本發明屬于醫藥
技術領域：
，具體地說，涉及一種盧立康唑醇質體及其制備方法。
背景技術：
：盧立康唑(luliconazole)最初是由日本農藥(NihonNohyaku)柱式會社研發的新型唑類抗真菌制劑，于2005年7月20日在日本上市，商品名為Lulicon，用于治療皮膚真菌感染。2012年6月27日海南海靈化學制藥有限公司引進該藥并在國內上市，商品名為路利特。2013年11月14日美國FDA批準Medicis制藥公司研制的盧立康唑乳膏上市，用于治療足癬、股癬等皮膚真菌感染，商品名為Luzu。盧立康唑的中文化學名稱：(-)-(E)-4(R)-4-(2，4-二氯苯基)-1，3-二硫戊環-2-亞取代(1H-咪唑-1-取代)乙腈；分子式：C14H9Cl2N3S2；分子量：354.28；CAS登記號：187164-19-8。該藥主要通過阻斷麥角固醇的生物合成，發揮抗真菌作用。大量實驗研究結果表明，盧立康唑在體外抗菌活性、真菌動物模型及臨床實驗中均顯示了廣譜強效的抗菌作用。醇質體是近年透皮吸收制劑中的研究熱點。它是一種新型的柔性脂質體，因其含有高濃度的乙醇(30％-45％)而得名。醇質體為多層囊泡結構，其雙分子層流動性較高，易于變形從而可穿透角質層，協助藥物滲透至皮膚各層，增加藥物在皮膚中的蓄積。它與普通脂質體相比，粒徑小，結構穩定，載藥量高，皮膚耐受性好，有更好的柔性，易于變形進入皮膚深層，可協助藥物滲透，從而顯著提高了透皮速率及皮膚滯留藥量。醇質體的這些特點能夠進一步攜帶藥物進入細胞和微生物，這在經皮給藥領域受到了廣泛關注。新型藥物盧立康唑的醇質體制劑可成為擴大皮膚科抗真菌藥物經皮給藥的理想選擇。“盧立康唑醇質體的研制及局部藥效學研究”【林碧雯，博士論文】公開了一種盧立康唑醇質體，并對其穩定性和局部藥效學進行了研究。結果表明采用薄膜法技術制備的醇質體，具有包封率高、透皮率好的優點，最優化處方顯示，在卵磷脂為5％(w/v)、乙醇為45％(v/v)、超聲時間8分鐘的處方配比下，盧立康唑醇質體制劑粒徑較小、包封率高。且具有刺激性小、穩定性好等特點。藥效學結果顯示醇質體較脂質體、水醇溶液及即將上市的軟膏透皮性能好，體外實驗表明盧立康唑醇質體的抗菌性能優于脂質體及水醇溶液。然而，由于盧立康唑藥物本身對光照敏感，易破壞，使得上述盧立康唑醇質體在光照5天后就出現藥物粘稠現象；且上述盧立康唑醇質體外觀上60℃高溫影響也較大，有乙醇囊泡經高溫不穩定、破裂、揮發現象產生。有鑒于此特提出本發明。技術實現要素：本發明要解決的技術問題在于克服現有技術的不足，提供一種穩定性較好的盧立康唑醇質體，該盧立康唑醇質體在光照及高溫實驗下依然為乳白色混懸液，稠度適宜，涂展性好，分布均勻細膩。為實現本發明的目的，本發明采用如下技術方案：一種盧立康唑醇質體，其組成包括盧立康唑、卵磷脂、無水乙醇和水，其中：所述的盧立康唑醇質體還包括維生素E，其中，所述的維生素E與盧立康唑的質量比為0.1～0.5：1。“盧立康唑醇質體的研制及局部藥效學研究”【林碧雯，博士論文】公開了一種盧立康唑醇質體，其組成包括盧立康唑、卵磷脂、無水乙醇和水。然而，由于盧立康唑藥物本身對光照敏感，易破壞，使得上述盧立康唑醇質體在光照5天后就出現藥物粘稠現象；且上述盧立康唑醇質體外觀上60℃高溫影響也較大，有乙醇囊泡經高溫不穩定、破裂、揮發現象產生。本發明人在上述基礎上又進一步進行了大量的研究，驚喜地發現當在盧立康唑的制備過程中添加一定量的維生素E后制得的盧立康唑醇質體不僅包封率高，粒徑分布均勻，而且穩定性良好，在光照及高溫實驗下依然為乳白色混懸液，稠度適宜，涂展性好，分布均勻細膩，克服了現有技術的缺陷。優選，所述的維生素E與盧立康唑的質量比為0.3：1。進一步的，所述的盧立康唑與卵磷脂的質量比為1：3～8，優選1：5。進一步的，所述的盧立康唑與水的質量體積比為1g：3～8ml。優選，所述的盧立康唑與水的質量體積比為1g：5.5ml。進一步的，所述的無水乙醇與水的體積比為3～8：4～9。優選，所述的無水乙醇與水的體積比為4.5：5.5。本發明還提供所述的盧立康唑醇質體的制備方法，該方法包括如下步驟：1)將盧立康唑和卵磷脂用適量的三氯甲烷完全溶解，攪拌均勻后得到溶液A；2)將無水乙醇和水混合，形成溶液B；3)將步驟1)所得的溶液A蒸發除去三氯甲烷，然后加入步驟2)所形成的溶液B，再加入維生素E，攪拌至形成均勻的分散液；4)將步驟3)所得的分散液進行超聲處理，然后用微孔濾膜整粒，得到所述的盧立康唑醇質體。上述制備方法中，其中，步驟4)中所述的超聲處理為超聲處理5～10分鐘，超聲功率為280～320W。優選，步驟4)中所述的超聲處理為超聲處理8分鐘，超聲功率為300W。與現有技術相比，本發明具有如下優點：本發明所提供的盧立康唑醇質體包封率高，粒徑分布均勻，穩定性良好，在光照及高溫實驗下依然為乳白色混懸液，稠度適宜，涂展性好，分布均勻細膩，且對皮膚無刺激性反應。具體實施方式為使本發明實施例的目的、技術方案和優點更加清楚，下面將結合本發明實施例，對本發明的技術方案進行清楚、完整地描述，以下實施例用于說明本發明，但不用來限制本發明的范圍。實施例11)稱取盧立康唑粉末0.1g和卵磷脂0.5g，用適量的三氯甲烷完全溶解，攪拌均勻后得到溶液A；2)量取4.5ml無水乙醇和5.5ml水混合，形成溶液B；3)將步驟1)所得的溶液A蒸發除去三氯甲烷，然后加入步驟2)所形成的溶液B，再加入維生素E0.03g，攪拌至形成均勻的乳白色分散液；4)將步驟3)所得的分散液進行超聲處理8分鐘，超聲功率為300W，然后用微孔濾膜整粒，得到所述的盧立康唑醇質體。激光粒度分析儀測得醇質體粒徑為197.35nm，包封率為75.36％。實施例21)稱取盧立康唑粉末0.1g和卵磷脂0.3g，用適量的三氯甲烷完全溶解，攪拌均勻后得到溶液A；2)量取3ml無水乙醇和4ml水混合，形成溶液B；3)將步驟1)所得的溶液A蒸發除去三氯甲烷，然后加入步驟2)所形成的溶液B，再加入維生素E0.05g，攪拌至形成均勻的乳白色分散液；4)將步驟3)所得的分散液進行超聲處理5分鐘，超聲功率為280W，然后用微孔濾膜整粒，得到所述的盧立康唑醇質體。激光粒度分析儀測得醇質體粒徑為199.85nm，包封率為74.51％。實施例31)稱取盧立康唑粉末0.1g和卵磷脂0.8g，用適量的三氯甲烷完全溶解，攪拌均勻后得到溶液A；2)量取8ml無水乙醇和9ml水混合，形成溶液B；3)將步驟1)所得的溶液A蒸發除去三氯甲烷，然后加入步驟2)所形成的溶液B，再加入維生素E0.01g，攪拌至形成均勻的乳白色分散液；4)將步驟3)所得的分散液進行超聲處理10分鐘，超聲功率為320W，然后用微孔濾膜整粒，得到所述的盧立康唑醇質體。激光粒度分析儀測得醇質體粒徑為199.91nm，包封率為74.47％。實施例41)稱取盧立康唑粉末0.1g和卵磷脂0.4g，用適量的三氯甲烷完全溶解，攪拌均勻后得到溶液A；2)量取6ml無水乙醇和7ml水混合，形成溶液B；3)將步驟1)所得的溶液A蒸發除去三氯甲烷，然后加入步驟2)所形成的溶液B，再加入維生素E0.02g，攪拌至形成均勻的乳白色分散液；4)將步驟3)所得的分散液進行超聲處理7分鐘，超聲功率為310W，然后用微孔濾膜整粒，得到所述的盧立康唑醇質體。激光粒度分析儀測得醇質體粒徑為198.83nm，包封率為74.53％。比較例1)稱取盧立康唑粉末0.1g和卵磷脂0.5g，用適量的三氯甲烷完全溶解，攪拌均勻后得到溶液A；2)量取4.5ml無水乙醇和5.5ml水，混合形成溶液B；3)將步驟1)所得的溶液A蒸發除去三氯甲烷，然后加入步驟2)所形成的溶液B，攪拌至形成均勻的乳白色分散液；4)將步驟3)所得的分散液進行超聲處理8分鐘，超聲功率為300W，然后用微孔濾膜整粒，得到所述的盧立康唑醇質體。激光粒度分析儀測得醇質體粒徑為267.95nm，包封率為69.43％。試驗例1、穩定性試驗本試驗例考察了本發明和比較例制得的盧立康唑醇質體的穩定性試驗。1、光照實驗分別按照實施例1和比較例的方法連續制備一批盧立康唑醇質體，分別取所制備的同批次盧立康唑醇質體，分別加入10ml容量瓶，封口膜密封。放置在澄明度檢測儀下進行光照實驗，在第0天，第5天，第10天用HPLC法測定藥物含量(mg)，并觀察外觀變化情況。結果見表1：表1、盧立康唑醇質體光照實驗后含量測定(n＝5，)2、高溫實驗分別按照實施例1和比較例的方法連續制備一批盧立康唑醇質體，分別取所制備的同批次盧立康唑醇質體，分別加入10ml容量瓶，封口膜密封。放置在恒溫箱內進行60℃高溫實驗，在第0天，第5天，第10天用HPLC法測定藥物含量(mg)，并觀察外觀變化情況。結果見表2：表2、盧立康唑醇質體光照實驗后含量測定(n＝5，)從上述實驗結果可以看出，本發明的添加了維生素E制得的盧立康唑醇質體在光照及高溫實驗下依然為乳白色混懸液，稠度適宜，涂展性好，分布均勻細膩。可見其醇質體穩定性較好。對本發明其它實施例所制得的盧立康唑醇質體也進行了上述試驗，其獲得的結果相似。試驗例2皮膚刺激性實驗是評價藥物耐受性及安全性的一項重要指標。本試驗例考察了本發明和比較例制得的盧立康唑醇質體在皮膚紅斑測試及皮膚病理結構上的變化。1、實驗材料1.1實驗儀器顯微鏡(BH2日本OLYMPUS)兒童理發器(日本松下)1.2藥品與試劑盧立康唑醇質體(按照實施例1的方法制得的)盧立康唑醇質體(按照比較例的方法制得的)1.3實驗動物SD大鼠4只，雄性，體重250-300g，(軍事醫學科學院實驗動物中心，SPF級，動物合格證號：SCXK-(軍)2012-0004)2、實驗方法和結果2.1方法將大鼠實驗前24小時背部剃毛，背部無毛發皮膚分為兩個區域，分別用濾紙攜帶不同藥物劑型(實施例1制得的盧立康唑醇質體、比較例制得的盧立康唑醇質體)固定于鼠背部皮膚。24小時揭去，用溫水清潔，24、48小時看結果。48小時取下不同區域皮膚行病理檢查，并取正常鼠背部皮膚作對照。2.2評價方法將每只大鼠背部實驗結果按下表進行刺激反應評分，計算平均分值按表3、表4進行評價。表3、皮膚刺激反應評分表表4、皮膚刺激反應評價指標強度分值無刺激性0-0.49輕度刺激性0.5-2.99重度刺激性3.0-5.99強刺激>6.02.3實驗結果本發明及比較例的盧立康唑醇質體給藥后皮膚刺激結果見表5：表5、皮膚刺激性結果對本發明其它實施例所制得的盧立康唑醇質體也進行了上述試驗，其獲得的結果相似。以上所述僅是本發明的較佳實施例而已，并非對本發明作任何形式上的限制，雖然本發明已以較佳實施例揭露如上，然而并非用以限定本發明，任何熟悉本發明的技術人員在不脫離本發明技術方案范圍內，當可利用上述提示的技術內容作出些許更動或修飾為等同變化的等效實施例，但凡是未脫離本發明技術方案的內容，依據本發明的技術實質對以上實施例所作的任何簡單修改、等同變化與修飾，均仍屬于本發明方案的范圍內。當前第1頁1 2 3