本發明屬于醫藥
技術領域：
，更確切的說，本發明涉及一種磷苯妥英鈉和磺丁基-β-環糊精的組合物及其制備方法等。技術背景癲癇為一種臨床常見神經疾病，發作時病人往往喪失行為能力，最適合的給藥途徑為注射給藥。苯妥英鈉為目前臨床常用的治療癲癇病藥物，但苯妥英鈉在水中溶解性差，在水中易降解，不適制成注射液。磷苯妥英鈉是苯妥英鈉的磷酸酯前藥，易溶于水，為新一代抗癲癇藥物，由華納-蘭伯特(現輝瑞)公司開發，1996年在美國上市，1999年在英國上市，商品名為CEREBYX，劑型為注射液，有100mgPE/2ml和500mgPE/10ml兩個規格。藥物通過注射給藥進入人體后迅速水解代謝為苯妥英鈉起效，注射劑型大大改善了急性發作的醫療護理方法。磷苯妥英鈉分子中含磷酸酯及酰胺基團，易發生酸催化水解反應，pH值越低，水解速率越大，因此磷苯妥英鈉同樣存在水中穩定性問題。市售的注射液產品CEREBYX通過低溫和溶液高pH值來降低水解反應速率，保證產品的穩定性。CEREBYX要求在2～8℃儲存，常溫放置不能超過48小時。這些特殊的要求，造成了藥品儲存、運輸和臨床使用的不便。CEREBYX的pH值控制在8.6～9.0，高pH值及對血管的刺激性很大，同時藥物快速注入因局部濃度過高存在低血壓風險，使用時必須稀釋2-40倍并緩慢注入(低于150mgPE/min)，500mg給藥按最低稀釋倍數需要注射20ml液體，注入時間3-4分鐘；而100mg給藥稀釋到刺激性最小的最低濃度，需要注射80ml液體，臨床使用的順應性和耐受性較差。中國專利CN1608626A公開了一種磷苯妥英鈉粉針劑及其制備方法。這種方法對磷苯妥英鈉的儲存過程的穩定性有了一定的改善，但是，本發明人發現，粉針劑的制備工藝復雜、質量控制難度和成本比注射劑高，而且在臨床使用中要經過復溶的過程，易造成二次污染；此外制備的粉針劑復溶后pH為8.5～9.5，不能在常溫下放置48小時及臨床使用的順應性和耐受性較差的缺點和CEREBYX相同。CN1555805A也有相同問題。此后十余年都沒有磷苯妥英鈉劑型改進的方式和效果預期。現有技術中的藥用輔料種類繁多，不同種類間的組合和配比更是天文數字，即使是環糊精，也分為α-、β-、γ-環糊精等三大類，其中β-環糊精還包括羥丙基-β-環糊精(HPCD)和磺丁基-β-環糊精(SAE-CD)等不同類型。本發明人經過長期的研究和實踐，從大量無法預期效果的醫用輔料中令人意外地發現了，利用SAE-CD作為磷苯妥英鈉注射液/水溶液輔料，可使得磷苯妥英鈉的穩定性大大增強，該水劑藥物本身可以在常溫下長期儲存，并且注射液的pH可以不高于8.0，降低了血管刺激性的風險。技術實現要素：本發明要解決的技術問題是提供一種新的用于制備磷苯妥英鈉藥物的中間產物，其能在接近生理pH值的水溶液中保持常溫下的長期穩定，從而特別適合制備包括注射液在內的磷苯妥英鈉藥物制劑。具體而言，在第一方面，本發明提供了用于制備磷苯妥英鈉藥物的水溶液，其溶質包含磷苯妥英鈉和磺丁基β-環糊精以及pH調節劑。其中，溶劑是水，優選是無菌水。優選在本發明第一方面的水溶液中，其溶質由磷苯妥英鈉和磺丁基β-環糊精以及pH調節劑組成。優選在本發明第一方面的水溶液中，磷苯妥英鈉的含量為10～500mg/ml，優選為25～150mg/ml，更優選為50～100mg/ml，最優選為75mg/ml。磺丁基β-環糊精的含量可以多于或略少于磷苯妥英鈉的。優選在本發明第一方面的水溶液中，磺丁基β-環糊精的含量為10～1000mg/ml，優選為20～200mg/ml，更優選為50～150mg/ml，最優選為100mg/ml。優選本發明第一方面的水溶液的pH為6.0～10.0，優選為7.0～8.5，更優選為7.5～8.0，如，7.6、7.7、7.8或7.9。pH調節劑可以是一種，也可以是多種，優選是多種。優選在本發明第一方面的水溶液中，pH調節劑包括有機酸、無機酸、有機堿、和/或無機堿，只要它(們)是藥學上可接受的。有機酸包括乳酸、枸櫞酸、酒石酸等；無機酸包括鹽酸、磷酸、硫酸等；無機堿可以是氫氧化物，如氫氧化鈉或氫氧化鉀；有機堿如TRIS。由于制備本發明第一方面的水溶液的時候，需要先將水的pH調節成堿性，因此更優選pH調節劑包括至少一種有機堿和/或無機堿，更優選包括至少一種弱堿，如TRIS。在本文中，弱堿具有本領域技術人員熟知的意義，即溶于水后不完全電離(質子化反應不完全)的堿。在第二方面，本發明提供了本發明第一方面的水溶液的制備方法，其依次包括：(1)用pH調節劑中的至少一種(如，弱堿)將水調節成堿性；(2)加入磷苯妥英鈉，溶解完全；(3)在攪拌條件下加入磺丁基β-環糊精，溶解完全；和，(4)任選加入其余的pH調節劑來調節pH。其中，步驟(1)對水溶液質量有影響，是必要而無法省略的。在第三方面，本發明提供了用于制備磷苯妥英鈉藥物的固體組合物，其是本發明第一方面的水溶液的脫水產物。即，本發明第三方面的固體組合物至少包含磷苯妥英鈉和磺丁基β-環糊精。其中，各成分配比可通過本發明第一方面的水溶液中各自成分的含量換算而來，如磷苯妥英鈉和磺丁基β-環糊精的重量比為10～500：10～1000，優選為25～150：20～200，更優選為50～100：50～150，最優選為75：100。優選本發明第三方面的固體組合物是由本發明第一方面的水溶液噴霧干燥而制備的，或是由本發明第一方面的水溶液冷凍干燥而得到的。所以，在第四方面，本發明提供了本發明第三方面的固體組合物的制備方法，其依次包括：(1)實施本發明第二方面的制備方法；和，(2)脫水。優選其中，脫水可以是噴霧干燥，也可以是冷凍干燥。在第五方面，本發明提供了本發明第一方面的水溶液在制備磷苯妥英鈉藥物制劑中的用途。目前已知，磷苯妥英鈉藥物制劑用于治療癲癇病。優選在本發明第五方面的用途中，磷苯妥英鈉藥物制劑包含本發明第一方面的水溶液或本發明第三方面的固體組合物。磷苯妥英鈉藥物制劑至少包含磷苯妥英鈉和磺丁基β-環糊精。其中，各成分配比可通過本發明第一方面的水溶液中各自成分的含量換算而來，如磷苯妥英鈉和磺丁基β-環糊精的重量比為10～500：10～1000，優選為25～150：20～200，更優選為50～100：50～150，最優選為75：100。優選在本發明第五方面的用途中，藥物制劑是注射劑(如，小容量注射液、大輸液劑、注射用凍干制劑等)、片劑、膠囊劑。優選其中，除了磷苯妥英鈉和磺丁基β-環糊精之外，大輸液劑還可以包括NaCl或葡萄糖；片劑還可以包括微晶纖維素、乳糖和硬脂酸鎂；膠囊劑還可以包括乳糖和二氧化硅；凍干粉針劑還可以包括甘露醇。本發明的有益效果在于，提供了新的磷苯妥英鈉的制藥中間產物，其甚至在低pH下也具有良好的短期常溫儲存穩定性，可以方便藥廠繼續配制成包括注射劑在內的各種劑型；其配制成的注射劑在接近于生理pH的情況下，具有良好的長期常溫儲存穩定性，從而對血管刺激性更小，使用的順應性和耐受性更好；另外，本發明的藥物制劑具有一定的緩釋作用，可以減少由于快速短時間局部高濃度磷苯妥英鈉造成的刺激作用和低血壓風險，改善用藥安全性。為了便于理解，以下將通過具體的實施例對本發明進行詳細地描述。需要特別指出的是，這些描述僅僅是示例性的描述，并不構成對本發明范圍的限制。依據本說明書的論述，本發明的許多變化、改變對所屬領域技術人員來說都是顯而易見的。另外，本發明引用了公開文獻，這些文獻是為了更清楚地描述本發明，它們的全文內容均納入本文進行參考，就好像它們的全文已經在本文中重復敘述過一樣。具體實施方式以下通過實施例進一步示例性地說明本發明。如未特別指明，實施例中所用的技術手段為本領域技術人員所知曉的，其中原料和試劑均為公開市場購買的。實施例1磷苯妥英鈉水溶液(小容量注射劑)的常溫穩定性保持溶液溫度在4℃，用無菌水制備含75mg/ml磷苯妥英鈉水溶液，其中每ml加入2.42mgTRIS(三羥甲基氨基甲烷)，再用5N鹽酸或氫氧化鈉溶液調節，分別得到pH6.0-10.0樣品，加0.5％活性炭吸附，過濾除菌后分裝入安瓿瓶中熔封，將樣品放置在25℃條件下，于0h、48h、6個月，測定有關物質，結果見表1。表1表1的結果顯示，磷苯妥英鈉水溶液在常溫下不穩定，尤其是在低pH下。實施例2含磺丁基β-環糊精的磷苯妥英鈉水溶液(小容量注射劑)的常溫穩定性保持溶液溫度在4℃，無菌水制備含75mg/ml磷苯妥英鈉水溶液，其中每ml加入2.42mgTRIS，持續攪拌同時，再加入100mg/ml磺丁基β-環糊精溶解完全，攪拌2小時，再用5N鹽酸或氫氧化鈉溶液調節，分別得到pH6.0-10.0樣品，加0.5％活性炭吸附，過濾除菌后分裝入安瓿瓶中熔封，將樣品放置在25℃條件下，于0h、48h、6個月，測定有關物質，結果見表2。表2表2的結果顯示，添加了磺丁基β-環糊精的磷苯妥英鈉水溶液在常溫下短期保持了很好的穩定性，尤其是在低pH下和生理pH下，穩定性提高了一個數量級，表明含磺丁基β-環糊精的磷苯妥英鈉水溶液非常適合作為磷苯妥英鈉制劑的中間產物；對于長期穩定性，各pH下的長期穩定性均大幅度提升，其中pH7.5左右的水溶液也達到了可以長期室溫保存的水平，使得可配制成的注射液的pH更接近生理pH從而減少刺激。本發明人還測試了其他大量藥用輔料，使用α-、γ-環糊精，即使是羥丙基-β-環糊精，其效果均遠不如磺丁基β-環糊精。實施例3各制劑的制備1，大輸液劑保持溶液溫度在4℃，制備含75mg/ml磷苯妥英鈉水溶液，其中每ml加入2.42mgTRIS，持續攪拌同時，加入100mg/ml量的磺丁基β-環糊精，攪拌2小時，加入0.9％NaCl水溶液或5％葡萄糖水溶液稀釋至磷苯妥英鈉濃度為0.3～1.5mg/ml，用5N鹽酸溶液調節pH至8.0，加0.5％活性炭吸附熱源，過濾除菌后裝入輸液袋中密封，即制成大輸液劑。2，注射用凍干制劑保持溶液溫度在4℃，制備含75mg/ml磷苯妥英鈉水溶液，其中每ml加入2.42mgTRIS，持續攪拌同時，加入100mg/ml量的磺丁基β-環糊精，攪拌2小時，加入20mg/ml甘露醇，用5N鹽酸溶液調節pH至8.0，加0.5％活性炭吸附熱源，過濾除菌后裝入西林瓶中，每瓶2ml～10ml，冷凍干燥，加蓋密封，制得凍干粉針劑。3，片劑(150mg/片)按實施例2的方法配制含磺丁基β-環糊精的磷苯妥英鈉水溶液(pH8.0)，經噴霧干燥得到固體粉末，按表3的處方加入微晶纖維素、乳糖及硬脂酸鎂，混合均勻后，壓片，制得磷苯妥英鈉含量為150mg/片的片劑。表34，片劑(750mg/片)按實施例2的方法配制含磺丁基β-環糊精的磷苯妥英鈉水溶液(pH8.0)，經噴霧干燥得到固體粉末，按表4的處方加入微晶纖維素、乳糖及硬脂酸鎂，混合均勻后，壓片，制得磷苯妥英鈉含量為750mg/片的片劑。表4固體粉末890mg/片微晶纖維素85mg/片乳糖20mg/片硬脂酸鎂5mg/片5，膠囊劑(150mg/粒)按實施例2的方法配制含磺丁基β-環糊精的磷苯妥英鈉水溶液(pH8.0)，經噴霧干燥得到固體粉末，按表5的處方加入乳糖及二氧化硅，混合均勻后，裝入膠囊中，制得磷苯妥英鈉含量為150mg/粒的膠囊。表5固體粉末178mg/粒乳糖120.5mg/粒二氧化硅1.5mg/粒6，膠囊劑(750mg/粒)按實施例2的方法配制含磺丁基β-環糊精的磷苯妥英鈉水溶液(pH8.0)，經噴霧干燥得到固體粉末，按表6的處方加入乳糖及二氧化硅，混合均勻后，裝入膠囊中，制得磷苯妥英鈉含量為750mg/粒膠囊表6固體粉末890mg/粒乳糖105mg/粒二氧化硅5mg/粒當前第1頁1 2 3