中天門冬氨酸轉氨酶(AST)和丙氨酸轉氨酶(ALT)是評價肝功能的重要指標。如表2-4和圖1所示，與正常對照組比，模型組小鼠血漿中冬氨酸轉氨酶(AST)和丙氨酸轉氨酶(ALT)含量顯著升高，肝臟重量明顯升高，且肝臟中甘油三酯和膽固醇明顯升高，病理切片顯示肝臟脂肪變性嚴重，說明模型組呈現明顯的脂肪肝變性。與模型組相比，洛伐他汀組和特女貞苷組小鼠血漿中冬氨酸轉氨酶(AST)、丙氨酸轉氨酶(ALT)含量和肝臟重量顯著降低，且肝臟中甘油三酯和膽固醇含量明顯降低，病理切片顯示肝臟脂肪變性得到明顯改善。這些結果表明，特女貞苷可以用于治療非酒精性脂肪肝。表1各組小鼠血脂指標的變化表2各組小鼠丙氨酸轉氨酶和天門冬氨酸轉氨酶的變化表3各組小鼠肝臟重量的變化組別肝臟重量(g)正常對照組0.857±0.11模型組1.05±0.13##洛伐他汀組0.93±0.096*特女貞苷組0.89±0.08**表4各組小鼠肝臟甘油三酯和膽固醇含量變化組別甘油三酯(mg/g)膽固醇(mg/g)正常對照組26.54±4.362.72±0.72模型組70.52±7.53##17.19±3.17##洛伐他汀組48.49±5.00**11.78±2.60**特女貞苷組60.21±12.14*12.47±4.65*注：##P<0.01，與正常對照組相比；*P<0.05，**P<0.01，與模型組相比。實施例2：特女貞苷和洛伐他汀聯合降脂作用在動物實驗確認了特女貞苷的降脂作用后，發明人繼續研究了特女貞苷是否和臨床上常用的降脂藥物洛伐他汀存在協同降脂作用。肝臟是脂質合成的器官，我們將肝細胞(LO2)饑餓6小時，然后給予藥物處理18h，以肝細胞中脂質含量為藥效指標。細胞中膽固醇和甘油三酯含量的測定方法如下：采用北京普利萊基因技術有限公司的細胞和組織膽固醇、甘油三酯測定試劑盒測定肝細胞中膽固醇和甘油三酯的含量，具體步驟如下：(1)棄去上清，PBS潤洗2次，胰酶37℃消化2min。(2)PBS吹打均勻后，轉移至EP管中，2500rpm4℃離心5min，收集細胞。(3)加入甘油三酯或膽固醇裂解液冰上裂解10min。(4)12000rpm離心10min,取上清10μL采用BCA法測定蛋白含量。(5)對于膽固醇測定，取30μL至96孔板中，加入200μL膽固醇測定反應液(北京普利萊基因技術有限公司)，37℃反應5min，546nm處測定吸光度。(6)對于甘油三酯的測定，取步驟3中的上清液，70℃加熱10min，5000rpm離心2min，取上清加入甘油三酯測定反應液(北京普利萊基因技術有限公司)37℃反應5min，546nm處測定吸光度。相對膽固醇或甘油三酯含量計算公式如下：以Median-effectPrinciple(中效原理)為評價基礎，應用CombiDrug統計合用指數(CI)用于定量評價兩藥之間是協同、拮抗或相加關系是目前評價協同作用的常用方法。具體步驟如下：藥物作用效應(fa)即脂質含量，根據中效方程式fa/fu＝(D/Dm)m，兩邊取對數logfa/fu＝mlogD-mlogDm，設a＝-mlogDm，b＝m，x＝logD，y＝logfa/fu，代入中效方程式得y＝bx-a；其中fa為藥物作用效應，fu＝1-fa，D為藥物濃度，m為斜率，Dm為中效濃度，即0.5效應時的藥物濃度。依上述公式，計算出兩種藥單用及合用時各自的中效濃度Dm(logDm＝-a/m)，再計算出單用及兩藥合用時在各種效應時所需的藥物濃度[D＝Dm(fa/fu)1/m]，可計算出兩藥合用的合用指數[CI＝D1/DX1+D2/DX2+α(D1D2)/(DX1DX2)，D1、D2為兩藥合用時產生X效應時兩藥各自所需濃度，DX1、DX2為兩藥單獨使用時產生X效應時兩藥各自濃度。α＝0為兩種相互排斥性藥物，α＝1為兩種相互作用非排斥性藥物。因洛伐他汀和特女貞苷作用機制不同(洛伐他汀降脂機制為抑制HMG-CoA還原酶的活性，而發明人前期研究發現特女貞苷對HMG-CoA還原酶無明顯抑制作用，故降脂機制不同)，故本實驗中取α＝0。當CI<1，兩藥合用效應為協同；CI＝1，兩藥合用效應相加；CI>1，兩藥合用效應拮抗。經過分析，本發明的藥物組合物具有良好的協同作用，具體見表5-8。根據Median-effectPrinciple評價效應的原則，即CI指數<0.1時具有很強的協同作用；CI指數為0.1-0.3時為強協同效應；CI指數為0.3-0.7具有協同效應；CI指數為0.7-0.85具有中度協同效應；CI指數為0.85-0.90區間時具有弱協同效應；CI指數為0.90-1.10區間時具有近疊加效應(Nearlyadditive)；CI指數>1.10及以上時具有拮抗效應。由表5-8可見，洛伐他汀和特女貞苷配伍具有協同效應；尤其是當兩者的摩爾濃度比為1:30-1:10配伍時具有良好的協同效應，當兩者的摩爾濃度比為1:10時協同效應最強。表5不同濃度洛伐他汀和特女貞苷單用及合用對肝細胞膽固醇相對含量的效應表6不同濃度洛伐他汀和特女貞苷合用指數(CI值，基于肝細胞膽固醇)洛伐他汀和特女貞苷比例CI值1:1000.747611∶300.593501∶100.413031∶30.765171∶10.85561表7不同濃度洛伐他汀和特女貞苷單用及合用對肝細胞甘油三酯相對含量的效應表8不同濃度洛伐他汀和特女貞苷合用指數(CI值，基于肝細胞甘油三酯)洛伐他汀和特女貞苷比例CI值1∶1000.991521∶300.894281∶100.628561∶30.801331∶10.84303實施例3：制劑實例特女貞苷片劑特女貞苷10mg，淀粉88g，硬脂酸鎂3g。制備工藝：取特女貞苷加淀粉、硬脂酸鎂混合均勻，制成顆粒，干燥，壓片，即得。特女貞苷膠囊特女貞苷10mg，淀粉88g，硬脂酸鎂3g。制備工藝：取特女貞苷加淀粉、硬脂酸鎂混合均勻，制成顆粒，干燥，裝膠囊，即得。特女貞苷注射液特女貞苷47mg，注射用氯化鈉7mg。制備工藝：取特女貞苷加1.9mL注射用水溶解，加入注射用氯化鈉至等滲，調節pH值至7-7.1，濾過，冷藏24小時，加注射用水至規定量，濾過，灌封，滅菌，即得。特女貞苷和洛伐他汀復合片劑特女貞苷10mg，洛伐他汀1mg，淀粉88g，硬脂酸鎂3g。制備工藝：取特女貞苷和洛伐他汀加淀粉、硬脂酸鎂混合均勻，制成顆粒，干燥，壓片。特女貞苷的食品制劑干酵母5g、溫水90ml、水少許、面粉150g、特女貞苷5mg，植物油10g、低鈉鹽少許餅干做法：把酵母撒在溫水里攪拌倒溶化，加入特女貞苷。加入面粉攪拌，再加入植物油，揉成光滑的面團；面團制成0.2cm厚的薄片；壓出造型，刺洞，表面撒上水，撒上一點低鈉鹽，室溫發酵10分鐘；烤箱預熱120度，放在上層，烤約10分鐘。本發明證實特女貞苷具有降脂的作用，包括降低血脂和肝臟脂肪，且和洛伐他汀聯用后效果更優，具有協同作用，可以用于治療高脂血癥和非酒精性脂肪肝。上述實施例的作用僅在于說明本發明的實質性內容，但并不以此限定本發明的保護范圍。本領域的普通技術人員應當理解，可以對本發明的技術方案進行修改或者等同替換，而不脫離本發明技術方案的實質和保護范圍。當前第1頁1 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