含有高劑量和低劑量藥物的組合的口腔崩解片組合物的制作方法

相關申請的交叉引用本申請要求均于2009年5月1日提交的美國臨時申請第61/174,780號和第61/174,788號的優先權。發明背景用阿片樣止痛藥諸如氫可酮可有效地治療中等至嚴重的疼痛。然而因為很多阿片樣物質是成癮性的，通過阿片樣物質與非阿片樣止痛藥諸如對乙酰氨基酚、阿司匹林、布洛芬等等的結合，從而以較低劑量的阿片樣止痛藥給予有效的疼痛治療，可減輕濫用的危險。用藥物組合也有效地治療了其它醫學疾患，諸如糖尿病(高血糖癥)、心血管疾病和精神分裂癥。然而，施用多種劑型的需求可導致諸如患者順應性問題或劑量施用錯誤的問題。預防此類問題的一個方法是將多個藥物結合到單一劑型中以最小化施用的不同劑型的數量，并確保以正確的相關劑量施用藥物的組合。例如，是含有5mg氫可酮酒石酸氫鹽和500mg對乙酰氨基酚的意圖用于治療嚴重疼痛的速釋(IR)片劑。然而，以所需的1:100重量比重現性地制備氫可酮和對乙酰氨基酚的均勻的摻和物是非常困難的(例如，具有RSD為6％或更小的含量均勻度，如全球管理機構所要求的)。因此，存在對將高劑量藥物和低劑量藥物均勻地且重現性地結合到單一劑型中的方法的需求。兩種使用最廣泛的口服劑型的類型是片劑和膠囊。然而，這樣的劑型有幾種缺點。例如，據估計50％的人群有吞咽片劑的問題(參見Seager,JournalofPharmacol.andPharm.50,第375-382頁，1998)。吞咽片劑或膠囊對于老年人或對于兒童是特別困難的，或用藥治療不能或不愿意吞咽片劑或膠囊的患者是特別困難的。而且，常規片劑或膠囊通常必須用水施用，其不總是可能的或方便的。這導致治療弱或甚至對治療是非順應性的，因此對治療的效力具有負面影響。已引入口腔崩解片(ODT)劑型來解決此類問題，因為ODT在口腔中迅速地溶解或崩解，且得到的藥物的漿體或懸浮液更容易被患者吞咽。這樣的劑型也是更加方便的，因為其不需要用水施用。因為ODT劑型在患者的口腔中崩解，所以崩解的ODT必須是可口的。例如，如果ODT中的藥物的一種或多種是苦味的，包括含藥物的粒子的ODT必須是掩味的，例如，通過用聚合物膜涂布含藥物的粒子以阻止藥物在口腔中釋放。然而，掩味的主要缺點是藥物從有效掩味的微粒中溶解較慢。藥物越苦，需要的掩味涂層越厚，因此藥物從掩味的含藥物的粒子中釋放得越慢。因此有效掩味含藥物的粒子的這個過程產生基本上較慢的藥物釋放，伴隨著較慢的藥物在胃腸道中的全身吸收。在一些情況下，較慢的藥物釋放是ODT劑型的一個具體問題，該ODT劑型被期望與藥物的參考目錄速釋(IR)劑型生物等效，例如與基于常規片劑或泡騰片劑的IR劑型生物等效，所述基于常規片劑或泡騰片劑的IR劑型具有小于一小時的Tmax且迅速起效。對于這樣的生物等效的速釋ODT產品，重要的是掩味層基本上不應該降低藥物的釋放速率。對于含有兩種或更多種藥物(例如，高劑量/低劑量藥物制劑)的組合的ODT組合物，此問題是特別尖銳的，因為組合ODT的不同藥物組分根據藥物的苦味的程度可能需要不同水平的掩味(即，低苦味水平的藥物可能需要少許掩味或不需要掩味，而非常苦的藥物可能需要大量的掩味層)。加上另外的復雜性，與較易溶解的藥物相比，掩味層更加降低了溶解性差的藥物的釋放速率。在一些情況下，包括掩味的低劑量藥物粒子與持續釋放涂布的高劑量藥物粒子組合的ODT組合物可能是更加期望的。此外，ODT在與口腔中的唾液接觸時必須迅速地崩解同時還提供在包裝、存儲、運輸、分配和最終使用的過程中足以經受住磨損的足夠的片劑硬度和強度，且還提供可接受的感官性質(例如，如上述的為可口的，并顯示平滑的(非砂樣的)口感)，和可接受的藥代動力學性質(即，迅速起效，Cmax，AUC性質與參考目錄藥物相似)。達到所有這些性質通常是相當困難的，因為對于更易溶解的和/或更苦的藥物的充分的掩味可能需要較厚的掩味層，使獲得需要的迅速的藥物釋放變得困難。因此，包括至少一種高劑量和一種低劑量藥物的臨床有效的藥物組合物特別是ODT形式的藥物組合物的制備是相當困難的并需要平衡很多不同的且通常是競爭性的要求。發明概述在一個實施方案中，本發明涉及包括許多緩釋涂布的含高劑量/低劑量藥物的微粒的藥物組合物，其中含藥物的微粒包括：(a)包括高劑量藥物的核；(b)置于核上的第一涂層，包括低劑量藥物；和(c)置于核上的第二涂層，緩釋涂層(例如，實現掩味和/或延長/持續釋放性質的掩味涂層或持續釋放涂層)，包括水不溶性聚合物。在另一個實施方案中，本發明涉及包括許多掩味的含非阿片樣止痛藥/阿片樣止痛藥的微粒的藥物組合物，其中含藥物的微粒包括：(a)包括高劑量藥物諸如非阿片樣止痛藥的核；(b)置于含高劑量藥物的核上的包括低劑量藥物諸如阿片樣止痛藥的層；和(c)置于高劑量藥物核以及含高劑量/低劑量藥物的核上的至少一種緩釋涂層(例如，掩味或持續釋放涂層)，其中所述至少一種掩味或持續釋放涂層包括水不溶性聚合物，或水不溶性聚合物與水溶性聚合物、腸溶性聚合物或胃溶性成孔劑中的一種或多種的組合。在又一個實施方案中，本發明涉及包括許多含高劑量/低劑量藥物的微粒與含高劑量藥物的微粒的組合的藥物組合物，其中含藥物的微粒包括：(a)包括高劑量藥物的核；(b)置于含高劑量藥物的核上的任選的密封劑涂層；(c)置于含高劑量藥物的核上的持續釋放涂層；(d)置于持續釋放涂層上的低劑量藥物層；(e)置于低劑量藥物層上的密封劑涂層；和(f)置于密封劑涂層上的掩味層；其中持續釋放涂層包括任選地與水溶性聚合物或腸溶性聚合物中的一種或多種組合的水不溶性聚合物；從而給予含高劑量藥物的微粒掩味和/或持續釋放的性質；且置于含低劑量藥物的微粒上的掩味層包括任選地與胃溶性聚合物或胃溶性成孔劑組合的水不溶性聚合物。在另一個實施方案中，本發明涉及包括許多緩釋涂布的含高劑量/低劑量藥物的微粒的藥物組合物，其中含藥物的微粒包括：(a)包括高劑量藥物的核；(b)置于含高劑量藥物的核上的任選的密封劑涂層；(c)置于密封劑涂層上的掩味涂層；(d)置于掩味涂層上的低劑量藥物層；(e)置于低劑量藥物層上的密封劑涂層；和(f)置于密封劑涂層上的食用香料層。在又一個實施方案中，本發明涉及包括本發明的藥物組合物中的一種、快速分散微粒劑和任選的包括用緩釋涂層涂布的含高劑量藥物的核的第二組含高劑量藥物的粒子的組合的ODT劑型。在另一個實施方案中，本發明涉及用于制備本文公開的藥物組合物的方法，包括：(1)制備包括高劑量藥物的核；(2)用低劑量藥物層涂布步驟(1)的含高劑量藥物的核，從而形成含高劑量/低劑量藥物的微粒；和(3)用包括水不溶性聚合物的涂層涂布步驟(1)的含高劑量藥物的核和/或步驟(2)的含高劑量/低劑量藥物的微粒，從而形成掩味和持續釋放的含高劑量/低劑量藥物的微粒。在另一個實施方案中，本發明涉及用于制備如本文公開的ODT藥物組合物的方法，還包括：(1)制備包括具有不超過30μm的平均粒度的糖醇、糖或其混合物和超級崩解劑的快速分散微粒劑；(2)制備包括含高劑量/低劑量藥物的微粒與含高劑量藥物的微粒和快速分散微粒劑的摻合物(3)將摻合物壓制成口腔崩解片。在另一個實施方案中，本發明涉及治療遭受疾病或疾患的患者的方法，包括將治療有效量的本發明的含高劑量藥物和低劑量藥物的組合物施用于需要其的患者。本申請還提供以下內容：項目1.一種藥物組合物，包括許多含高劑量/低劑量藥物的微粒，其中所述含藥物的微粒包括：(a)包括高劑量藥物的核；(b)置于所述核上的第一涂層，包括低劑量藥物；和(c)置于所述核上的第二涂層，包括水不溶性聚合物。項目2.根據項目1所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物中高劑量藥物與低劑量藥物的重量比是至少約20:1。項目3.根據項目1所述的藥物組合物，其中含高劑量藥物的核包括所述高劑量藥物的粒子，其中所述第二涂層是包括水不溶性聚合物的緩釋涂層。項目4.根據項目1所述的藥物組合物，其中所述低劑量藥物涂層還包括粘合劑。項目5.根據項目4所述的藥物組合物，其中所述粘合劑是藥學上可接受的水溶性聚合物。項目6.根據項目1所述的藥物組合物，其中所述粘合劑是選自由羥丙基纖維素、聚維酮、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧基烷基纖維素、聚氧化乙烯、多糖及其混合物組成的組的藥學上可接受的水溶性聚合物。項目7.根據項目1所述的藥物組合物，其中所述第二涂層還包括增塑劑。項目8.根據項目7所述的藥物組合物，其中所述增塑劑無鄰苯二甲酸酯。項目9.根據項目7所述的藥物組合物，其中所述增塑劑選自由甘油、甘油酯、乙酰化單甘油酯或乙酰化二甘油酯、單硬脂酸甘油酯、三醋酸甘油酯、三丁酸甘油酯、鄰苯二甲酸酯、鄰苯二甲酸二丁酯、鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二甲酯、鄰苯二甲酸二辛酯、檸檬酸酯、乙酰檸檬酸三丁酯、乙酰檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、檸檬酸乙酰三丁酯、檸檬酸三乙酯、甘油三丁酸酯、癸二酸酯、癸二酸二乙酯、癸二酸二丁酯、己二酸酯、壬二酸酯、苯甲酸酯、氯丁醇、聚乙二醇、植物油、富馬酸酯、富馬酸二乙酯、蘋果酸酯、蘋果酸二乙酯、草酸酯、草酸二乙酯、琥珀酸酯、琥珀酸二丁酯、丁酸酯、十六醇酯、丙二酸酯、丙二酸二乙酯、蓖麻油及其組合組成的組。項目10.根據項目1所述的藥物組合物，其中所述第二涂層基本上掩蔽所述高劑量藥物和/或所述低劑量藥物的味道并置于所述第一涂層之下。項目11.根據項目10所述的藥物組合物，其中所述第二涂層置于所述核之上。項目12.根據項目10所述的藥物組合物，其中所述第二涂層還包括胃溶性聚合物或胃溶性成孔劑。項目13.根據項目11所述的藥物組合物，其中所述第二涂層還包括胃溶性成孔劑。項目14.根據項目12所述的藥物組合物，其中所述水不溶性聚合物選自由水不溶性纖維素醚、乙基纖維素、水不溶性纖維素酯、醋酸纖維素、三醋酸纖維素、醋酸丁酸纖維素、聚醋酸乙烯酯、中性甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物及其混合物組成的組；且所述胃溶性成孔劑選自由maltrin、氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物、E100、EPO、聚乙烯縮醛二乙氨基醋酸酯、基于甲基丙烯酸二甲氨基乙酯、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸甲酯的三元共聚物、碳酸鈣、磷酸鈣、糖二酸鈣、琥珀酸鈣、酒石酸鈣、醋酸鐵、氫氧化鐵、磷酸鐵、碳酸鎂、檸檬酸鎂、氫氧化鎂、磷酸鎂及其混合物組成的組。項目15.根據項目1所述的藥物組合物，其中所述第二涂層基本上延緩了所述高劑量藥物的釋放。項目16.根據項目15所述的藥物組合物，其中所述第二涂層還包括水溶性聚合物或腸溶性聚合物。項目17.根據項目16所述的藥物組合物，其中所述水不溶性聚合物選自由水不溶性纖維素醚、乙基纖維素、水不溶性纖維素酯、醋酸纖維素、三醋酸纖維素、醋酸丁酸纖維素、聚醋酸乙烯酯、中性甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物及其混合物組成的組；所述水溶性聚合物選自由聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、羥丙基甲基纖維素和羥丙基纖維素組成的組；且所述腸溶性聚合物選自由醋酸鄰苯二甲酸纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、醋酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素、聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯、pH-敏感的甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物、蟲膠，及其混合物組成的組。項目18.根據項目15所述的藥物組合物，其中所述第二涂層置于所述核和所述第一涂層之間。項目19.根據項目18所述的藥物組合物，還包括置于所述第一涂層之上的第三涂層，其中所述第三涂層包括與所述第二涂層的水不溶性聚合物相同或不同的水不溶性聚合物。項目20.根據項目19所述的藥物組合物，其中所述第三涂層基本上掩蔽所述低劑量藥物的味道。項目21.根據項目11所述的藥物組合物，還包括第三涂層和第二涂層，所述第三涂層置于所述核和所述第一涂層之間，其中所述第三涂層包括與所述水不溶性聚合物相同或不同的水不溶性聚合物。項目22.根據項目21所述的藥物組合物，其中所述第三涂層基本上掩蔽所述高劑量藥物的味道。項目23.根據項目22所述的藥物組合物，其中所述第三涂層還包括胃溶性聚合物或胃溶性成孔劑。項目24.根據項目1所述的藥物組合物，還包括置于所述第一涂層之上的食用香料涂層，其中所述食用香料涂層包括增甜劑。項目25.根據項目24所述的藥物組合物，其中所述增甜劑選自由三氯半乳蔗糖、拉克替醇、麥芽糖醇、山梨糖醇及其組合組成的組。項目26.根據項目24所述的藥物組合物，其中所述第二涂層置于所述核和所述第一涂層之間。項目27.根據項目26所述的藥物組合物，其中所述第二涂層基本上延緩了所述高劑量藥物的釋放，且包括選自由甘油山萮酸酯、硬脂酸和氫化蓖麻油組成的組的水不溶性或疏水性蠟。項目28.根據項目1所述的藥物組合物，其中所述高劑量藥物包括非阿片樣止痛藥且所述低劑量藥物包括阿片樣止痛藥；或所述高劑量藥物包括雙胍且所述低劑量藥物包括磺酰脲；或所述高劑量藥物包括尼克酸且所述低劑量藥物包括抑制素；或所述高劑量藥物包括解充血藥或組胺拮抗劑且所述低劑量藥物包括組胺拮抗劑或解充血藥。項目29.根據項目28所述的藥物組合物，其中所述第二涂層置于所述核和所述第一涂層之間，且所述第二涂層基本上延緩了所述高劑量藥物的釋放。項目30.根據項目29所述的藥物組合物，還包括置于所述第一涂層之上的第三涂層，其中所述第三涂層包括與所述第二涂層的水不溶性聚合物相同或不同的水不溶性聚合物，或所述第三涂層包括食用香料涂層；且所述第三涂層基本上掩蔽所述低劑量藥物的味道。項目31.根據項目28所述的藥物組合物，其中所述高劑量藥物是非甾體抗炎藥且所述低劑量藥物是阿片樣止痛藥。項目32.根據項目31所述的藥物組合物，其中所述高劑量藥物選自由對乙酰氨基酚、阿司匹林、布洛芬、酮洛芬、美洛昔康、雙氯芬酸鉀、依托度酸、舒林酸、吲哚美辛和塞來昔布組成的組；且所述低劑量藥物選自由氫可酮、羥嗎啡酮、丁丙諾啡、芬太尼和氫嗎啡酮組成的組。項目33.根據項目32所述的藥物組合物，其中所述高劑量藥物包括對乙酰氨基酚，且所述低劑量藥物包括氫可酮。項目34.根據項目33所述的藥物組合物，還包括置于所述第一涂層之上的含增甜劑的食用香料涂層，其中所述第二涂層置于所述核和所述第一涂層之間。項目35.根據項目34所述的藥物組合物，其中所述第二涂層包括乙基纖維素，且所述第三涂層包括三氯半乳蔗糖和任選的粘合劑。項目36.根據項目28所述的藥物組合物，其中所述高劑量藥物是二甲雙胍，且所述低劑量藥物選自由格列吡嗪、格列本脲、格列美脲、瑞格列奈、那格列奈、羅格列酮、吡格列酮和曲格列酮組成的組。項目37.根據項目28所述的藥物組合物，其中所述高劑量藥物是尼克酸，且所述低劑量藥物選自由洛伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、辛伐他汀、美伐他汀、羅蘇伐他汀和普伐他汀組成的組。項目38.根據項目28所述的藥物組合物，其中所述高劑量藥物選自由偽麻黃堿鹽酸鹽或偽麻黃堿硫酸鹽、非索非那定組成的組，且所述低劑量藥物選自由西替利嗪、氯雷他定和苯福林組成的組。項目39.根據項目1所述的藥物組合物，還包括第二組含高劑量藥物的粒子，其中所述第二組含藥物的粒子包括：(i)包括所述高劑量藥物的第二核；和(ii)置于所述第二核之上的包括水不溶性聚合物的第四涂層，其中所述第四涂層的水不溶性聚合物與所述第二涂層的水不溶性聚合物是相同的或不同的。項目40.根據項目39所述的藥物組合物，其中所述第四涂層還包括水溶性聚合物或腸溶性聚合物。項目41.根據項目40所述的藥物組合物，其中所述第四涂層的水不溶性聚合物選自由水不溶性纖維素醚、乙基纖維素、水不溶性纖維素酯、醋酸纖維素、三醋酸纖維素、醋酸丁酸纖維素、聚醋酸乙烯酯、中性甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物及其混合物組成的組；所述水溶性聚合物選自由聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、羥丙基甲基纖維素和羥丙基纖維素組成的組；且所述腸溶性聚合物選自由醋酸鄰苯二甲酸纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、醋酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素、聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯、pH-敏感的甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物、蟲膠，及其混合物組成的組。項目42.根據項目39所述的藥物組合物，其中所述第四涂層還包括胃溶性成孔劑。項目43.根據項目42所述的藥物組合物，其中所述水不溶性聚合物選自由水不溶性纖維素醚、乙基纖維素、水不溶性纖維素酯、醋酸纖維素、三醋酸纖維素、醋酸丁酸纖維素、聚醋酸乙烯酯、中性甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物及其混合物組成的組；且所述胃溶性成孔劑選自由maltrin、氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物、E100、EPO、聚乙烯縮醛二乙氨基醋酸酯、基于甲基丙烯酸二甲氨基乙酯、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸甲酯的三元共聚物、碳酸鈣、磷酸鈣、糖二酸鈣、琥珀酸鈣、酒石酸鈣、醋酸鐵、氫氧化鐵、磷酸鐵、碳酸鎂、檸檬酸鎂、氫氧化鎂、磷酸鎂及其混合物組成的組。項目44.一種劑型，包括項目1所述的組合物和一種或多種藥學上可接受的賦形劑。項目45.一種劑型，包括項目31所述的組合物和一種或多種藥學上可接受的賦形劑。項目46.一種劑型，包括項目39所述的組合物和一種或多種藥學上可接受的賦形劑。項目47.根據項目44-46中任一項所述的劑型，其中所述劑型還包括含崩解劑和糖醇和/或糖的快速分散顆粒；其中所述劑型是ODT。項目48.根據項目47所述的劑型，其中所述快速分散顆粒與含藥物的微粒的重量比范圍是從約5/1到約1/1。項目49.根據項目47所述的劑型，其中當根據USP<701>崩解測試檢測時，所述ODT在約30秒之內基本上崩解。項目50.根據項目47所述的劑型，其中當利用USP儀器1(籃式@100rpm)或儀器2(漿式@50rpm)在900mL的pH1.2緩沖液中檢測溶解時，在30分鐘內所述ODT釋放所述高劑量藥物的總量的至少約75％和所述低劑量藥物的至少約75％。項目51.根據項目47所述的劑型，其為ODT形式，包括500mg對乙酰氨基酚和5mg氫可酮酒石酸氫鹽，其中所述ODT具有6115ng/mL的80-125％的對乙酰氨基酚Cmax，20.14ng/mL的80-125％的氫可酮酒石酸氫鹽Cmax，19920ng·hr/mL的80-125％的對乙酰氨基酚AUC，和141ng·hr/mL的80-125％的氫可酮酒石酸氫鹽AUC。項目52.根據項目47所述的劑型，其為ODT形式，包括300mg對乙酰氨基酚和10mg氫可酮酒石酸氫鹽，其中所述ODT具有3915ng/mL的80-125％的對乙酰氨基酚Cmax，40.53ng/mL的80-125％的氫可酮酒石酸氫鹽Cmax，12794ng·hr/mL的80-125％的對乙酰氨基酚AUC，和280ng·hr/mL的80-125％的氫可酮酒石酸氫鹽AUC。項目53.根據項目47所述的劑型，其中所述崩解劑選自由交聯聚維酮、羥基乙酸淀粉鈉、交聯羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素及其混合物組成的組，且所述糖醇或糖選自由甘露醇、木糖醇、麥芽醇、麥芽糖醇、山梨糖醇、乳糖、三氯半乳蔗糖、麥芽糖及其組合組成的組。項目54.根據項目47所述的劑型，其中所述含高劑量/低劑量藥物的微粒具有小于約400μm的平均粒度，所述快速分散顆粒具有小于約300μm的平均粒度，且所述崩解劑和糖醇和/或糖具有小于約30μm的平均粒度。項目55.一種制備項目1所述的藥物組合物的方法，包括：(1)制備包括高劑量藥物的核；(2)用低劑量藥物層涂布步驟(1)的含高劑量藥物的核，從而形成含高劑量/低劑量藥物的微粒；和(3)用包括水不溶性聚合物的第二涂層涂布步驟(1)的含高劑量藥物的核和/或步驟(2)的含高劑量/低劑量藥物的微粒。項目56.根據項目55所述的方法，其中所述涂布步驟(3)包括用含水不溶性聚合物的掩味層涂布步驟(2)的含高劑量/低劑量藥物的微粒。項目57.根據項目55所述的方法，其中所述涂布步驟(3)包括用含水不溶性聚合物的持續釋放涂層涂布步驟(1)的含高劑量藥物的核。項目58.根據項目55所述的方法，其中所述步驟(1)包括研磨并任選地篩分所述高劑量藥物的粒子；粒化所述高劑量藥物的粒子與至少一種藥學上可接受的賦形劑；利用聚合物粘合劑通過控制的滾圓制備高劑量藥物核；將所述高劑量藥物層壓在惰性核上；或擠出并滾圓所述高劑量藥物和至少一種藥學上可接受的賦形劑。項目59.根據項目55所述的方法，其中所述涂布步驟(2)包括用含所述低劑量藥物、藥學上可接受的溶劑和任選的粘合劑的低劑量藥物溶液涂布。項目60.根據項目59所述的方法，其中所述涂布步驟(2)在流化床涂布機中進行。項目61.根據項目55所述的方法，其中所述涂布步驟(3)包括用含水不溶性聚合物和藥學上可接受的溶劑的聚合物溶液涂布。項目62.根據項目61所述的方法，其中所述涂布步驟(3)在流化床涂布機中進行或通過凝聚進行。項目63.根據項目55所述的方法，還包括用密封劑涂層涂布步驟(1)的含高劑量藥物的核和/或步驟(2)的含高劑量/低劑量藥物的微粒。項目64.根據項目56所述的方法，還包括用含水不溶性聚合物的第二掩味層涂布步驟(1)的含高劑量藥物的核，其中每個掩味層的水不溶性聚合物是相同的或不同的。項目65.根據項目57所述的方法，還包括用食用香料涂層涂布步驟(2)的含高劑量/低劑量藥物的微粒。項目66.一種制備項目44中所述的劑型的方法，包括：(1)制備包括高劑量藥物的核；(2)用包括水不溶性聚合物、藥學上可接受的溶劑和任選的增塑劑的持續釋放涂層涂布步驟(1)的含高劑量藥物的核；(3)用低劑量藥物、藥學上可接受的溶劑和任選的粘合劑涂布步驟(2)的持續釋放涂布的含高劑量藥物的核，從而形成含高劑量/低劑量藥物的微粒；(4)用包括水不溶性聚合物和藥學上可接受的溶劑的掩味涂層，或包括增甜劑、藥學上可接受的溶劑和任選的粘合劑的食用香料涂層涂布步驟(3)的含高劑量/低劑量藥物的微粒；(5)將步驟(4)的掩味的或食用香料涂布的含高劑量/低劑量藥物的微粒與至少一種藥學上可接受的賦形劑混合；和(6)形成片劑或膠囊。項目67.根據項目66所述的方法，還包括：(i)制備第二組包括所述高劑量藥物的核，其中步驟(1)和(i)的含高劑量藥物的核是相同的或不同的；(ii)用掩味層涂布步驟(i)的第二組含高劑量藥物的核，從而形成掩味的含高劑量藥物的核；其中：步驟(5)還包括混合步驟(4)的掩味的或食用香料涂布的含高劑量/低劑量藥物的微粒和步驟(ii)的掩味的含高劑量藥物的核。項目68.根據項目66所述的方法，還包括：(i)粒化各自具有小于約30μm的平均粒度的崩解劑和糖醇和/或糖，從而形成具有小于約300μm的平均粒度的快速分散微粒劑；其中：步驟(5)還包括混合步驟(4)的掩味的含高劑量/低劑量藥物的微粒和步驟(i)的快速分散微粒劑；和步驟(6)包括壓制步驟(5)的混合物，從而形成ODT。項目69.根據項目68所述的方法，還包括：(a)制備第二組包括所述高劑量藥物的核，其中步驟(1)和(a)的含高劑量藥物的核是相同的或不同的；(b)用掩味層涂布步驟(a)的第二組核，從而形成掩味的含高劑量藥物的核；其中：步驟(5)包括混合步驟(4)的掩味的含高劑量/低劑量藥物的微粒和步驟(a)的快速分散微粒劑；和步驟(6)包括壓制步驟(5)的混合物，從而形成ODT。項目70.一種治療疼痛的方法，包括將治療有效量的項目32所述的藥物組合物施用于需要其的患者。項目71.一種治療高血糖癥的方法，包括將治療有效量的項目36所述的藥物組合物施用于需要其的患者。項目72.一種治療心血管疾病的方法，包括將治療有效量的項目37所述的藥物組合物向需要其的患者施用。項目73.一種治療高膽固醇血癥的方法，包括將治療有效量的項目37所述的藥物組合物施用于需要其的患者。項目74.一種治療室內或戶外過敏癥的方法，包括將治療有效量的項目38所述的藥物組合物施用于需要其的患者。附圖簡述圖1說明了緩釋涂布的包括含高劑量藥物的核的微粒以及掩味的含低劑量/高劑量藥物的微粒的一個實施方案的示意圖。圖2說明了在先導PK(藥代動力學)研究中觀察到的氫可酮酒石酸氫鹽/對乙酰氨基酚片劑的對乙酰氨基酚的血漿濃度-時間曲線。圖3說明了在先導PK(藥代動力學)研究中觀察到的氫可酮酒石酸氫鹽/對乙酰氨基酚片劑的氫可酮酒石酸氫鹽的血漿濃度-時間曲線。圖4說明了在先導PK(藥代動力學)研究中觀察到的對乙酰氨基酚ODT對比的對乙酰氨基酚的血漿濃度-時間曲線。發明詳述本文引用的所有文件為所有目的通過引用全部并入。任何文件的引證不被解釋為承認這是關于本發明的現有技術。本發明涉及包括如本文所述的許多緩釋涂布的含高劑量/低劑量藥物的微粒的藥物組合物。本發明的組合物提供了滿足以下具體要求中的一個或多個的組合的含高劑量/低劑量藥物的口服劑型：●掩味和/或持續釋放涂布的微粒，其中低劑量藥物層壓在具有滿足美國藥典要求的混合均勻性的含高劑量藥物的微粒上；●有效掩味微粒，不考慮高劑量和低劑量藥物的溶解性和苦味的不同；●在一些實施方案中還包括快速分散顆粒以便提供ODT劑型，該ODT劑型在與口腔中的唾液接觸時迅速地崩解，并形成平滑的、容易吞咽的含掩味藥物粒子的懸浮液；●具有平均粒徑不超過約400μm的藥物粒子以提供沒有余味的平滑口感(即，無砂樣的或無粉樣口感的少許或極微的藥物釋放)直到被吞咽；●提供當到達胃中時從掩味的速釋藥物粒子中劑量的迅速的、基本上完全的釋放，從而加強了與相應的速釋參考目錄藥物產品生物等效的可能性或提供了適合于每日一次或每日兩次給藥方案的高劑量藥物的目標釋放特征；和●提供了展示適合于在HDPE瓶中包裝、和/或大批地或作為包裝片劑運輸以用于商業分配和最終使用的可接受的片劑硬度和脆性的增強的片劑制劑。如本文所用的術語“藥物”、“活性劑”或“活性藥物成分”包括藥學上可接受的或治療有效的化合物、其藥學上可接受的鹽、立體異構體及立體異構體的混合物、溶劑化物(包括水合物)、多晶型物，和/或酯。當本發明的各種實施方案的描述中提及藥物時，除非另外陳述，否則該提及包括基底藥物、其藥學上可接受的鹽、立體異構體及立體異構體的混合物、溶劑化物(包括水合物)、多晶型物，和/或酯。如本文所用的術語“層”或“涂層”是同義的。例如，術語密封劑層、藥物層等等與密封劑涂層、藥物涂層等等是同義的。術語“口腔崩解片”或“ODT”指施用后在患者口腔中迅速崩解而無需咀嚼的片劑。崩解速率可以變化，但是比施用后意圖被立即吞咽的常規固體劑型(例如，片劑或膠囊)或咀嚼固體劑型的崩解速率快。本發明的口服崩解組合物可含有膨脹、溶解ODT組合物或另外促進ODT組合物的崩解或溶解的藥學上可接受的成分。這樣的成分可包括進入胃時可釋放藥物的藥物崩解劑諸如交聯聚維酮，水溶性糖醇諸如甘露醇，糖諸如乳糖，或其混合物，水溶性粘合劑諸如聚維酮，可熔固體(例如，疏水蠟諸如聚乙二醇、甘油山萮酸酯、硬脂酸、氫化蓖麻油，等等)。本發明的口腔崩解組合物可以是片劑、小片、膠囊或單劑量囊劑、或用于重新構建的干粉形式。本文所用的術語“約”指數值量，包括“精確地”。例如“約60秒”包括精確的60秒，以及接近60秒的值(例如，50秒、55秒、59秒、61秒、65秒、70秒，等等)。除非另外聲明，否則本文描述的各種涂層或層的量(“涂層重量”)表示為相對于在涂布前粒子或珠的初始重量的，由干涂層提供的粒子或珠的百分比重量增加。因此，10％涂層重量指增加粒子重量10％的干涂層。如本文所用的，術語“速釋”或IR指劑型施用后在約2小時內更具體地在約1小時內大于或等于藥物的約50％，或大于約75％，或大于約90％，或大于約95％的釋放。術語“基本上崩解”指ODT組合物的崩解總計至少約50％，至少約60％，至少約70％，至少約80％，至少約90％，或約100％崩解的崩解水平。如本文所用的，術語“緩釋(modified-release)”涂層包括相對于缺乏這樣的涂層的釋放藥物相對快的制劑(即，“速釋”組合物)，延遲藥物的釋放、持續藥物的釋放、拖延藥物的釋放、阻止藥物的釋放和/或另外地延長藥物的釋放的涂層。術語“控釋(controlled-release)”包括“持續釋放”、“延長釋放”、“延遲釋放”和“定時脈沖釋放”。術語“滯后時間”涂層指“控釋”涂層的特定類型，其中施用后滯后時間涂層延遲藥物的釋放。術語“控釋”還與“緩釋”可互換地使用。術語“控釋粒子”指顯示一種或多種如本文所述的控釋性質的粒子。術語“控釋粒子”還指用一種或多種如本文所述的控釋涂層涂布的含藥物的粒子。關于IR粒子的掩味層(當存在時)的術語“基本掩蔽味道”指在患者口腔中掩味層基本阻止苦味藥物的釋放的能力。“基本掩蔽”藥物的味道的掩味層通常在患者口腔中釋放小于約10％的藥物，在其它實施方案中，小于約5％，小于約1％，小于約0.5％，小于約0.1％，小于約0.05％，小于約0.03％，小于約0.01％的藥物。本發明的組合物的掩味層的掩味性質可以在體內(例如，利用本領域已知的常規感官性能測試方法)或體外(例如，利用如本文所述的溶解測試)測量。本領域技術人員將認識到，與“基本掩蔽”藥物的味道的掩味層相關的藥物釋放的量不限于本文明確公開的范圍，且可根據其它因素變化，諸如感覺的藥物的苦味和組合物中其它增香劑的存在。如本文所述，關于層的術語“基本延緩了釋放”指層提供緩釋性質的能力，即，相對于缺乏這樣的涂層的釋放藥物相對快的制劑(即，“速釋”組合物)，延遲藥物的釋放、持續藥物的釋放、延長藥物的釋放、阻止藥物的釋放和/或另外地拖延藥物的釋放。如本文所述，術語“持續釋放”(SR)指藥物從含藥物的核粒子中緩慢釋放藥物而沒有可察覺的滯后時間的性質。術語“持續釋放涂層”或“SR涂層”指顯示持續釋放性質的涂層。術語“持續釋放粒子”指顯示持續釋放性質的含藥物的粒子。在一個實施方案中，持續釋放涂層包括水不溶性聚合物和任選的水溶性聚合物。SR涂層可任選地含有不干擾涂層的“持續釋放”性質的增塑劑或其它成分。如本文所述，術語“定時脈沖釋放”(TPR)指在預定的滯后時間之后的藥物的緩釋性質。術語“定時脈沖釋放涂層”或“TPR涂層”指顯示定時脈沖釋放性質的涂層。術語“定時脈沖釋放粒子”指顯示定時脈沖釋放性質的含藥物的粒子。在一些實施方案中，通過用例如至少一種水不溶性聚合物和至少一種腸溶性聚合物的組合(例如乙基纖維素和鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素的組合)涂布粒子達到了從至少約2小時至約10小時的滯后時間。TPR涂層可任選地含有不干擾涂層的“定時脈沖釋放”性質的增塑劑或其它成分。術語“緩釋涂布的含藥物的微粒”通常指用一種或多種官能化的聚合物涂布以達到有效的掩味和/或延長/持續釋放性質的含藥物的微粒(例如，晶體、顆粒、通過控制滾圓產生的丸，或藥物層壓的粒子/珠)。關于含高劑量/低劑量藥物的微粒，該術語指如本文所述的緩釋涂布的含高劑量/低劑量藥物的微粒。術語“血漿濃度-時間曲線”、“Cmax”、“AUC”、“Tmax”和“消除半衰期”具有其通常公認的意義，如FDAGuidancetoIndustry:Bioequivalence(FDA工業指導：生物等效)中所定義的。除非另外表明，否則所有百分數和比是以基于全部組合物的重量計算的。術語“置于…上”指第二材料置于第一材料之上，其中第二材料可以與或可以不與第一材料直接物理接觸。因此可能但非必須在第一和第二材料之間放置中間材料。在治療通過施用兩種或更多種藥物有利地治療的疾病或疾患中組合藥物治療日益有用。例如，疼痛治療得益于低劑量的阿片樣止痛藥與相對高劑量的非阿片樣止痛藥(例如，NSAID)組合的施用，其有效地治療中等至嚴重疼痛，但降低了施用的可能成癮的阿片樣藥物的量。對于其它適應癥(例如糖尿病)，與任一藥物單獨施用相比，藥物的組合可協同相互作用以提供更大的臨床益處。然而，對施用各自含有單一藥物的多種劑型的需求可導致諸如降低的患者順應性、施用每種藥物的適當劑量的錯誤等等的問題。因此在這種情況下制備組合兩種(或更多種)藥物的單一劑型，從而允許施用單一劑型而不是兩種(或更多種)劑型是有利的。然而，當藥物中的一種與一種或多種其它藥物相比以相對高的濃度存在時，制備這樣的組合藥物制劑可能是困難的；作為一個實際問題，獲得高劑量藥物和低劑量藥物的均勻的混合物以致高劑量藥物和低劑量藥物均以其各自的正確劑量重現性地提供是困難的。本發明涉及包括許多掩味的含高劑量/低劑量藥物的微粒的藥物組合物，它們各自含有高劑量藥物(或多種藥物)和低劑量藥物(或多種藥物)。掩味的含高劑量/低劑量藥物的微粒的核包括高劑量藥物，并在置于含高劑量藥物的核之上的低劑量藥物層中提供了低劑量藥物。合適的核組合物包括高劑量藥物自身的粒子(例如，通過高劑量藥物從溶液中的重結晶或沉淀，或通過研磨和篩分高劑量藥物等等來形成，以致獲得期望的粒度和粒度分布的含高劑量藥物的粒子)。可選擇地，核可包括含高劑量藥物的粒子與一種或多種藥學上可接受的賦形劑(例如，乳糖、甘露醇、微晶纖維素等等)和任選的粘合劑的組合，通過濕法制粒或干法制粒制備的顆粒。在又一個實施方案中，核可包括擠出的和滾圓的包括高劑量藥物(例如，與本文所述的合適的藥學上可接受的賦形劑的組合)的粒子，或在來自VectorCorporation的GranurexVEC-35或VEC-40中通過控制滾圓產生高劑量藥丸，且這些丸劑用提供適合于每日一次或每日兩次給藥方案的目標藥物釋放特征的聚合物或聚合物摻合物涂布。在又一些其它的實施方案中，核包括藥物層壓的珠-即，用高劑量藥物和任選的粘合劑層壓的惰性核(例如，糖球、微晶纖維素、甘露醇-微晶纖維素、二氧化硅，等等)。在另一些實施方案中，核可包括壓制成具有約2-5mm范圍內粒徑的“小片”的高劑量藥物與藥學上可接受的賦形劑的組合。在一個特定的實施方案中，核包括高劑量藥物的粒子。在很多實施方案中，核具有小于約500μm，或小于約400μm，或小于約300μm，或小于約200μm的平均粒度。在疾病狀態或疾患包括，例如，心血管疾病、糖尿病、中等至嚴重疼痛、胃腸道病癥，等等的治療中有效的任何藥學上可接受的高劑量/低劑量藥物組合可根據本發明的一些實施方案選擇以產生展示期望的體外/體內藥物釋放特征的包括一組或多組緩釋涂布的含高劑量/低劑量藥物的微粒的藥物組合物。與高劑量藥物和/或組合物的其它組分相容的任何藥學上可接受的聚合粘合劑可用于制備含高劑量藥物的核(例如，用于形成顆粒的粘合劑，用于形成藥物層壓的珠的粘合劑，等等)。合適的聚合粘合劑包括例如選自由羥丙基纖維素、聚維酮、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧基烷基纖維素、聚氧化乙烯、多糖、阿拉伯膠、海藻酸、瓊脂、角叉菜膠鈣、羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素、糊精、乙基纖維素、明膠、液狀葡萄糖、瓜爾膠、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、果膠、PEG、聚維酮、預糊化淀粉，等等組成的組的聚合物。含高劑量藥物的核可直接用低劑量藥物層涂布，或可首先用密封劑層涂布。合適的密封劑層包括親水的水溶性聚合物。合適的親水的聚合物的非限制性實施例包括親水的羥丙基纖維素(例如，LF)、羥丙基甲基纖維素或羥丙甲纖維素(例如，Clear或PharmacoatTM603)、乙烯吡咯烷酮-乙烯基醋酸酯共聚物(例如，來自BASF的VA64)，和乙基纖維素，例如低粘度乙基纖維素。在很多實施方案中，特別是當含高劑量藥物的核是高劑量藥物的粒子時，本發明的組合物不需要直接涂布在核上的密封劑層。密封劑可以約1％至約10％的涂布重量應用，例如約1％、約2％、約3％、約4％、約5％、約6％、約7％、約8％、約9％或約10％，包括其間的所有范圍及子范圍。在一些實施方案中，本發明的組合物意圖施用時在患者的口腔中崩解(例如，如本文所述的ODT劑型)。在這樣的實施方案中，當高劑量藥物和/或低劑量藥物具有不愉快的感官性質時(例如，是苦味的)，例如通過用掩味層涂布含高劑量藥物的核和/或含低劑量藥物的層，掩味含高劑量藥物的核和/或含低劑量藥物的層以阻止患者品嘗高劑量和/或低劑量藥物。例如，本發明的組合物可包括置于含高劑量藥物的核和含低劑量藥物的層之間的如本文所述的單一掩味層，置于含低劑量藥物的層之上的如本文所述的單一掩味層，或分別置于含高劑量藥物的核和含低劑量藥物的層之間和含低劑量藥物的層之上的兩個掩味層。掩味層可直接涂布在含高劑量藥物的核和/或含低劑量藥物的層上，或含高劑量藥物的核和/或含低劑量藥物的層可以首先用例如密封劑層(例如，如本文所述)涂布以最小化或阻止靜電荷(staticcharging)和/或粒子磨損，然后涂布掩味聚合物涂層。當本發明的組合物包括兩種或更多種掩味層時，掩味層可獨立地選自本文描述的任何掩味層組合物。合適的掩味層可包括水不溶性聚合物或水不溶性聚合物和胃溶性成孔劑的組合(例如，胃溶性的且藥學上接受的有機材料、無機材料或聚合材料)。可通過任何合適的方法將掩味層涂布到含高劑量藥物的核和/或含低劑量藥物的層上，所述方法例如流化床涂布或凝聚。例如掩味聚合物涂層可置于核中以提供從約3％至約50％的重量增加(涂布和干燥后)，包括約3％、約5％、約7％、約10％、約12％、約15％、約17％、約20％、約22％、約25％、約27％、約30％、約35％、約40％、約45％，或約50％，包括其間的所有范圍及子范圍。合適的水不溶性聚合物的非限制性實例包括乙基纖維素、醋酸纖維素、三醋酸纖維素、醋酸丁酸纖維素、聚醋酸乙烯酯、中性甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(例如，EudragitRL，RS，和NE30D，等等)，及其混合物。在一個實施方案中，水不溶性聚合物包括乙基纖維素。在另一個實施方案中，水不溶性聚合物包括在80/20甲苯/乙醇的5％溶液中具有10cps(例如，Ethocel標準10優等品)或約100cps(Ethocel標準100優等品)的平均粘度的乙基纖維素，所述粘度在25℃下用Ubbelohde粘度計測量。如本文所述，在一些實施方案中，掩味層獨立地包括水不溶性聚合物(如本文所述)和胃溶性成孔劑的組合。成孔劑包括聚合的和非聚合的藥學上可接受的胃溶性材料。非聚合的胃溶性成孔劑的非限制性實例包括藥學上可接受的無機材料諸如碳酸鈣、碳酸鎂、磷酸鈣、氫氧化鐵、磷酸鐵、氫氧化鎂、磷酸鎂，等等；藥學上可接受的非聚合的有機材料諸如糖二酸鈣(calciumsaccharide)、琥珀酸鈣、酒石酸鈣、檸檬酸鎂、醋酸鐵，等等；藥學上可接受的胃溶性聚合物包括maltrin、以(類型E100或EPO)為商標名稱的可獲得的氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物、聚乙烯縮醛二乙氨基醋酸酯例如，獲自東京(日本)SankyoCompanyLimited的等等；及其混合物。在一個實施方案中，胃溶性聚合物是基于甲基丙烯酸二甲氨基乙酯、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸甲酯的三元共聚物。在另一個實施方案中，三元共聚物具有150,000的平均分子量且單體的比是甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸N,N-二甲氨基乙酯和甲基丙烯酸丁酯為1:2:1，及其混合物。水不溶性聚合物與胃溶性成孔劑的比的范圍是從約95/5到約50/50，包括約90/10、約85/15、約80/20、約75/25、約70/30、約65/35、約60/40，或約55/45。包括水不溶性聚合物和胃溶性成孔劑的掩味層的涂層重量范圍是從約5％到約30％，或約5％-25％、約5％-20％、約5％-15％、約5％-10％、約10％-30％、約10％-25％、約10％-20％、約10％-15％、約15％-30％、約50％-25％、約15％-20％、約20％-30％、約20％-25％，或約25％-30％。水不溶性聚合物與胃溶性聚合物的比的范圍是從約9/1到約1/1，包括約6/3至約2/1的范圍。在另外的實施方案中，水不溶性聚合物與胃溶性聚合物的比是約95/5、約90/10、約85/15、約80/20、約75/25、約70/30、約65/35、約60/40、約55/45，或約50/50，包括其間的所有值、范圍，及子范圍。在一些實施方案中，包括水不溶性聚合物和胃溶性聚合物的組合的掩味層具有按重量計約10％至約40％的涂層重量，包括從約12％至約30％，約15％至約25％，及從約20％至約30％的范圍。在另外的實施方案中，包括水不溶性聚合物和胃溶性聚合物的組合的掩味層的涂層重量是約10％、約12.5％、約13％、約15％、約17％、約18％、約20％、約22％、約24％、約25％、約27％、約30％、約35％，或約40％，包括其間的所有范圍及子范圍。在各種實施方案中，期望在含高劑量藥物的核上提供延長釋放涂層，以便延緩高劑量藥物的釋放。置于含高劑量藥物的核上的延長釋放涂層可包括水不溶性聚合物，從而提供持續釋放(SR)涂層；水不溶性聚合物與腸溶性聚合物或水溶性聚合物的組合，從而提供定時脈沖釋放(TPR)涂層。在又一些另外的實施方案中，延長釋放涂層包括置于含高劑量藥物的粒子上的腸溶性聚合物，從而提供延遲釋放(DR)涂層。在一些實施方案中，延長釋放涂層提供合適的性質(例如，延長的釋放特性、機械性質和涂層性質)而無需增塑劑。例如，無增塑劑的乙基纖維素通過相分離的溶劑凝聚用于涂布含藥物的核來掩味，且或可例如由合適的溶劑應用以提供持續釋放性質。同樣，可應用包括聚醋酸乙烯酯(PVA)、丙烯酸酯/甲基丙烯酸酯的中性和陽離子共聚物(例如，NE30D和EPO)、蠟等等而無增塑劑的涂層。合適的腸溶性聚合物的非限制性實例包括醋酸鄰苯二甲酸纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、醋酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素、聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯、pH-敏感的甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物(例如，L,S和FS聚合物)、蟲膠，及其混合物。在一些實施方案中，可使用非聚合腸溶性材料諸如非聚合蠟和脂肪酸組合物代替腸溶性聚合物，條件是其具有與腸溶性聚合物相關的pH敏感的溶解度。這些腸溶性聚合物可用作溶劑混合物中或水分散體中的溶液。可以使用的一些商業可獲得的材料是由RohmPharma制造的以商標Eudragit(L100,S100,L30D)銷售的甲基丙烯酸共聚物，來自EastmanChemicalCo.的醋酞纖維素(醋酸鄰苯二甲酸纖維素)，來自FMCCorp.的Aquateric(醋酸鄰苯二甲酸纖維素水分散體)和來自ShinEtsuK.K的Aqoat(醋酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素水分散體)。包括水不溶性聚合物和腸溶性聚合物的組合的延長釋放涂層的涂層重量的范圍是從約10％到60％，更具體地從約30％至60％，包括約15％、約20％、約25％、約30％、約35％、約40％、約45％、約50％，或約55％，包括其間的所有范圍及子范圍。水不溶性聚合物與腸溶性聚合物的比可以從約10:1變化至1:2，更具體地從約2:1至1:1，包括約9:1、約8:1、約7:1、約6:1、約5:1、約4:1、約3:1、約2:1，或約1:1。在另外的實施方案中，延長釋放層包括水不溶性聚合物(如本文所述)結合水溶性聚合物的組合。合適的水溶性聚合物的非限制性實例包括聚乙烯吡咯烷酮(例如，聚維酮K-25)、聚乙二醇(例如，PEG400)、羥丙基甲基纖維素和羥丙基纖維素。水不溶性聚合物與水溶性聚合物的比的范圍是從約95/5到約50/50，包括約95/5、約90/10、約85/15、約80/20、約75/25、約70/30、約65/35、約60/40、約55/45，或約50/50的比，包括其間的所有范圍及子范圍。在另外的實施方案中，包括水不溶性聚合物與水溶性聚合物的組合的掩味層按重量計以約3％、約5％、約7％、約10％、約12％、約15％、約17％、約20％、約22％、約25％、約27％、約30％、約35％、約40％、約45％，和約50％的涂層重量置于含高劑量藥物的核之上，包括其間的所有值、范圍，及子范圍。在一些另外的實施方案中，本發明的藥物組合物涉及包括緩釋涂布的含至少一種治療劑或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物和/或酯的高劑量藥物核；水不溶性聚合物(例如，乙基纖維素)，置于第一涂層之上的第二任選的涂層，包括腸溶性聚合物和任選的水不溶性聚合物(例如，以從約9:1至約5:5的比的乙基纖維素和鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素)。緩釋或掩味層可以是未增塑的或增塑的。例如，含藥物的粒子可用乙基纖維素通過相分離的溶劑凝聚掩味而無需增塑劑，或用乙基纖維素利用流化床涂布機從合適的藥學上可接受的溶劑中溶劑凝聚掩味。在流化床涂布機中包括多種聚合物諸如EudragitNE30D或多種疏水性蠟的緩釋涂層通常不需要增塑劑。當使用增塑劑是期望的或方便的時，合適的增塑劑的非限制性實例包括甘油及其酯(例如，乙酰化單甘油酯或乙酰化二甘油酯，包括商業可獲得的9-45)、單硬脂酸甘油酯、三醋酸甘油酯、三丁酸甘油酯、鄰苯二甲酸酯(例如，鄰苯二甲酸二丁酯、鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二甲酯、鄰苯二甲酸二辛酯，等等)、乙酰檸檬酸三丁酯、乙酰檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、檸檬酸乙酰三丁酯、檸檬酸三乙酯、甘油三丁酸酯；癸二酸二乙酯、癸二酸二丁酯、己二酸二丁酯、壬二酸二丁酯、苯甲酸二丁酯、氯丁醇、聚乙二醇、植物油、富馬酸二乙酯、蘋果酸二乙酯、草酸二乙酯、琥珀酸二丁酯、丁酸二丁酯、十六醇酯、丙二酸酯(例如，丙二酸二乙酯等等)、蓖麻油、聚山梨糖醇酯、N-丁基苯磺酰胺、N-甲基吡咯烷酮，及其混合物。在一些實施方案中，使用非鄰苯二甲酸酯增塑劑是期望的。在本發明的多種實施方案中，在掩味層中增塑劑的量相對于水不溶性聚合物的量的范圍是按重量計從約3％到約30％。在又一個實施方案中，增塑劑的量的范圍是按水不溶性聚合物的重量計的10％到約25％。在又一些另外的實施方案中，相對于水不溶性聚合物的重量的增塑劑的量是約3％、約5％、約7％、約10％、約12％、約15％、約17％、約20％、約22％、約25％、約27％和約30％，包括其間的所有范圍及子范圍。本領域的普通技術人員將知曉基于涂層系統的一種或多種聚合物及性質(例如，基于水或溶劑的，基于溶液或分散體的，及全部固體)來選擇增塑劑的類型。在一個特定的實施方案中，增塑劑是蓖麻油。在一些實施方案中，掩味層還可包括抗粘劑以降低掩味粒子的聚集。合適的抗粘劑包括滑石和/或硬脂酸鎂。在一個實施方案中，掩味聚合物涂層包括增塑的水不溶性聚合物，諸如乙基纖維素(EC-10)，涂層重量為按重量計約5-50％。在一些實施方案中，緩釋(持續釋放和/或掩味)含高劑量藥物的核用密封劑層涂布，例如以最小化掩味核的磨損或附聚，或可選擇地以阻止核中的高劑量藥物和例如低劑量藥物層中的低劑量藥物之間的接觸。密封劑層的組成和涂層重量如本文所述。低劑量藥物層直接置于含高劑量藥物的核上，或密封劑涂布的核上，和/或掩味核上。可通過任何合適的方法將低劑量藥物涂布到含高劑量藥物的核上，例如，利用低劑量藥物任選地與如本文所述的聚合粘合劑組合的溶液(在藥學上可接受的溶劑中)的衣鍋包衣或流化床涂布。例如，低劑量藥物涂層溶液可包括合適的溶劑(例如水、藥學上可接受的有機溶劑諸如丙酮或醇，或含水有機溶劑)，低劑量藥物和任選的粘合劑(例如，羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮，等等)溶解于所述溶劑中。然后，如果需要，可用另外的密封劑層(如本文所述)和/或掩味層(同樣如本文所述)涂布得到的含高劑量藥物/低劑量藥物的微粒。因此，在一些實施方案中，最終的含高劑量藥物/低劑量藥物的微粒包括用任選的密封劑涂層、掩味層(例如，包括水不溶性聚合物，或水不溶性聚合物與水溶性或胃溶性聚合物的組合)、低劑量藥物層、第二任選的密封劑層，和第二掩味層(例如，包括水不溶性聚合物，或水不溶性聚合物與水溶性或胃溶性聚合物的組合)涂布的含高劑量藥物的核(如本文所述)。含高劑量藥物/低劑量藥物的微粒任選地可包括一個或多個密封劑層，其中密封劑層可具有相同組成或不同的組成，并可以相同的涂層重量或不同的涂層重量涂布。相似地，如果含高劑量藥物/低劑量藥物的微粒包括兩個掩味層，該兩個掩味層可具有相同組成或不同組成和/或相同的涂層重量或不同的涂層重量。例如，內部掩味層可包括水不溶性聚合物，且外部掩味層可包括水不溶性聚合物與水溶性聚合物和/或胃溶性聚合物的組合，等等。在另外的實施方案中，食用香料涂層(其可包括如本文所述的增甜劑和/或增香劑)可置于含低劑量藥物的層之上(例如，替代掩味層)，以致含高劑量藥物/低劑量藥物的微粒包括例如用任選的密封劑涂層、掩味層(例如，包括水不溶性聚合物，或水不溶性聚合物與水溶性或胃溶性聚合物的組合)、低劑量藥物層、第二任選的密封劑層，和食用香料涂層涂布的含高劑量藥物的核(如本文所述)。食用香料涂層包括食用香料和粘合劑的組合。合適的粘合劑包括本文所述的那些。食用香料包括水溶性增甜劑諸如三氯半乳蔗糖、糖精、阿司帕坦、紐甜(neotame)、乙酰舒泛鉀、糖精鈉、新橙皮甙、乳糖醇、麥芽糖醇、山梨糖醇及其混合物，或可選擇地增香劑諸如草莓櫻桃、薄荷、草莓及其混合物。在一個實施方案中，粘合劑是羥丙基纖維素且食用香料是三氯半乳蔗糖。食用香料涂層的涂層重量的范圍是按重量計可涂布的核的重量的約1％到約10％，包括從約3.0％至約8％，約5％至約7.5％，和約5％至約10％的范圍，或約1％、約2％、約3％、約4％、約5％、約6％、約7％、約8％、約9％，或約10％，包括其間的所有范圍及子范圍。如本文所述，掩味的含高劑量/低劑量藥物的微粒，除掩味層之外可包括多個層(例如任選的密封劑層，等等)。因此，掩味層可直接置于含高劑量藥物的核之上，或密封劑層可插入含高劑量藥物的核和掩味層之間。在另外的實施方案中，含低劑量藥物的層用包括水不溶性聚合物與胃溶性聚合物諸如陽離子甲基丙烯酸二甲氨基乙酯共聚物的組合的掩味層涂布。在另一個實施方案中，置于低劑量藥物層之上的掩味層包括水不溶性聚合物和非水溶性或胃溶性聚合物。在可選擇的實施方案中，包括水溶性增甜劑的食用香料涂層(例如，以約1％至約10％的涂層重量)直接置于低劑量藥物層之上，或置于密封劑層(例如，羥丙基纖維素，涂層重量為約1％至約10％)之上，所述密封劑層置于低劑量藥物層之上。當在37℃下在900mL介質中(pH1.2，pH5.8，pH6.8，或pH7(水))利用USP儀器(USPApparatus)1(籃式@100RPM)或USP儀器2(漿式@50RPM)測試溶解時，本發明的含高劑量藥物/低劑量藥物的微粒提供了高劑量和低劑量藥物的快速的溶解。如本文所述，本發明的包括緩釋涂布的含高劑量藥物/低劑量藥物的微粒的藥物組合物提供了按照USP要求的混合均勻性以及劑量單位的均勻性，這通過其它方法難以實現(例如，通過混合包括高劑量藥物的粒子與包括低劑量藥物的第二組粒子)，特別是當高劑量藥物與低劑量藥物的比是約20/1或更高時(例如，約20/1、約25/1、約30/1、約35/1、約40/1、約45/1、約50/1、約60/1、約70/1、約80/1、約90/1、約100/1，等等)。高劑量藥物和低劑量藥物可包括意圖組合使用以治療患者的疾患或疾病的任何藥物。例如，本發明的藥物組合物可包括高劑量和低劑量藥物的組合，諸如非阿片樣止痛藥(例如，對乙酰氨基酚和非甾體抗炎藥諸如阿司匹林、布洛芬、酮洛芬、美洛昔康、雙氯芬酸鉀、依托度酸、舒林酸、吲哚美辛、塞來昔布，等等)與一種或多種阿片樣止痛藥(氫可酒石酸氫鹽、羥嗎啡酮、丁丙諾啡、芬太尼、氫嗎啡酮)的組合用于治療中等至嚴重疼痛。相似地，適合于治療糖尿病的抗糖尿病的高劑量和低劑量藥物的組合(通過降低血液中葡萄糖水平)包括至少一種雙胍(例如，二甲雙胍)與至少一種磺酰脲(例如，格列吡嗪、格列齊特、格列本脲、格列喹酮、格列吡脲、格列美脲)、美格列奈(例如瑞格列奈、那格列奈)或噻唑烷二酮(例如，羅格列酮、吡格列酮、曲格列酮)的組合。可選擇地，高劑量藥物(例如，煙酸)與低劑量藥物(例如，洛伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、辛伐他汀、美伐他汀、羅蘇伐他汀、普伐他汀)的組合對降低患有心血管疾病或處于心血管疾病風險的患者中的膽固醇(極低密度脂蛋白)和甘油三酯水平是有用的。高劑量藥物諸如偽麻黃堿鹽酸鹽、偽麻黃堿硫酸鹽或非索非那定和低劑量藥物諸如西替利嗪、氯雷他定和苯福林的組合對治療室內過敏癥和戶外過敏癥是有用的。在一個特定的實施方案中，低劑量藥物是治療有效量的氫可酒石酸氫鹽且高劑量藥物是治療有效量的對乙酰氨基酚，用于治療疼痛。在另一個特定的實施方案中，高劑量藥物是治療有效量的二甲雙胍且低劑量藥物是治療有效量的羅格列酮，用于治療高血糖癥。在一個實施方案中，本發明的藥物組合物可包括尼克酸(煙酸)作為高劑量藥物，配制為具有速釋(IR)特征的用抑制素和掩味涂層層壓的掩味的高劑量藥物粒子。可選擇地，尼克酸可被配制為持續釋放(SR)涂布的高劑量藥物粒子以產生緩釋藥物組合物。本發明的藥物組合物包括含高劑量/低劑量藥物的微粒。在一個可選擇的實施方案中，本發明的藥物組合物還可包括第二組含高劑量藥物的微粒。含高劑量藥物的微粒包括例如用水不溶性聚合物(例如，以約15％至約35％的涂層重量)涂布的含高劑量藥物的核(如本文所述)，從而提供持續釋放(SR)的含高劑量藥物的粒子。含高劑量/低劑量藥物的微粒與SR含高劑量藥物的粒子的組合展示了快速的低劑量藥物釋放特征和延長的高劑量藥物釋放(緩釋)特征。本發明的藥物組合物可用于口服劑型諸如片劑、膠囊和ODT。片劑的制備可通過將本發明的藥物組合物與合適的藥學上可接受的賦形劑結合，然后壓制得到的混合物以形成片劑。可選擇地，膠囊可用本發明的藥物組合物(和任選的賦形劑)填充。在一個特定的實施方案中，本發明的藥物組合物可與快速分散微粒劑組合以形成口腔崩解片(ODT)。ODT是為了施用后(不咀嚼)與唾液(即，在口腔中)或與模擬的唾液流(例如，根據USP，<701>崩解測試所檢測的)接觸后約60秒內在口腔中基本上崩解而設計的片劑。在特定的實施方案中，ODT在約30秒內基本上崩解。ODT在患者的口腔中的崩解提供了平滑的、易吞咽的不具有砂樣的口感或余味的懸浮液，同時還提供與各自的參考目錄藥物(RLD)生物等效的ODT中所含的藥物的藥代動力學曲線(例如，血漿濃度對比時間曲線)。本發明的ODT包括本發明的藥物組合物與快速分散微粒劑的組合。快速分散微粒劑可如美國公開第2006/0078614號、第2006/0105038號、第2005/0232988號、或第2003/0215500號(其每一個為所有目的在此通過引用全部并入)所述，通過用具有不超過約30μm的平均粒度的糖醇和/或糖粒化崩解劑來制備。粒化可以例如在高剪切顆粒機中用約20-25％水作為粒化流體進行，且如果需要，濕研磨并干燥以產生快速分散微粒劑，其例如具有不超過約300μm的平均粒度(例如，約175-300μm)。在快速分散微粒劑中崩解劑與糖醇、糖或其混合物的比的范圍是從約90/10到約99/01，例如約90/10、約91/9、約92/8、約93/7、約94/6、約95/5、約96/4、約97/3、約98/2、約99/1，包括其間的所有值、范圍，及子范圍。快速分散微粒劑與掩味的含藥物的粒子的比的范圍是從約5/1到約1/1，包括約5/1、4/1、3/1、2/1、1/1，包括其間的所有值、范圍，及子范圍。摻入ODT劑型中的掩味的含高劑量/低劑量藥物的微粒還應該具有足夠小的粒度以致ODT在患者的口腔中崩解后得到平滑的、易吞咽的懸浮液。在其中本發明的藥物組合物作為ODT劑型提供的大多數實施方案中，掩味的含高劑量/低劑量藥物的微粒的平均粒度不超過約400μm，或在一些實施方案中不超過約300μm。如本文所述，ODT劑型還可包括通常用于崩解片制劑的藥學上可接受的賦形劑，諸如微晶纖維素和噴霧干燥的甘露醇(可濃縮的的稀釋劑)、交聯羧甲基纖維素鈉或交聯聚維酮(超級崩解劑)、著色劑，和任選的硬脂酸鎂或硬脂酰富馬酸鈉(粒內混合或外部使用的潤滑模具和沖壓機表面的潤滑劑)。包括本發明的藥物組合物的片劑劑型(包括ODT劑型)具有低的脆性，例如，小于約1％(例如，小于約0.9％、小于約0.8％、小于約0.7％、小于約0.6％、小于約0.5％、小于約0.4％、小于約0.3％，等等，包括其間的所有范圍及子范圍)，以具有足夠的耐久性以經受處理、運送，和/或包裝在推擠式泡罩包裝中。用于快速分散微粒劑的合適的崩解劑的非限制性列表包括交聯聚維酮(交聯PVP)、羥基乙酸淀粉鈉、交聯羧甲基纖維素鈉、硅酸鈣，和低取代羥丙基纖維素。ODT中崩解劑的量通常按重量計在約1％至約10％的范圍中，包括約1％、約2％、約3％、約4％、約5％、約6％、約7％、約8％、約9％，或約10％，包括其間的所有范圍及子范圍。在一個特定的實施方案中，用于快速分散微粒劑的崩解劑選自由交聯聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉和低取代羥丙基纖維素組成的組。在一個更特定的實施方案中，用于快速分散微粒劑的崩解劑是交聯聚維酮。合適的糖醇的非限制性列表包括甘露醇、山梨糖醇、木糖醇、麥芽糖醇、阿拉伯糖醇、核糖醇、半乳糖醇、艾杜糖醇、異麥芽酮糖醇(isomalt)、拉克替醇、赤藻糖醇及其組合。在一個特定的實施方案中，糖醇是甘露醇。合適的糖的非限制性列表包括乳糖、蔗糖、麥芽糖及其組合。在一個特定的實施方案中，糖是乳糖。在ODT中糖醇和/或糖的量的范圍是按重量計從約30％到約70％，包括例如約30％、約35％、約40％、約45％、約50％、約55％、約60％、約65％、或約70％，包括其間的所有范圍及子范圍。藥學上可接受的賦形劑包括填料、稀釋劑、助流劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑等等。其它藥學上可接受的賦形劑包括酸化劑、堿化劑、防腐劑、抗氧化劑、緩沖劑、螯合劑、著色劑、絡合劑、乳化劑和/或增溶劑、調味劑和香料、濕潤劑、增甜劑、潤濕劑等等。合適的填料、稀釋劑和/或粘合劑的實例包括乳糖(例如噴霧干燥乳糖、α-乳糖、β-乳糖、各種級別的或)、微晶纖維素(各種級別的Ming或)、羥丙基纖維素、L-羥丙基纖維素(低取代的)、低分子量羥丙基甲基纖維素(HPMC)(例如來自DowChemical的MethocelE、F和K，來自Shin-EtsuLtd的MetoloseSH)、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羧甲基羥乙基纖維素和其它纖維素衍生物、蔗糖、瓊脂糖、山梨糖醇、甘露醇、糊精、麥芽糖糊精、淀粉或改性淀粉(包括馬鈴薯淀粉、玉米淀粉和米淀粉)、磷酸鈣(例如堿性磷酸鈣、磷酸氫鈣、磷酸二鈣水合物)、硫酸鈣、碳酸鈣、海藻酸鈉、膠原等等。合適的稀釋劑的實例包括例如碳酸鈣、二堿式磷酸鈣、磷酸三鈣、硫酸鈣、微晶纖維素、粉狀纖維素、葡聚糖、糊精、右旋糖、果糖、高嶺土、乳糖、甘露醇、山梨糖醇、淀粉、預糊化淀粉、蔗糖、糖等等。合適的崩解劑的實例包括例如海藻酸或海藻酸鹽、微晶纖維素、羥丙基纖維素和其它纖維素衍生物、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮、波拉克林鉀、羥基乙酸淀粉鈉、淀粉、預糊化淀粉、羧甲基淀粉(例如和)等等。助流劑和潤滑劑的特定的實例包括硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或其它金屬硬脂酸鹽、滑石、蠟和甘油酯、輕質礦物油、PEG、甘油山萮酸酯、膠態二氧化硅、氫化植物油、玉米淀粉、硬脂酰富馬酸鈉、聚乙二醇、烷基硫酸酯、苯甲酸鈉、醋酸鈉等等。其它賦形劑包括例如增香劑、著色劑、掩味劑、pH調節劑、緩沖劑、防腐劑、穩定劑、抗氧化劑、潤濕劑、濕度調節劑、表面活化劑、懸浮劑、吸收增強劑、用于緩釋的劑等等。本發明還涉及制備本文所述的藥物組合物和劑型的方法。在一個實施方案中，含高劑量/低劑量藥物的微粒通過包括以下步驟的方法制備：(a)制備包括如本文所述的高劑量藥物(例如，非阿片樣止痛藥諸如對乙酰氨基酚、雙氯芬酸鉀，等等)的核；(b)在含高劑量藥物的核上涂布低劑量藥物層(例如，包括如本文所述的低劑量藥物諸如氫可酮酒石酸氫鹽)；(c)用至少一種掩味和/或緩釋涂層涂布步驟(a)的含高劑量藥物的核，并用至少一種掩味層或食用香料層涂布步驟(b)的含高劑量/低劑量藥物的粒子。制備核的步驟(a)可以通過本領域已知的任何方法來完成；例如，用包括藥物和任選的聚合粘合劑的溶液(例如，通過流化床或衣鍋包衣)層壓惰性珠(例如，糖、微晶纖維素、甘露醇-微晶纖維素、二氧化硅，等等)。可選擇地，核可包括期望粒度的藥物晶體(例如，約50-500μm，包括100-250μm)，通過從合適的溶劑中結晶藥物或通過研磨藥物晶體至期望的粒度來制備。在又一些另外的實施方案中，核可包括通過控制滾圓制備的丸。在一個特定的實施方案中，包括高劑量藥物(例如，非阿片樣止痛藥或抗糖尿病藥物)的微粒劑可以通過常規的高剪切或行星式粒化方法來制備，或含高劑量藥物的丸可以通過包括例如對乙酰氨基酚、聚合物粘合劑和一種或多種填料/稀釋劑的常規的粒化-擠出-滾圓方法來制備。步驟(b)包括利用如本文所述的藥物層壓溶液(例如，包括低劑量藥物和任選的粘合劑的溶液)用低劑量藥物涂布掩味的含高劑量藥物的核。可利用任何合適的方法來施用低劑量藥物層，所述方法例如流化床、衣鍋包衣、凝聚，等等。步驟(c)包括用掩味層涂布含高劑量藥物的核和/或含低劑量藥物的層。在一些實施方案中，掩味層直接涂布在含高劑量藥物的核上，或在用含低劑量藥物的層和/或掩味層涂布之前，將密封劑層涂布在含高劑量藥物的核上。同樣，在用本文所述的掩味層或食用香料層(例如，包括增甜劑和/或增香劑及任選的聚合粘合劑諸如羥丙基纖維素，作為溶液或懸浮液應用)涂布之前，可將密封劑層涂布在含低劑量藥物的層上。掩味層包括水不溶性聚合物，或水不溶性聚合物與水溶性或胃溶性聚合物(和任選的粘合劑)的組合，例如本文所述的任何組合物，諸如乙基纖維素(Ethocel標準100優等品，以約10％的涂層重量)，或乙基纖維素與胃溶性聚合物的組合(例如，EudragitE100)以約25％的涂層重量。放置低劑量藥物層之后，得到的粒子可任選地用密封劑涂層(如本文所述)涂布，然后用掩味層或食用香料層(如本文所述)涂布。例如，應用于低劑量藥物層之上(或置于低劑量藥物層上的密封劑涂層之上)的掩味層可包括水不溶性聚合物(例如乙基纖維素)或水不溶性聚合物與水溶性或胃溶性聚合物的組合(例如，乙基纖維素與EudragitE100的組合)。可選擇地，食用香料涂層可以代替掩味層應用于低劑量藥物層之上，或保護性的密封劑層之上，所述保護性的密封劑層應用于低劑量藥物層之上。在特定的實施方案中，方法包括通過溶劑凝聚將掩味層直接涂布在含高劑量藥物的核之上或涂布在置于所述含高劑量藥物的核上的密封劑層之上，其中掩味層包括約6％的涂層重量的水不溶性乙基纖維素(Ethocel標準100優等品)。在另外的實施方案中，方法包括通過流化床涂層以約20％的涂層重量以7:3的比涂布水不溶性乙基纖維素(Ethocel標準10優等品)與水溶性羥丙基纖維素的組合或以8:7的比涂布水不溶性乙基纖維素與胃溶性EudragitE100的組合。在另一個特定的實施方案中，方法包括通過溶劑凝聚將掩味層直接涂布到含低劑量藥物的層之上或涂布到置于所述含低劑量藥物的層上的密封劑層之上，例如以約6％的涂層重量采用水不溶性乙基纖維素(Ethocel標準100優等品)。在另外的實施方案中，方法包括通過流化床涂層，基于涂布的粒子的總重量的按重量計以約20％的水平以7:3的比涂布水不溶性乙基纖維素(Ethocel標準10優等品)與水溶性羥丙基纖維素的組合或以8:7的比涂布水不溶性乙基纖維素(Ethocel標準10優等品)與胃溶性EudragitE100的組合。掩味涂層可如例如美國專利公開第2006/0078614號和第2006/0105038號所述來制備并應用。在又一個特定的實施方案中，方法包括以約5％的涂層重量用包括親水的羥丙基纖維素的密封劑層涂布含低劑量藥物的層，然后按重量計以約5％的涂層重量用包括增甜劑諸如三氯半乳蔗糖的掩味層涂布。然后，包括本發明的掩味的含高劑量/低劑量藥物的微粒的最終的劑型可通過藥學領域中已知的多種方法來制備，諸如將適當量的掩味的含高劑量/低劑量藥物的微粒填充到例如膠囊或適合于存儲懸浮液的容器、香囊等等中。在另外的實施方案中，本發明的掩味的含高劑量/低劑量藥物的微粒與合適的藥學上可接受的賦形劑組合并壓制以形成片劑。包括本發明的藥物組合物的片劑可含有內部潤滑劑(例如，硬脂酸鎂)，或可利用外部潤滑方法壓制成片劑，其中潤滑劑噴霧到模具表面和沖壓機表面上，而不是摻入到壓制摻合物中。可用于制備包括本發明的藥物組合物的口服劑型(例如，片劑、ODT)的外部潤滑和壓制方法描述于例如U.S.5,996,902和U.S.6,776,361中。當最終的劑型是ODT時，方法還包括制備包括崩解劑和糖醇、糖或其混合物的快速分散微粒劑，其中崩解劑、糖醇和/或糖各自具有不超過30μm的平均粒徑；然后例如在混合器或V-攪拌器中將快速分散微粒劑與掩味的含高劑量/低劑量藥物的微粒劑及任選的其它藥學上可接受的賦形劑組合；最后將快速分散微粒劑與掩味的含高劑量/低劑量藥物的微粒劑的摻合物壓制成ODT，例如利用外部潤滑的壓片機來提供具有期望的壓片性質(例如，足夠的硬度、<0.6％的脆性、低崩解時間，和快速的溶解)的ODT。快速分散微粒劑可根據美國專利公開第2006/0078614號、第2006/0105038號、第2006/0105039號和第2005/0232988號中公開的過程來制備。在一個特定的實施方案在，快速分散微粒劑與掩味的含藥物的微粒可以約4/1至2/1的比存在以達到平滑的口感。快速分散微粒劑可以如本文所述地產生，其通過在常規顆粒機或高剪切顆粒機中用水或醇水混合物粒化崩解劑諸如交聯聚維酮XL-10與糖醇或糖或其組合(各自具有不超過約30μm的平均粒徑)，并在流化床設備或盤式烘箱中干燥以產生具有平均粒徑不超過約400μm(優選不超過約300μm)的顆粒。最終的劑型可包括單一組本發明的掩味的含高劑量/低劑量藥物的微粒與賦形劑、快速分散微粒劑等等的組合，或可包括掩味的含高劑量/低劑量藥物的微粒結合含高劑量藥物的粒子的組合，或可選擇地兩組或更多組不同的掩味的含高劑量/低劑量藥物的微粒的組合。不同組的含高劑量/低劑量藥物的微粒的比或含高劑量/低劑量藥物的微粒與含高劑量藥物的粒子的比可以變化以提供合適的高劑量和低劑量藥物的劑量。可選擇地，最終的劑型可包括單一組本發明的掩味的含高劑量/低劑量藥物的微粒與賦形劑、快速分散微粒劑等等的組合，或可包括掩味的含高劑量/低劑量藥物的微粒結合緩釋(例如，掩味或持續釋放)涂布的含高劑量藥物的微粒的組合，或可選擇地兩組或更多組不同的掩味的含高劑量/低劑量藥物的微粒的組合，其中持續釋放涂布的含高劑量藥物的微粒包括先于低劑量藥物層應用的水不溶性聚合物任選地與水溶性或腸溶性聚合物的組合。不同組的含高劑量/低劑量藥物的微粒的比或含高劑量/低劑量藥物的微粒與掩味或持續釋放涂布的含高劑量藥物的微粒的比可以變化以提供合適的高劑量和低劑量藥物組分的劑量。通過本文所述的方法制備的本發明的口服劑型提供了模擬RLD的體內血漿濃度與釋放曲線。依照一些實施方案，本發明的藥物組合物包括含對乙酰氨基酚、對干燥的微粒劑/丸賦予彈性特性的聚合粘合劑、親水填料/稀釋劑，及任選的食用香料、增甜劑和/或崩解劑的微粒劑或擠出的/滾圓的丸。在一些實施方案中，本發明涉及具有適合于每天兩次或每天一次給藥方案的藥物釋放特征的包括至少一組含非阿片樣止痛藥/阿片樣止痛藥的微粒與含非阿片樣止痛藥的微粒的組合的本發明的組合物，其中含非阿片樣止痛藥的微粒組中的一組或多組包括具有一個或多個涂層的含非阿片樣止痛藥的微粒，所述涂層包括水不溶性聚合物、腸溶性聚合物，或腸溶性聚合物與水不溶性聚合物的組合。在大多數實施方案中，本發明的掩味的藥物組合物展示了以下性質：1)當將組合物置于口腔中3分鐘時，更特別地2分鐘且在一些實施方案中60秒，且在又一些另外的實施方案中，直到組合物被吞咽時，不留下余味的可接受的掩味；2)按照美國藥典要求，摻合物的可接受的均勻性；和3)當進入胃中時劑量的快速的基本上完全的釋放，即，當利用美國藥典儀器1(籃式@100rpm)或儀器2(漿式@50rpm在37±0.5℃下在900mL溶解介質中)對溶解進行檢測時，在30min內不少于總劑量的75％的釋放。依照本發明的一些實施方案制備的ODT可展示以下性質：1)展示了如美國藥典限定的劑型的可接受的均勻性；2)與口腔中唾液接觸時崩解，形成平滑的、易吞咽的包括掩味微粒的懸浮液；3)吞咽后不留余味(無砂樣或無粉樣口感)；4)當進入胃中時提供了總劑量的快速的基本上完全的釋放；或5)當利用美國藥典儀器1(籃式@100rpm)或儀器2(漿式@50rpm)在900mL緩沖液中對溶解進行檢測時，在約30min內ODT釋放不少于總劑量的75％。在另一個特定的實施方案中，本發明的藥物組合物包括作為高劑量藥物的對乙酰氨基酚和作為低劑量藥物的氫可酮酒石酸氫鹽。口服施用后，對乙酰氨基酚快速地并幾乎完全地從胃腸道吸收。30-60分鐘內達到血漿濃度峰值(正常治療劑量后與血清蛋白結合約為25％)且在正常的健康患者中血漿半衰期在1-2.5小時之間。約8小時后，僅可檢測到痕量的藥物。包括治療有效量的掩味的含高劑量/低劑量藥物的微粒的本發明的藥物組合物在治療各種疾病或癥狀中是有效的。例如，包括治療有效量的非甾體抗炎藥諸如阿司匹林、布洛芬、酮洛芬、美洛昔康、雙氯芬酸鉀、依托度酸、舒林酸、吲哚美辛、塞來昔布或其混合物與阿片樣止痛藥諸如氫可酮酒石酸氫鹽、羥嗎啡酮、丁丙諾啡、芬太尼、氫嗎啡酮或其混合物的組合(例如對乙酰氨基酚與氫可酮的組合)的本發明的藥物組合物對緩解急性的、慢性的或術后的疼痛的輕微至中等疼痛，或晚期疾患諸如癌癥的傷殘性痛是有效的。在一個特定的實施方案中，本發明的藥物組合物包括治療有效量的對乙酰氨基酚與治療有效量的氫可酮或其鹽(例如氫可酮酒石酸氫鹽)的組合。在一個特定的實施方案中，本發明的藥物組合物包括500mg對乙酰氨基酚和5mg氫可酮酒石酸氫鹽，或300mg對乙酰氨基酚和100mg氫可酮酒石酸氫鹽。本發明的含對乙酰氨基酚/氫可酮的組合物與已知的對乙酰氨基酚/氫可酮組合物諸如和是生物等效的。包括500mg對乙酰氨基酚/5mg氫可酮酒石酸氫鹽的本發明的組合物具有6115ng/mL的80-125％的對乙酰氨基酚Cmax，20.14ng/mL的80-125％的氫可酮酒石酸氫鹽Cmax，19920ng·hr/mL的80-125％的對乙酰氨基酚AUC，和141ng·hr/mL的80-125％的氫可酮酒石酸氫鹽AUC。包括300mg對乙酰氨基酚/10mg氫可酮酒石酸氫鹽的本發明的組合物具有3915ng/mL的80-125％的對乙酰氨基酚Cmax，40.53ng/mL的80-125％的氫可酮酒石酸氫鹽Cmax，12794ng·hr/mL的80-125％的對乙酰氨基酚AUC，和280ng·hr/mL的80-125％的氫可酮酒石酸氫鹽AUC。同樣，包括治療有效量的尼克酸與抑制素諸如阿托伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀、辛伐他汀、美伐他汀、羅蘇伐他汀、普伐他汀或其混合物的組合的本發明的藥物組合物對降低患有心血管疾病或處于心血管疾病風險的患者中的膽固醇(極低密度脂蛋白)和甘油三酯水平是有效的。相似地，包括治療有效量的二甲雙胍與諸如格列吡嗪、格列本脲、格列美脲、瑞格列奈、那格列奈、羅格列酮、吡格列酮、曲格列酮的藥物的組合(例如，二甲雙胍與羅格列酮的組合)的本發明的藥物組合物例如在糖尿病患者中對治療高血糖癥是有效的。最后，包括治療有效量的偽麻黃堿鹽酸鹽、偽麻黃堿硫酸鹽，或非索非那定與諸如西替利嗪或氯雷他定的藥物的組合的本發明的藥物組合物對治療室內或戶外過敏癥是有效的。實施例11.AIR珠(載藥量：約5％氫可酮酒石酸氫鹽)：將氫可酮酒石酸氫鹽(81.1g)緩慢地加入到羥丙基纖維素(8.1gNissoHPC-L-FP)的丙酮/水(1453/782)溶液中并充分地攪拌以溶解。在Glatt流化床涂布機(GlattGPCG3，配備7”底噴Wurster嵌入(Wursterinsert)，713/16”柱，25mm柱高，‘C’空氣分布板，和200目產品貯留篩)中在以下條件下用藥物層壓制劑涂布60-80目糖球(1500g)—入口空氣溫度：70±5℃；產品溫度：45±5℃；噴霧氣壓2.43巴；口徑：1.0mm；流速：2g/min逐步增加至15g/min，通氣量：25％遮擋(flap)。藥物層壓之后，將羥丙基纖維素的密封劑涂層溶液(32.4g在457/51丙酮/水中)以2％的涂層重量噴霧到藥物層壓的珠上。通過50目和80目篩網篩分干燥的速釋(IR)珠得到88.4％的可用總收率。1.B掩味珠(載藥量：約3.5％氫可酮酒石酸氫鹽)：以30％的涂布重量通過溶劑凝聚用乙基纖維素(來自DowChemicals的Ethocel標準優等品100)涂布來自以上實施例1.A的IR珠(140g)。以300RPM的攪拌速率將乙基纖維素(60g)和聚乙烯(來自EastmanChemicals的40gEpolene(埃波綸)C-10)溶解/懸浮于2000g環己烷中。將罐加熱至80℃以溶解乙基纖維素，且其后將罐冷卻至低于30℃以得到掩味的氫可酮酒石酸氫鹽微膠囊。通過傾析分離微膠囊，然后在通風櫥中過濾并用新制的環己烷洗滌并空氣干燥。1.C通過流化床涂布的掩味的微粒：以30％的涂層重量用溶解于80/20丙酮(3086g)/水(771g)中的二乙酰化單甘油酯(Myvacet9-45；30.0g)和合適的硬脂酸鎂(30.0g)增塑的乙基纖維素(Ethocel標準優等品10cps，此后稱為EC-10)/EudragitE100(各188.6g)的溶液涂布以上如實施例1.A中所述制備的IR珠(1001.3g)。在涂布過程中在約10％、15％、20％和25％的涂層重量時拉出樣品并進行溶解檢測以評價涂布水平對溶解和感官性質的影響。在60℃下在GlattGPCG3中干燥/固化涂布的珠10分鐘并篩分以丟棄附聚物。1.D標準對乙酰氨基酚微膠囊(PE004)：利用來自Covidien的對乙酰氨基酚顆粒(粒度：45-80目或177-350μm)工業化規模生產對乙酰氨基酚微膠囊是利用相似于以上實施例1.B中描述的方法利用200-加侖、500-加侖或1000-加侖系統，并使用該過程的計算機化配方(例如，200-加侖系統在10％涂布時的量—對乙酰氨基酚：94.1kg；Ethocel100:10.5kg，Epolene:2.1kg和環己烷：146.0加侖或547.5L)進行涂布的。當控制冷卻至<30℃時，對微膠囊床進行真空過濾并用環己烷清洗以洗去殘余的聚乙烯。將微膠囊轉移至流化床干燥器，進行干燥過程，并干燥4-6小時的時間以降低環己烷水平至不超過1000ppm。1.E快速分散微粒劑：快速分散微粒劑包括糖醇諸如甘露醇和/或糖諸如乳糖及崩解劑諸如交聯聚維酮。糖醇和/或糖及崩解劑通常以從約99:1至約90:10的比例(糖醇和/或糖：崩解劑)存在于快速分散微粒劑中。例如，根據本發明的在多個實施例中公開的在ODT制劑中使用的快速分散微粒劑的生產是通過在高剪切混合器(例如，來自VectorCorporation的GMX600)中以水作為粒化流體粒化95份具有約15μm的平均粒度的D-甘露醇和5份交聯聚維酮(交聯聚維酮XL-10)，在流化床干燥器(例如，GlattGPCG200或FluidAirFA0300)中干燥濕物質，并篩分/研磨以獲得具有小于400μm的平均粒度的顆粒。可選擇地，濕研磨顆粒在盤式烘箱中干燥至按重量計小于1％的干燥失重值。1.F氫可酮酒石酸氫鹽/對乙酰氨基酚ODT，5mg/500mg：將以上如實施例1.B中所述制備的珠(172.4g)(30％涂層重量)、以上實施例1.D中產生的標準對乙酰氨基酚微膠囊(PE004，531.9g)和來自以上實施例1.E的快速分散微粒劑(803.4g)與包括交聯聚維酮(XL-10，80.0g)、三氯半乳蔗糖(5.6g)和草莓調味劑(6.7g)的預混合物混合，然后利用Carver壓片機以1公噸的壓力壓制成稱重約1600mg的5mg/500mg氫可酮酒石酸氫鹽/對乙酰氨基酚口腔崩解片(直徑19mm)。實施例2：2.A氫可酮酒石酸氫鹽/對乙酰氨基酚微粒(載藥量：3％)：將氫可酮酒石酸氫鹽(47.5g)緩慢地加入到羥丙基纖維素(5.3gNissoHPC-L-FP)的50/50丙酮/水(各452g)溶液中并充分地攪拌以溶解。在Glatt流化床涂布機GlattGPCG3中用藥物層壓制劑涂布來自實施例1.D的具有6％EC-100涂層的對乙酰氨基酚微膠囊(PE004)(1500.0g)。藥物層壓之后，將羥丙基纖維素的密封劑涂層溶液(31.7g在447/50丙酮/水中)以涂層重量2％噴霧到藥物層壓的珠上。通過35目和80目篩網篩分干燥的IR珠得到99.0％的可用總收率。2.B掩味的氫可酮酒石酸氫鹽/對乙酰氨基酚微粒：以30％的增重用溶解于80/20丙酮(3294g)/水(848g)中的二乙酰化單甘油酯(7％的Myvacet9-45)和合適的硬脂酸鎂(7％)增塑的乙基纖維素(EC-10；43％)/EudragitE100(43％)的溶液涂布以上如實施例2.A中所述制備的IR粒子(1100.0g)。在涂布過程中在約5％、10％、15％、20％和25％的涂層重量時拉出樣品并進行溶解檢測以評價涂布水平對溶解和感官性質的影響。在相同溫度環境下在GlattGPCG3中干燥涂布的珠并篩分以丟棄附聚物得到98.9％的可用總收率。2.C氫可酮酒石酸氫鹽/對乙酰氨基酚ODT，10mg/300mg：將來自以上實施例2.B的20％EC-10/E100涂布的(10.01％的氫可酮酒石酸氫鹽/對乙酰氨基酚珠，15％氫可酮酒石酸氫鹽載量)、來自以上實施例1.D的標準對乙酰氨基酚微膠囊(PE004，35.46％)和來自以上實施例1.E的快速分散微粒劑(48.76％)與包括交聯聚維酮(5％的XL-10)、三氯半乳蔗糖(0.35％)和草莓調味劑(0.42％)的預混合物混合，然后利用Carver壓片機以1公噸的壓力壓制成稱重約900mg的10mg/300mg氫可酮酒石酸氫鹽/對乙酰氨基酚口腔崩解片(直徑15mm)。2.D氫可酮酒石酸氫鹽/對乙酰氨基酚ODT，5mg/500mg：將來自以上實施例2.B的30％涂布的珠(10.78％)、來自以上實施例1.D的標準對乙酰氨基酚微膠囊(PE004，33.24％)和來自以上實施例1.E的快速分散微粒劑(37.71％)與包括微晶纖維素(12.5％的AvicelPH101)、交聯聚維酮(5.0％的XL-10)、三氯半乳蔗糖(0.35％)和草莓調味劑(0.42％)的預混合物混合，然后利用配備有外部潤滑系統(MatsuiEx-Lub系統，每次壓制前通過噴霧硬脂酸鎂以潤滑模具/沖壓機表面)的旋轉Hata壓片機壓制成稱重約1600mg的5mg/500mg氫可酮酒石酸氫鹽/對乙酰氨基酚口腔崩解片(直徑17mm)。實施例3：3.A掩味的對乙酰氨基酚微粒：在GlattGPCG3(7”底噴Wurster嵌入和具有1.00mm口徑的噴嘴)中用均勻地懸浮于丙酮(1359.5g)/異丙醇(672.7g)/水(770.8g)中的聚乙二醇(PEG400；42.9g)和合適的硬脂酸鎂(28.6g)增塑的乙基纖維素(10cps；114.3g)/EudragitE100(100.0g)的溶液涂布對乙酰氨基酚(來自Covidien的顆粒級別(A100)；2000.0g)，增重12.5％。用35目和80目篩網篩分干燥的粒子以丟棄附聚物/細粉(可用收率：93.6％)。3.B低效力氫可酮酒石酸氫鹽/對乙酰氨基酚：在GlattGPCG3流化床涂布機中通過噴霧藥物層壓的制劑(參見表1-組成的低效力)將氫可酮酒石酸氫鹽層壓在對乙酰氨基酚(顆粒A100)上。藥物層壓后，以2％的涂層重量將密封劑涂層溶液噴霧到藥物層壓的粒子上，隨后利用以上實施例3.A中公開的方法以22％的涂層重量用具有40/35/15/10的比的EC-10/E100/PEG400/硬脂酸鎂的掩味涂層噴霧。3.C高效力氫可酮酒石酸氫鹽/對乙酰氨基酚：在GlattGPCG3流化床涂布機中通過噴霧藥物層壓的制劑(參見表1-組成的高效力)將氫可酮酒石酸氫鹽層壓在對乙酰氨基酚(顆粒A100)上。藥物層壓后，以2％的涂層重量將密封劑涂層溶液噴霧到藥物層壓的粒子上，隨后以27％的涂層重量用具有40/35/15/10的比的EC-10/E100/PEG400/硬脂酸鎂的掩味涂層噴霧。表1：掩味的低效力(PE382)/高效力(PE384)氫可酮酒石酸氫鹽/對乙酰氨基酚(A100)3.D氫可酮酒石酸氫鹽/對乙酰氨基酚ODT，5mg/500mg：將來自以上實施例3.A的12.5％涂布的對乙酰氨基酚、來自以上實施例3.B的22％涂布的氫可酮/對乙酰氨基酚、來自以上實施例1.E的快速分散微粒劑與包括微晶纖維素(AvicelPH101)、甘露醇(ParteckM200)、交聯聚維酮、三氯半乳蔗糖和草莓調味劑的預混合物混合，在利用配備有外部潤滑系統(MatsuiEx-Lub系統)(每次壓制前潤滑模具/沖壓機表面)的旋轉Hata壓片機以18kN至24kN的壓力壓制成稱重約1600mg的5mg/500mg氫可酮酒石酸氫鹽/對乙酰氨基酚口腔崩解片(直徑17mm)之前。3.E氫可酮酒石酸氫鹽/對乙酰氨基酚ODT，10mg/300mg：將來自以上實施例3.A的12.5％涂布的對乙酰氨基酚、來自以上實施例3.C的27％涂布的氫可酮/對乙酰氨基酚和來自以上實施例1.E的快速分散微粒劑與包括微晶纖維素(AvicelPH101)、甘露醇(ParteckM200)、交聯聚維酮、三氯半乳蔗糖和草莓調味劑的預混合物混合，然后利用配備有外部潤滑系統(MatsuiEx-Lub系統)(每次壓制前潤滑模具/沖壓機表面)的旋轉Hata壓片機以10kN至15kN的壓力壓制成稱重約1000mg的5mg/500mg氫可酮酒石酸氫鹽/對乙酰氨基酚口腔崩解片(直徑17mm)(詳見表2)。表2：氫可酮酒石酸氫鹽/對乙酰氨基酚ODT，5mg/500mg&10mg/300mg實施例44.A先導PK試驗供應品(PilotPKTrialSupply)：使用了氫可酮酒石酸氫鹽/對乙酰氨基酚ODT的兩種片劑規格—5mg/500mg和10mg/300mg，且在這兩種規格之間使用了三種不同的掩味粒子組合物：1)用于兩種ODT制劑中的具有掩味涂層組合物的對乙酰氨基酚結晶(A100-標準粒度，即，177-350μm)；2)具有1.75％w/w氫可酮酒石酸氫鹽的藥物層和之后的掩味涂層的對乙酰氨基酚晶體(標準粒度)，以5mg/500mg規格使用；和3)具有7％w/w氫可酮酒石酸氫鹽的藥物層和之后的掩味涂層的對乙酰氨基酚結晶(標準粒度)，以10mg/300mg規格使用。對于所有粒子掩味涂層在組成上是相同的，但是基于w/w的涂層的量從對乙酰氨基酚(PE380)上的12.5％，用于5mg/500mgODT(PF401)的1.75％氫可酮酒石酸氫鹽/對乙酰氨基酚(PE382)的22％變化到用于10mg/300mgODT(PF402)的7％氫可酮酒石酸氫鹽/對乙酰氨基酚(PE384)的27％。利用裝備有MatsuiEx-Lub潤滑系統的ElizabethHata壓片機將壓制摻合物壓制成氫可酮酒石酸氫鹽/對乙酰氨基酚ODT，所述MatsuiEx-Lub潤滑系統利用硬脂酸鎂作為外部潤滑劑。每個劑量具有唯一的摻合物并利用不同的壓片參數制備(詳見下表3)。如實施例3.A至3.E中所述制備這些ODT批次(組成參見表1和表2)。利用定量分析測試方法檢測中間體和最終產品，并用在健康志愿者的先導PK研究中。表3：氫可酮酒石酸氫鹽/對乙酰氨基酚ODT的壓片參數：參數5mg/500mgODT10mg/300mgODT工具-圓的、平面、半徑邊緣17mm15mm目標片劑重量(mg)16001250較低目標片劑重量×0.985(mg)15761231目標片劑重量×1.015(mg)16241269轉盤速率范圍(rpm)15(10-20)15(10-20)填充深度(mm)10.94-10.985.11主要位置(mm)10.6-11.14.44預先位置(mm)6.2-6.44.61給料刮板上的刻度2(0–4)2(0–4)片劑重量(mg)15971248.6硬度范圍(n)6.806.92-6.95厚度范圍(mm)47-4940-42脆性范圍(％)0.25-0.310.24-0.314.B先導PK(藥代動力學)研究：在每臂包括16個健康受試者的4-臂先導PK(藥代動力學)研究中檢測了氫可酮酒石酸氫鹽/對乙酰氨基酚ODT5mg/500mg和10mg/300mg劑量，對比相應的RLD(Abbott的mg/500mg、Mikart的10mg/300mg)。圖2和3中顯示了這些ODT的對乙酰氨基酚和氫可酮酒石酸氫鹽血漿濃度對時間曲線。表4：氫可酮酒石酸氫鹽/對乙酰氨基酚ODT的PK參數圖4顯示了在每臂包括24個健康受試者的另一個3-臂先導PK研究中觀察到的對乙酰氨基酚與相應的RLD(GSK的500mg)相比的血漿濃度-時間曲線，其中向禁食的健康志愿者用水施用或不用水施用對乙酰氨基酚ODT500mg。以10％-12％的涂層重量用Ethocel標準優等品100cps通過溶劑凝聚來掩味具有53-177μm的更小的粒度分布的半細粉級對乙酰氨基酚(A137)。為了生產口腔崩解片，在V-混合器中將這些微膠囊與快速分散微粒劑(PE378，如以上實施例1.E中所公開的由甘露醇25/交聯聚維酮以95/5制備)、交聯聚維酮、微晶纖維素、阿司帕坦(增甜劑)和草莓調味劑混合，然后在裝備有外部潤滑系統的旋轉壓片機中壓制。當利用USP儀器2(漿式@75rpm在pH5.8緩沖液中)檢測時，在15分鐘內這些片劑(組成參見表5)釋放不少于85％(溶解數據參見表6)。表5：對乙酰氨基酚ODT的組成以下給出了對乙酰氨基酚ODT對比的PK參數：方案T1：對乙酰氨基酚(P-300)ODT用水方案T2：對乙酰氨基酚(P-300)ODT不用水方案3：參照片劑用水吞咽以上結果證實當檢測產品對乙酰氨基酚ODT500mg用水施用和不用水施用時，與用水吞咽的參照產品500mg是生物等效的。以實施例3和4的5mg/500mg和10mg/300mgODT片劑和實施例4的250mg和500mgODT片劑的批次產生多速率(50、75和100rpm)和多pH體外溶解(水，pH1.2、4.5、5.8、6.8)數據，且對比數據集合呈現于表6中。因為不同級別的藥物物質諸如對乙酰氨基酚顆粒和對乙酰氨基酚半細粉分別用于制造5mg/500mg-10mg/300mgODT片劑和250mg-500mgODT片劑的批次，所以測定了幾種批次的藥物物質及相應批次的微膠囊的粒度分布。表7顯示了平均粒度分布數據。表6：氫可酮/對乙酰氨基酚IR片劑及ODT和對乙酰氨基酚ODT的溶解數據表7：對乙酰氨基酚藥物物質和微膠囊的粒度分布對乙酰氨基酚/氫可酮ODT片劑(5mg/500mg或10mg/300mgODT)含有三種類型的微膠囊化對乙酰氨基酚藥物粒子中的兩種—顆粒級對乙酰氨基酚和用低載藥量或高載藥量的氫可酮層壓的顆粒級對乙酰氨基酚藥物粒子，所有均用乙基纖維素/EudragitEPO的涂層掩味。為了改善溶解或與RLD生物等效性，且為了改善當直接層壓在對乙酰氨基酚粒子上時氫可酮的穩定性，決定在片劑制劑中使用具有更小粒度分布(例如，對乙酰氨基酚半細粉)的藥物物質以制造“更小的對乙酰氨基酚微膠囊”。在評價應用于包括氫可酮酒石酸氫鹽的微粒的不同的掩味涂層給予可接受的感官性質的能力的過程中，發現包括增甜劑與含羥丙基纖維素(KlucelLF)的密封涂層的組合的涂層對掩蔽氫可酮酒石酸氫鹽的苦味是有效的。實施例5：5.A掩味的對乙酰氨基酚微粒(6％)：在5加侖系統中通過溶劑凝聚掩味對乙酰氨基酚(來自Covidien的具有80-270目或53-177μm(A137)的粒度的半細粉級別；1800.0g)。填充有10,000g環己烷的5加侖系統裝有乙基纖維素(來自DowChemicals的Ethocel標準優等品100；114.9g)、聚乙烯(EpoleneC-10；50g)和藥物。使系統經受控制加熱循環以達到80℃的溫度，以溶解乙基纖維素同時以300RPM的速率攪拌內含物。此后使系統經受計算機控制的冷卻循環在不少于45分鐘內至<28℃以用平滑涂層包封藥物晶體，涂層重量6％，并避免形成附聚物。通過傾析分離微膠囊，用新制的環己烷洗滌，并在通風廚中干燥。收集具有小于35目尺寸的微膠囊用于掩味(可用收率：98.0％)。5.B掩味的氫可酮酒石酸氫鹽/對乙酰氨基酚微膠囊：在5加侖系統中將氫可酮酒石酸氫鹽(57.4g)、對乙酰氨基酚(半細粉級A137；1742.6g)、乙基纖維素(156.5g)、聚乙烯(50.0g)懸浮于環己烷中，并根據實施例5.A的過程產生按重量計8％的EC-100涂層的HCB/對乙酰氨基酚微膠囊化粒子。氫可酮酒石酸氫鹽/對乙酰氨基酚微膠囊化粒子(1518.8g)用KlucelLF(288.6g)/硬脂酸鎂(15.2g)密封劑涂布，并如實施例3中所述，還在GlattGPCG3中提供了包括286.6/253.5/31.8/35.7的比的乙基纖維素(EC-10)/EudragitE100/Myvacet/硬脂酸鎂的第二掩味膜，涂層重量25％。5.C掩味的氫可酮酒石酸氫鹽/對乙酰氨基酚微膠囊：如實施例3中所述，在GlattGPCG3中以8％的涂層重量將氫可酮酒石酸氫鹽(60.0g和6.7gKlucelLF)層壓到對乙酰氨基酚微膠囊(來自實施例5.A的具有6％EC-100涂層重量的半細粉A137；1205.3g)上。藥物層壓后，將具有KlucelLF的密封劑涂層(28.0g)噴霧到氫可酮層壓的粒子上，之后用具有40/35/15/10的比的EC-10/E100/PEG400/Myvacet9-45的掩味涂層噴霧，涂層重量35％。5.D氫可酮酒石酸氫鹽/對乙酰氨基酚ODT：包括來自以上實施例5.B的掩味的氫可酮/對乙酰氨基酚微粒或來自以上實施例5.C的掩味的氫可酮/對乙酰氨基酚微粒的壓制摻合物與來自以上1.E的快速分散微粒劑和包括微晶纖維素、交聯聚維酮、三氯半乳蔗糖和草莓調味劑的預混合物組合，并利用配備有利用硬脂酸鎂作為外部潤滑劑的MatsuiEx-Lub潤滑系統的ElizabethHata壓片機壓制成氫可酮酒石酸氫鹽/對乙酰氨基酚ODT，5mg/500mg和10mg/300mg(組成參見表8)。表8：對乙酰氨基酚ODT的組合物表9呈現了來自ODT的氫可酮酒石酸氫鹽和對乙酰氨基酚的溶解特征。通過凝聚或增稠的流化床涂布(EC-10/E100)的對乙酰氨基酚藥物粒子上的略厚的涂層(EC-100)顯示出對藥物溶解速率有甚微的影響。表9：氫可酮酒石酸氫鹽/對乙酰氨基酚ODT的溶解數據實施例66.A對乙酰氨基酚的微膠囊化：200加侖溶劑凝聚系統(146kg)裝有對乙酰氨基酚(半細粉級別A137；75.5kg)、乙基纖維素(EC-100；4.8kg)、Epolene(2.1kg)，并在200加侖系統中通過溶劑凝聚掩味對乙酰氨基酚同時以80±5RPM攪拌。利用計算機控制的“加熱至80℃并維持”循環以達到80℃的溫度以在凝聚系統中溶解乙基纖維素。此后使系統經受冷卻循環在不少于45分鐘內至<28℃以用平滑涂層以按重量計6％包封對乙酰氨基酚晶體，并避免形成附聚物。真空過濾微膠囊，用環己烷洗滌，并在流化床干燥器中利用3步溫度(例如，25℃、35℃、99℃)干燥4至6小時以達到殘余的環己烷水平小于1000ppm。通過US35目篩網篩分微膠囊。根據相同的過程，在200加侖系統中以6％的涂層重量制備幾批微膠囊(批量大小：80kg)。6.B掩味的氫可酮/對乙酰氨基酚微粒：在GlattGPCG5(9”Wurster，25mm隔斷間隙，200目產品貯留篩，1.0mm噴嘴頭直徑，‘C’底部空氣分布板；產品溫度：37±3℃；入口空氣體積：40-45CFM；噴霧率：8-24ml/min)中通過噴霧包括羥丙基纖維素(10％固體)的藥物層壓制劑以9.0％的氫可酮酒石酸氫鹽載量將氫可酮酒石酸氫鹽(組成和批量參見表10)層壓到來自以上實施例6.A的對乙酰氨基酚微膠囊(6％EC-100涂層；3375.0g)上。在GlattGPCG3中將羥丙基纖維素的密封劑涂層溶液(5.0％或73.68g溶解于50/50丙酮/水中，10％固體)以5％的涂層重量噴霧到藥物層壓的粒子(1400g)上，然后利用以下過程條件用具有溶解于羥丙基纖維素(12.4％；以80/20三氯半乳蔗糖/HPC的比)的水溶液中的三氯半乳蔗糖(5.0％)的掩味涂層噴霧：入口溫度：57±2℃；產品溫度：37±2℃；噴霧率：8mL/min；入口空氣體積：6CFM。6.C掩味的氫可酮/對乙酰氨基酚微粒：如以上實施例6.B中所述，在GlattGPCG5中通過噴霧包括羥丙基纖維素(10％固體)的藥物層壓制劑將氫可酮酒石酸氫鹽(組成和批量參見表10)層壓到來自以上實施例6.A的對乙酰氨基酚微膠囊(6％EC-100涂層；3733.3g)上。涂布之后，在相同裝置內用5％的羥丙基纖維素對微粒進行密封劑涂布，干燥5分鐘以降低殘余水分并通過30目和80目篩網篩分以丟棄過大尺寸粒子和細粉。表10：5.0％三氯半乳蔗糖/5.0％HPC/氫可酮酒石酸氫鹽/對乙酰氨基酚微粒6.D氫可酮/對乙酰氨基酚ODT：包括來自以上實施例6.B的掩味的氫可酮/對乙酰氨基酚微粒或來自以上實施例6.C的掩味的氫可酮/對乙酰氨基酚微粒的壓制摻合物與來自以上1.E的快速分散微粒劑和包括微晶纖維素、交聯聚維酮、三氯半乳蔗糖和草莓調味劑的預混合物組合，并利用ElizabethHata壓片機壓制成氫可酮酒石酸氫鹽/對乙酰氨基酚ODT，10mg/300mg和5mg/500mg(組成參見表11)。ODT批號1334-JMC-142利用硬脂酸鎂作為外部潤滑劑來壓制，ODT批號1198-JMC-046和1198-JMC-062利用硬脂酰富馬酸鈉作為內部潤滑劑來壓制。表12中列出了壓片性質。表11：氫可酮酒石酸氫鹽/對乙酰氨基酚ODT，5mg/500mg&10mg/300mg表12氫可酮酒石酸氫鹽/對乙酰氨基酚ODT的壓片性質實施例77.A掩味的二甲雙胍微粒：在GlattGPCG3中以17.5％的涂層重量用溶解于80/20丙酮(1359.5g)/異丙醇(672.7g)/水(770.8g)中的聚乙二醇(PEG400；25.9g)和合適的硬脂酸鎂(15.6g)增塑的乙基纖維素(Ethocel標準10優等品；78.5g)/EudragitE100(75.0g)的溶液涂布二甲雙胍鹽酸鹽(1000.0g)。利用35目和80目篩網篩分干燥的粒子以丟棄附聚物/細粉。還以25％的涂層重量制備了一批掩味的二甲雙胍微膠囊。還應用了具有KlucelLF的5％密封劑涂層以避免掩味膜的陽離子聚合物與低劑量藥物(例如，羅格列酮)之間可能的相互作用。還以25％的涂層重量以相同的比和相同的％固體用涂層制劑制備了另一批掩味的二甲雙胍微粒，用于直接摻入ODT制劑。7.B掩味的羅格列酮/二甲雙胍：利用與上述實施例5.B中描述的方法相似的方法，在GlattGPCG3中以2.5％涂層增重將羅格列酮馬來酸鹽層壓到來自以上實施例7A的密封劑涂布的二甲雙胍微膠囊上。藥物層壓之后，將按重量計2％KlucelLF的密封劑涂層溶液噴霧到羅格列酮層壓的粒子上，然后以20％的涂層重量用具有40/35/15/10的比的EC-10/E100/PEG400/硬脂酸鎂的掩味涂層涂布。7.C羅格列酮/二甲雙胍ODT：將來自以上實施例7.B的羅格列酮馬來酸鹽/二甲雙胍鹽酸鹽微粒、來自以上實施例7.A的掩味的二甲雙胍鹽酸鹽微粒、來自以上實施例1.E的快速分散微粒劑和包括微晶纖維素、三氯半乳蔗糖、草莓調味劑和交聯聚維酮的預混合物在V-混合器中混合到一起，并利用配備有MatsuiEx-Lub潤滑系統的ElizabethHata壓片機壓制成羅格列酮/二甲雙胍ODT1mg/500mg、2mg/500mg、4mg/500mg和4mg/1g，所述潤滑系統利用硬脂酸鎂作為外部潤滑劑以在壓制之前潤滑沖壓機和模具的表面。這些實施例說明了包括含高劑量二甲雙胍HCl/低劑量羅格列酮馬來酸鹽(例如，500mg/1mg、500mg/2mg或500mg/4mg)的微粒的ODT制劑展示了可接受的壓片性質(例如，顯著改善患者順應性的硬度、脆性、劑型的均勻性、低的體外/體內崩解時間、快速溶解、可接受的感官性質)。此外，本發明的藥物組合物(及從此制備的口服劑型)展示了可接受的掩味，且當進入胃中時提供了快速的、基本上完全的劑量的釋放，從而提供了與適當的參考速釋(IR)產品的生物等效性。實施例88.A控制滾圓的尼克酸微粒將聚維酮(PVPK-30；50g)緩慢加入到純凈水(500g)中同時不斷地攪拌以制備10％w/w固體的聚合物粘合劑溶液。將尼克酸(或來自LonzaCorporation的煙酸；2000g)與10g膠態二氧化硅(助流劑，來自CabotCorporation的Cab-O-SilM-5P)和聚維酮(50g)在V-攪拌器中混合，并裝入來自VectorCorporation(Iowa，USA)的GranurexGX-35的產品缽中。以控制的速率將10％PVP粘合劑溶液噴霧到旋轉材料床中。在制丸過程中優化的過程參數-過程空氣溫度：～19-20℃；產品溫度：16±2℃；轉子速率：425RPM；外部空氣供給：150L/min；噴涂率：15RPM(～8mL/min)；跨狹縫壓降：水中1.3-11mm。在干燥丸過程中優化的過程參數-過程空氣體積：30CFM；過程空氣溫度：～60℃；產品溫度：35℃(以停止干燥)；轉子速率：180RPM；狹縫空氣體積：10CFM；處理時間：40min。如此制備的約65％的丸具有40-80目范圍內的尺寸。8.BSR涂布的尼克酸微粒以15％增重將具有溶解于90/10丙酮/水中的乙基纖維素(Ethocel標準10優等品；180g)/TEC(檸檬酸三乙酯，一種增塑劑；20g)的SR涂層提供給來自以上步驟8.A的尼克酸微粒(1600g)。在按重量計7.5％、10％、12.5％的涂層時，拉出樣品用于藥物釋放檢測。利用30目和80目篩網篩分干燥的粒子以丟棄附聚物/細粉。還應用了具有KlucelLF的2％密封涂層以避免聚合物/增塑劑與低劑量藥物(例如，阿托伐他汀)之間的可能的相互作用。還基于涂布的微粒的總重量以15％的增重以相同的比和相同的％固體用涂層制劑制備了另一批掩味的尼克酸微粒，用于直接摻入ODT制劑。8.C阿托伐他汀涂布的尼克酸微粒：如以上實施例1.C中所述在GlattGPCG3中以4％的增重將阿托伐他汀鈣層壓在來自以上步驟8.B的密封涂布的尼克酸微膠囊上。藥物層壓之后，將按重量計2％的KlucelLF的密封涂層噴霧到阿托伐他汀層壓的粒子上，然后以20％的增重用具有40/35/15/10的比的EC-10/E100/PEG400/硬脂酸鎂的掩味涂層噴霧。8.D阿托伐他汀/尼克酸SRODT：將來自以上步驟8.C的掩味的阿托伐他汀鈣/尼克酸微粒、來自以上步驟8.B的掩味的尼克酸微粒、來自以上步驟1.E的快速分散微粒劑和包括微晶纖維素、三氯半乳蔗糖、草莓調味劑和交聯聚維酮的預混合物在V-混合器中混合在一起，并利用配備有MatsuiEx-Lub潤滑系統的ElizabethHata壓片機壓制成阿托伐他汀/尼克酸ODT2.5-mg/500-mg、5-mg/500-mg和10-mg/500-mg，所述潤滑系統利用硬脂酸鎂作為外部潤滑劑以在壓制之前潤滑沖壓機和模具表面。本領域的技術人員可以對本文描述的結構和各種組分和裝置，或其中描述的制造方法的步驟或步驟的順序進行修改，而不偏離本文所述的發明的精神和范圍。當前第1頁1 2 3