本發明屬于藥物領域，具體涉及一種抗真菌藥物泊沙康唑的固體分散體及制備方法與應用。
背景技術：
泊沙康唑(posaconazole)，商品名：Noxafil，化學名稱：4-[4-[4-[4-[[(3R,5R)-5-(2,4-二氟苯基)四氫化-5-(1H-1,2,4-三唑-1-甲基)-3-呋喃]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2-[(1S,2S)-1-乙基-2-羥丙基]-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮，結構式如下：
本品由先靈葆雅公司研制，于2005年至2006年，先后被歐盟和美國FDA批準上市。主要用于預防侵襲性曲霉屬真菌感染，適用于因免疫系統嚴重受損的患者，免疫系統嚴重受損包括造血干細胞移植(HSCT)接受者的移植物抗宿主病(GVHD)或惡性血液病患者因化療而導致的中性粒細胞減少。其具有抗真菌廣譜，抗菌效力強，對曲霉菌和其他真菌都有殺菌作用，尤其是對多烯類化合物和其他三唑類耐藥或侵襲性真菌感染有效。
泊沙康唑具有較低的溶解性，其游離堿在pH約6.4或更高pH環境中的溶解度小于1μg/ml，為增加泊殺康唑的溶出速率，通常采用先將原料微粉化，然后制備成一定的劑型。如發明專利ZL02807740.7，先將原料微粉后，制備成混懸液；發明專利ZL97196513.7，先將原料微粉后，制備成了膠囊、片劑等固體制劑。以上過程因微粉化工藝過程的增加，在工業生產中不但增加了設備、人力成本，而且耗時。
國內也有一些采用固體分散體技術及環糊精包合技術來解決溶出速率問題的。如申請號CN200980122487.8將主藥與腸溶材料混合，使用熱熔擠出技術制備固體分散體，最后制備成片劑或膠囊；申請號CN201180031488.9使用取代β-環糊精，將泊沙康唑制備成注射用β-環糊精包合物。以上過程中使用熱熔擠出溫度要高于110℃，制備過程中容易造成有關物質含量的升高；而β-環糊精包合物則載藥量低，穩定性差，不利于使用。
技術實現要素：
本發明為了解決現有技術中存在的技術問題，提供一種抗真菌藥物泊沙康唑的固體分散體及制備方法與應用。
為了解決以上技術問題，本發明的具體方案為：
一種抗真菌藥物泊沙康唑的固體分散體，包括泊沙康唑和腸溶材料，所述腸溶材料為醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯。
優選的，所述醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯與泊沙康唑的質量比為1:1-5，優選為1:2-4。
優選的，所述醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯為L型、M型或H型醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯中的一種或多種的混合物，優選為M型。
上述抗真菌藥物泊沙康唑的固體分散體的制備方法，包括如下步驟：
稱取處方量的泊沙康唑和醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯，混合后，加入丙酮或乙醇溶液中的一種或兩種的混合溶液，溶解后，進行旋蒸干燥，制得泊沙康唑的固體分散體。
將泊沙康唑與醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯溶解后進行旋蒸干燥，可以將泊沙康唑與醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯充分混合，相比于直接混合，該方法可以使泊沙康唑以分子形態分散于腸溶材料，與之形成固體分散體，有效提高了泊沙康唑的溶解性能，增加其生物利用度。
優選的，所述乙醇溶液的質量分數大于50％，優選為90-97％，更優選為95％。
優選的，所述溶解的溫度為40-95℃，優選為60-80℃。
優選的，所述旋蒸干燥的溫度為40-90℃，優選為60-80℃，更優選為65-70℃。
優選的，旋蒸干燥的真空度開始為-0.03--0.07MPa，待溶劑去除30～80％后，提高真空度至-0.1M Pa以上，直到回收所有溶劑。
上述固體分散體在制備藥用膠囊或藥用片劑中的應用。
一種藥用膠囊或藥用片劑，其中藥用膠囊或藥用片劑包括上述抗真菌藥物泊沙康唑的固體分散體和至少一種選自粘合劑、填充劑、崩解劑和潤滑劑的賦形劑。
優選的，所述粘合劑為羥丙基纖維素，填充劑微晶纖維素，崩解劑為交聯羧甲基纖維素鈉，潤滑劑為硬脂酸鎂。
優選的，所述藥用膠囊或藥用片劑，其中包括上述抗真菌藥物泊沙康唑的固體分散體32-80份、崩解劑2-10份、粘合劑3-10份和潤滑劑0.1-3.0份。
上述藥用膠囊或藥用片劑的制備方法，包括如下步驟：
將上述抗真菌藥物泊沙康唑的固體分散體粉碎，過80-100目篩，加入處方量的賦形劑，再加入處方量的潤滑劑，混合后制備成膠囊或壓成片劑。
上述藥用膠囊或藥用片劑在預防侵襲性曲霉屬真菌感染中的應用。
本發明的有益效果為：
醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯可以提高泊沙康唑的溶出速率，促進泊沙康唑的吸收，提高泊沙康唑生物利用度。
附圖說明
圖1為本發明的泊沙康唑固體分散體的X-射線衍射圖譜。
具體實施方式
下面結合具體實施方式對本發明作進一步說明，以下實例主要是用于進一步說明本發明的制備，但本發明保護范圍不限于此。
實施例1
制備過程：
稱取處方量的泊沙康唑及HPMC-AS MF置燒瓶中，加入一定量95％乙醇，于65℃水浴溶解，然后75～80℃，真空度-0.03～-0.07M Pa旋蒸除于部分乙醇，后調整真空度為-0.1M Pa以上除去乙醇，取出內容物置烘箱中40℃干燥過夜，制備泊沙康唑固體分散體(其X-射線衍射圖譜如附圖1)。將泊沙康唑固體分散體粉碎，過80～100目篩，加入處方量的微晶纖維素PH102、羥丙基纖維素-EXF、交聯羧甲基纖維素鈉過80目篩混合，再加入處方量的MS，混合3～5分鐘，使用旋轉式壓片機直接壓片。
實施例2
其余過程同實施例1。
實施例3
其余過程同實施例1。
實施例4
制備過程：
稱取處方量的泊沙康唑及HPMC-AS MF置燒瓶中，加入一定量乙醇：丙酮(90:10)，于65℃水浴溶解，然后65～70℃，真空度-0.03～-0.07M Pa旋蒸除于部分乙醇，后調整真空度為-0.1M Pa以上除去乙醇，取出內容物置烘箱中40℃干燥過夜，制備泊沙康唑固體分散體。將泊沙康唑固體分散體粉碎，過80～100目篩，加入處方量的微晶纖維素PH102、羥丙基纖維素-EXF、交聯羧甲基纖維素鈉過80目篩混合，再加入處方量的MS，混合3～5分鐘，使用旋轉式壓片機直接壓片。
實施例5
制備過程：
稱取處方量的泊沙康唑及HPMC-AS MF置燒瓶中，加入一定量丙酮，于45℃水浴溶解，然后45～50℃，真空度-0.03～-0.07M Pa旋蒸除于部分乙醇，后調整真空度為-0.1M Pa以上除去乙醇，取出內容物置烘箱中40℃干燥過夜，制備泊沙康唑固體分散體。將泊沙康唑固體分散體粉碎，過80～100目篩，加入處方量的微晶纖維素PH102、羥丙基纖維素-EXF、交聯羧甲基纖維素鈉過80目篩混合，再加入處方量的MS，混合3～5分鐘，使用旋轉式壓片機直接壓片。
實施例6兩種泊沙康唑制劑大鼠生物利用度研究
試驗方案：本研究采用雙周期兩制劑單劑量交叉給藥試驗設計，以抵消試驗周期和個體差異對試驗結果的影響。6只SD大鼠隨機分成兩組，每組3只，禁食12h后，兩組大鼠于早晨分別口服給予泊沙康唑固體分散體(A)與混懸液(R)(10mg/kg)，分別在給藥前及給藥后0.25、0.5、1.0、1.5、2.0、3.0、4.0、6.0、8.0、12.0、24.0、48.0、72.0、96.0自大鼠眼底靜脈取血約0.2mL，置于含肝素的離心管中，3500r/min離心15min，吸取上層血漿，-20℃冷凍保存待測。
7天后，兩組動物交叉給藥，按上述方法取靜脈血，制備血漿并冷凍貯存待測。雙周期交叉試驗設計給藥表如表1所示：
表1
表2主要藥動學參數
藥動學結果表明，HPMCAS可以顯著提高生物利用度(AUC)，并可以延長半衰期。
上述雖然對本發明的具體實施方式進行了描述，但并非對發明保護范圍的限制，所屬領域技術人員應該明白，在本發明的技術方案的基礎上，本領域技術人員不需要付出創造性勞動即可做出的各種修改或變形仍在本發明的保護范圍內。