本發明涉及一種由作為活性成分的重酒石酸去甲腎上腺素和作為輔料的焦亞硫酸鈉、氯化鈉和水組成藥物組合物(必要時加入依地酸鹽)及其制備方法。
背景技術：
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重酒石酸去甲腎上腺素，化學名稱為(R)-4-(2-氨基-1-羥基乙基)-1，2-苯二酚重酒石酸鹽一水合物，結構式如下：
重酒石酸去甲腎上腺素注射液主要用于治療急性心肌梗死、體外循環等引起的低血壓；對血容量不足所致的休克、低血壓或嗜鉻細胞瘤切除術后的低血壓，本品作為急救時補充血容量的輔助治療，以使血壓回升，暫時維持腦與冠狀動脈灌注，直到補充血容量治療生作用；也可用于椎管內阻滯時的低血壓及心跳驟停復蘇后血壓維持。
發明CN200610073087涉及抗休克的血管活性藥物組合物重酒石酸去甲腎上腺素凍干粉針注射劑及其制備方法，該組合物由活性成分重酒石酸去甲腎上腺素和藥物可接受的載體成分組成，其中所述藥物可接受的載體可以選自甘露醇、L-精氨酸、低分子右糖旋酐、環糊精、可溶性淀粉、糖類物質、氯化鈉、苯甲酸、氨基酸類物質或纖維類物質中的一種或多種，優選甘露醇和或L-精氨酸的組合。
發明CN201210000783.4公開了一種重酒石酸去甲腎上腺素注射液的處方，每10000ml注射液內含重酒石酸去甲腎上腺素22g～50g，氯化鈉88g，注射用水加至10000ml。其制劑工藝，包含以下步驟：(1)在配制容器中加配制總體積量90％的注射用水，通CO215分鐘；(2)將適量氯化鈉、重酒石酸去甲腎上腺素，分別加入步驟(1)獲得的注射用水中，攪拌使溶解；(3)測定溶液的pH值應為2.3～4.3，添加注射用水至總量；(4)過濾；(5)將步驟(4)灌封，灌封時安瓿內通N2，100℃30分鐘滅菌，或者121℃滅菌10～20分鐘；或按灌封操作程序進行無菌灌封，灌封時安瓿內通N2。
發明CN201010229047.7公開了一種重酒石酸去甲腎上腺素注射液的處方，每10000ml注射液內含重酒石酸去甲腎上腺素22g～50g，焦亞硫10g，氯化鈉88g，注射用水加至10000ml。制備方法同CN201210000783.4。本發明的積極效果：通過無菌生產工藝，獲得滿足中國藥典重酒石酸去甲腎上腺素注射液質量標 準的產品。
2015版中國藥典中對于重酒石酸去甲腎上腺素注射液的性狀指出：為無色或幾乎無色澄明液；遇光和空氣易變質。
技術實現要素：
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通過長期的試驗，我們驚奇的發現，調整重酒石酸去甲腎上腺素注射液的處方可以有效地降低光照造成的顏色變黃問題，而加入依地酸鹽后，效果更加明顯。
一種藥物組合物，由重酒石酸去甲腎上腺素、氯化鈉、焦亞硫酸鈉和水組成，其特征是每10000ml組合物中由重酒石酸去甲腎上腺素18-22g，氯化鈉65-75g，焦亞硫酸鈉15-25g，余量為水。上述的藥物組合物，其特征在于組合物中的焦亞硫酸鈉為20g。上述的藥物組合物，其特征在于組合物中的氯化鈉70g。
上述的藥物組合物，其特征在于組合物中還可以加入依地酸鹽。上述的藥物組合物，其特征在于依地酸鹽為依地酸二鈉或依地酸鈣鈉，含量為0.1-0.5g。上述的藥物組合物，其特征在于依地酸鹽為依地酸鈣鈉。
上述的藥物組合物的制備方法，其特征是將氯化鈉、焦亞硫酸鈉、重酒石酸去甲腎上腺素依次加入被CO2飽和的注射用水中溶解后，補加注射用水至全量，通入CO2氣體后灌裝。上述的制備方法，其特征是將補加水至全量后再將藥液經0.22μm濾芯過濾。
上述的制備方法，其特征是灌裝后在100～105℃條件下保持30分鐘或是110～115℃條件下保持15分鐘進行滅菌。
上述的藥物組合物，其特征在于給藥途徑為通過注射進入體內
具體實施方式
實施例1
處方：
制備方法：
將氯化鈉、焦亞硫酸鈉、重酒石酸去甲腎上腺素依次加入被CO2飽和的注射用水中溶解后，補加水至全量后再將藥液經0.22μm濾芯過濾，通入CO2氣體后灌裝,100～105℃條件下保持30分鐘進行滅菌。
實施例2
處方：
制備方法：
將氯化鈉、焦亞硫酸鈉、重酒石酸去甲腎上腺素依次加入被CO2飽和的注射用水中溶解后，補加水至全量后再將藥液經0.22μm濾芯過濾，通入CO2氣體后灌裝,100～105℃條件下保持30分鐘進行滅菌。
實施例3
處方：
制備方法：
將氯化鈉、焦亞硫酸鈉、重酒石酸去甲腎上腺素依次加入被CO2飽和的注射用水中溶解后，補加水至全量后再將藥液經0.22μm濾芯過濾，通入CO2氣體后灌裝,110～115℃條件下保持15分鐘進行滅菌。
實施例4
處方：
制備方法：
將氯化鈉、焦亞硫酸鈉、依地酸二鈉、重酒石酸去甲腎上腺素依次加入被CO2飽和的注射用水中溶解后，補加水至全量后再將藥液經0.22μm濾芯過濾，通入CO2氣體后灌裝,100～105℃條件下保持30分鐘進行滅菌。
實施例5
處方：
制備方法：
將氯化鈉、焦亞硫酸鈉、依地酸鈣鈉、重酒石酸去甲腎上腺素依次加入被CO2飽和的注射用水中溶解后，補加水至全量后再將藥液經0.22μm濾芯過濾，通入CO2氣體后灌裝,100～105℃條件下保持30分鐘進行滅菌。
實施例6
處方：
制備方法：
將氯化鈉、焦亞硫酸鈉、依地酸二鈉、重酒石酸去甲腎上腺素依次加入被CO2飽和的注射用水中溶解后，補加水至全量后再將藥液經0.22μm濾芯過濾，通入CO2氣體后灌裝,110～115℃條件下保持15分鐘進行滅菌。
對照實施例1
處方：
制備方法：
將氯化鈉、焦亞硫酸鈉、重酒石酸去甲腎上腺素次加入被CO2飽和的注射用水中溶解后，補加水至全量后再將藥液經0.22μm濾芯過濾，通入CO2氣體后灌裝,110～115℃條件下保持15分鐘進行滅菌。
試驗實施例1光照穩定性對比實驗
按照實施例1-6，對照實施例1的方法分別制得各10支，分別進行光照破壞實驗，試驗完成后，將10支液體混合均勻后目測觀察實驗結果，。
1.1光照實驗方法：
將樣品分別于60℃恒溫干燥箱中放置30天，光照射60d(強度3 000lx)，觀察樣品顏色和透明度，結果如下。
通過穩定性試驗數據證明，加入依地酸鹽的重酒石酸去甲腎上腺素注射液藥物組合物在光照條件下的穩定性明顯好于對照品，而加依地酸鹽的的又好于不加入依地酸鹽的。