本發明涉及醫藥制劑
技術領域：
，具體涉及一種氯吡格雷的穩定片劑及其制備方法，該穩定片劑有效解決了目前氯吡格雷片劑易潮解水解，克服了氯吡格雷加工存儲時右旋異構體轉化為左旋異構體，從而增加了氯吡格雷的穩定性。
背景技術：
：氯吡格雷是一種血小板聚集抑制劑，它能選擇性地抑制二磷酸腺苷(ADP)與血小板受體的結合，隨后抑制激活ADP與糖蛋白GPIIb/IIIa復合物，從而抑制血小板的聚集。除ADP外，氯吡格雷還能通過阻斷由釋放的ADP引起的血小板活化的擴增，抑制其它可能誘導的血小板聚集；可用于防治心肌梗死，缺血性腦血栓，閉塞性脈管炎和動脈粥樣硬化及血栓栓塞引起的并發癥。2005年以來，氯吡咯雷作為抗凝血藥物在臨床上用于治療和預防心肌梗塞開始在臨床心臟病患者中大量應用，服用氯吡咯雷可以明顯降低心肌梗塞的發生幾率,應用于近期發生的中風、心肌梗死或外周動脈疾病的患者，治療后可有效減少動脈粥樣硬化事件的發生。氯吡格雷，化學名為(S)-a-(2-氯苯基)-6,7-二氯噻吩并(3,2-c)吡啶-5(4H)-乙酸甲酯，其結構式如下所示：它的化學結構類似于噻氯匹啶，僅在側鏈多一個羧甲基，但它的療效遠高于噻氯匹啶，其活性比噻氯匹啶高50倍，比阿司匹林高110倍，并且胃腸道不良反應較少，安全性大大提高。然而，氯吡格雷分子結構中由于含有酯鍵和手性碳，從而對光、熱、濕、高pH值均較敏感，已有研究表明右旋構型的氯吡格雷由于甲酯基團的存在，會造成水解而形成酸，成為不穩定的因素；在制備、存儲過程中也易發生手性反轉，氯吡格雷的藥用形式主要為右旋構型，其左旋構型則為異構體雜質，手性碳的反轉造成藥物由右旋向左旋轉化，一方面左旋構型缺乏抗血栓活性從而使活性發生顯著變化，另一方面，左旋構型存在一定的毒性易引起人體驚厥，而且其動物實驗結果顯示左旋構型毒性顯著高于氯吡格雷右旋構型。特別是，臨床上氯吡格雷廣泛用于經皮冠狀動脈介入治療圍術期的抗血小板治療，主要用于心臟和血管支架的高風險手術中，氯吡格雷左旋異構體的含量增加，對手術的成功就有很大的影響，對藥物的安全性要求極高。所以嚴格控制氯吡格雷的左旋異構體和氯吡格雷酸的含量是控制生產質量的重要指標。因此，在生產、儲存過程中要嚴格控制其穩定性。中國發明專利申請號為200610063151.7公開了一種氯吡格雷硫酸鹽的固體制劑以及其制備方法。該固體制劑中加入了甘油棕櫚酸硬脂酸脂與微粉硅膠，有效地減少了氯吡格雷的右旋異構體轉化為氯吡格雷左旋異構體，增加了固體制劑的穩定性和安全性。中國發明專利申請號為201510102350.3公開了一種含有氯吡格雷的固體藥物組合物，通過使用氨基酸作為穩定劑，使原料藥的水解得到抑制。中國發明專利申請號為200710129305.2公開了一種硫酸氫氯吡格雷的固體制劑、其顆粒及其制備方法，該專利采用將硫酸氫氯吡格雷和纖維素類輔料與熔融的粘合劑混合形成固體混合物制備顆粒。由于采用熔融制粒技術，制備過程中需要加熱到較高溫度，易造成藥物的降解。中國發明專利申請號為200810061954.8公開了一種硫酸氫氯吡格雷片劑及其制備方法,使用維生素C、丁羥基茴香醚作潤滑劑，抑制氯吡格雷轉化為氯吡格雷酸和氯吡格雷右旋異構體轉化為左旋異構體.中國發明專利申請號201410796447.4公開了一種硫酸氫氯吡格雷片藥物組合物及其制備方法，處方中使用硅酸鋁鎂，不僅改善了物料流動性，還能有效防止藥物的潮解，降低了氯吡格雷因吸潮而降解成氯吡格雷酸的風險。US5520928通過采用硬脂酸替代硬脂酸鎂，克服硬脂酸鎂加速氯吡格雷降解為氯吡格雷酸的問題；WO2005/070464使用氫化植物油和羧甲基淀粉作為潤滑劑，可解決片劑中氯吡格雷降解為氯吡格雷酸的問題。根據上述，目前已有通過防潮解、遴選助劑干擾抑制了氯吡格雷的水解。然而還沒有有效地手段抑制氯吡格雷的右旋向左旋的轉化。因此氯吡格雷存儲時間短，且在存儲期間雜質逐步升高。技術實現要素：氯吡格雷即使在室溫，仍然存在降解現象，容易水解生成氯吡格雷酸（統稱雜質A），氯吡格雷右旋異構體不穩定，容易轉化生成沒有藥學活性的氯吡格雷左旋異構體(統稱雜質C)。現有技術中，為保證氯吡格雷片劑生產及存儲過程中的穩定性，通常采用疏水的技術手段處理水解。然而，氯吡格雷片劑的穩定性受水分、溫度、加工壓力、光等多重因素的影響，即使采用了疏水處理，無法有效抑制氯吡格雷的右旋向左旋的轉化。本發明的目的在于提供一種穩定性良好、保質期延長至3年以上的氯吡格雷穩定片劑，特別是該穩定片劑能夠有效抑制氯吡格雷由右旋向左旋的轉化。同時該穩定片劑具有良好的防潮解性和溶出性。進一步，提供該氯吡格雷穩定片劑的制備方法。為實現上述目的，本發明采用以下技術方案：一種氯吡格雷的穩定片劑，其特征在于以氣凝膠-谷朊粉作為穩定劑，按重量份計包含如下原料：氯吡格雷藥學可接受的鹽30-50重量份，填充劑30-45重量份，崩解劑10-15重量份，穩定劑5-8重量份，潤滑劑2-5重量份，其中，所述的氯吡格雷藥學可接受的鹽是氯吡格雷游離堿與有機酸或者無機酸形成的鹽,氯吡格雷不論以何種鹽形式存在，所述的重量份均以氯吡格雷游離堿(C16H16ClNO2S)計，在后續表述時，氯吡格雷藥學可接受的鹽的重量份均指氯吡格雷游離堿(C16H16ClNO2S)；優選的所述的氯吡格雷藥學可接受的鹽是氯吡格雷鹽酸鹽、氯吡格雷氫溴酸鹽、氯吡格雷硫酸鹽、氯吡格雷樟腦磺酸鹽、氯吡格雷萘磺酸鹽、氯吡格雷苯磺酸鹽、氯吡格雷對甲苯磺酸鹽或者氯吡格雷草酸鹽，所述的填充劑為微晶纖維、甘露醇、乳糖、磷酸氫鈣、預膠化淀粉中的至少一種；優選微晶纖維與預膠化淀粉組合，優選的組合是微晶纖維與預膠化淀粉的質量比為1:3；所述崩解劑為交聯聚維酮、羧甲基淀粉鈉、交聯羧甲基纖維素納、羧甲基纖維素鈣中的至少一種；所述的穩定劑為氣凝膠-谷朊粉，其氣凝膠-谷朊粉是由在氣凝膠形成過程中，加入氨水溶解的谷朊粉以接枝的方式由氣凝膠的羥基和谷朊粉的胺基連接而成，其中氣凝膠為氧化鋁氣凝膠、氧化硅氣凝膠、氧化鈦氣凝膠中的至少一種；優選的氣凝膠-谷朊粉由氣凝膠和谷朊粉以體積比3:1組成；所述的潤滑劑為PEG6000（聚乙二醇6000）、滑石粉、聚乙烯蠟、山崳酸甘油酯中的至少一種。一種氯吡格雷的穩定片劑，由如下方法制備而成：(1)將30-50重量份的氯吡格雷藥學可接受的鹽和5-8重量份的穩定劑氣凝膠-谷朊粉混合均勻，備用；(2)將30-45重量份的填充劑、10-15重量份的崩解劑與適量乙醇浸濕，與步驟（1）得到的混合料加入流化床進行包裹，并使乙醇排除；(3)將步驟（2）得到的包裹粉料過50目篩，將篩余物進一步碾碎，最終使包裹粉料完全過50目篩，得到顆粒均一的粉料，然后加入2-5重量份的潤滑劑混合均勻送入旋轉多沖壓片機，控制沖壓片機的壓力為10-15kg/mm2，壓片速度在12-13萬片/小時，將粉料壓制成表面光滑圓形片劑，得到氯吡格雷的穩定片劑。上述步驟（2）所述的適量乙醇，其取量盡可能少，因不同填充劑和崩解劑對乙醇的敏感性不同，取量的標準以手碾后能夠定型，優選的乙醇取量為填充劑和崩解劑總質量的2-3%，乙醇的濃度選取85％及以上的精制乙醇。發明人發現，在常規氯吡格雷片劑制備過程中，壓力和溫度會導致氯吡格雷右旋構型向左旋構型瞬時轉化，發明人嘗試通過降低壓力、控制沖頭溫度在40℃以內進行壓制片劑，但得到的片劑硬度不夠甚至表面有麻孔，而且用拇指輕輕加壓即碎裂。發明人驚奇的發現，通過氣凝膠-谷朊粉作為氯吡格雷的穩定載體，其富有彈性的粘彈特性和微觀網絡結構使氯吡格雷在干法壓片中免受因高壓、快速沖壓、沖頭高溫造成的氯吡格雷手性反轉和降解。即便在超過15kg/mm2的壓力下，以13萬片/小時的壓片速度沖壓，沖頭摩擦溫度超過80℃，氯吡格雷片具有良好的穩定性，藥品生產前氯吡格雷酸左旋異構體含量為0.20%，生產后左旋異構體含量為0.22%，未檢測到氯吡格雷發生明顯的手性反轉和降解。特別的，通過氣凝膠-谷朊粉作為氯吡格雷的穩定載體，在氯吡格雷片劑存儲過程中，不但能夠防止氯吡格雷的水解，而且能夠抑制氯吡格雷的手性反轉，有效延長了氯吡格雷片劑的存儲期。另一優異的特性是壓片過程中粘沖現象消失，得到的氯吡格雷穩定片劑具有光滑的外觀和良好的硬度。進一步，通過氣凝膠-谷朊粉作為氯吡格雷的穩定載體，在口服后，氣凝膠-谷朊粉的網絡結構溶脹，使氯吡格雷溶出性提高。其溶出特性不受胃酸環境的影響。其在pH2.0、pH4.0、pH7.0的介質環境中20分鐘的溶出度均高于90%。氯吡格雷片劑的穩定性主要通過氯吡格雷酸含量（雜質A）、氯吡格雷左旋異構體（雜質C）的含量來衡量。參照《中國藥典》2005年版附錄XIXC有關穩定性試驗指導原則要求，對本發明所得的氯吡格雷穩定片劑進行穩定性加速試驗。實驗條件為：40±2℃、相對濕度75％±5％的恒溫恒濕箱中，在高溫高濕環境中，氯吡格雷穩定片劑發生水解和手性反轉的比例較小。如表1所示：存放時間進程氯吡格雷酸酸含量%氯吡格雷酸左旋異構體含量%生產日0.100.221個月0.100.223個月0.100.236個月0.120.25參照《中國藥典》2005年版附錄XIXC有關穩定性試驗指導原則要求，對本發明所得的氯吡格雷穩定片劑進行穩定性長期試驗。實驗條件為：25±2℃、相對濕度60％±10％的恒溫恒濕箱中，模擬自然放置的環境，在長期存儲過程中，氯吡格雷穩定片劑中氯吡格雷酸含量（雜質A）、氯吡格雷左旋異構體（雜質C）始終保持在穩定的范圍內，保質期可以延長至3年以上。如表2所示：存放時間進程氯吡格雷酸酸含量%氯吡格雷酸左旋異構體含量%生產日0.100.221個月0.100.223個月0.100.226個月0.100.2324個月0.110.2636個月0.120.33由此，本發明通過氣凝膠-谷朊粉作為氯吡格雷的穩定載體，使氯吡格雷在長期存儲過程中發生降解和手性反轉的比例降低，延長了存儲期。即便是在高溫、高濕環境中，存放一定時間，也未檢測出氯吡格雷酸和氯吡格雷左旋異構體的急劇增加，極大地提高了用藥的安全性。本發明一種氯吡格雷的穩定片劑及其制備方法，與現有技術相比，其突出的特點和優異的效果在于：1、通過氣凝膠-谷朊粉作為氯吡格雷的穩定載體，其富有彈性的粘彈特性和微觀網絡結構使氯吡格雷在干法壓片中免受因高壓、快速沖壓、沖頭高溫造成的氯吡格雷手性反轉和降解。2、通過氣凝膠-谷朊粉作為氯吡格雷的穩定載體，使氯吡格雷在長期存儲過程中發生降解和手性反轉的比例降低，延長了存儲期，極大地提高了用藥的安全性。。3、解決了氯吡格雷壓片過程中粘沖現象，得到的氯吡格雷穩定片劑具有光滑的外觀和良好的硬度，可以高速壓片。4、通過氣凝膠-谷朊粉作為氯吡格雷的穩定載體，在口服后，氣凝膠-谷朊粉的網絡結構溶脹，使氯吡格雷溶出性提高。具體實施方式以下通過具體實施方式對本發明作進一步的詳細說明，但不應將此理解為本發明的范圍僅限于以下的實例。在不脫離本發明上述方法思想的情況下,根據本領域普通技術知識和慣用手段做出的各種替換或變更,均應包含在本發明的范圍內。實施例1氯吡格雷的穩定片劑的組成按重量份計為：氯吡格雷鹽酸鹽30重量份（以氯吡格雷游離堿(C16H16ClNO2S)計），磷酸氫鈣35重量份，交聯聚維酮10重量份，氧化鋁氣凝膠-谷朊粉8重量份，聚乙烯蠟2重量份；制備方法：(1)將30重量份的氯吡格雷鹽酸鹽（以氯吡格雷游離堿(C16H16ClNO2S)計），和8重量份的穩定劑氧化鋁氣凝膠-谷朊粉混合均勻，備用；(2)將35重量份的填充劑磷酸氫鈣、10重量份的崩解劑交聯聚維酮與適量乙醇浸濕，與步驟（1）得到的混合料加入流化床進行包裹，并使乙醇排除；(3)將步驟（2）得到的包裹粉料過50目篩，將篩余物進一步碾碎，最終使包裹粉料完全過50目篩，得到顆粒均一的粉料，然后加入2重量份的潤滑劑聚乙烯蠟混合均勻送入旋轉多沖壓片機，控制沖壓片機的壓力為15kg/mm2，壓片速度在12-13萬片/小時，將粉料壓制成表面光滑圓形片劑，得到氯吡格雷的穩定片劑。實施例2氯吡格雷的穩定片劑的組成按重量份計為：氯吡格雷氫溴酸鹽35重量份（以氯吡格雷游離堿(C16H16ClNO2S)計），微晶纖維與預膠化淀粉以質量比為1:3的組合物30重量份，羧甲基淀粉鈉12重量份，氧化硅氣凝膠-谷朊粉5重量份，山崳酸甘油酯3重量份；制備方法：(1)將35重量份的氯吡格雷氫溴酸鹽（以氯吡格雷游離堿(C16H16ClNO2S)計），和5重量份的穩定劑氧化硅氣凝膠-谷朊粉混合均勻，備用；(2)將30重量份的填充劑微晶纖維與預膠化淀粉以質量比為1:3的組合物、12重量份的崩解劑羧甲基淀粉鈉與適量乙醇浸濕，與步驟（1）得到的混合料加入流化床進行包裹，并使乙醇排除；(3)將步驟（2）得到的包裹粉料過50目篩，將篩余物進一步碾碎，最終使包裹粉料完全過50目篩，得到顆粒均一的粉料，然后加入3重量份的潤滑劑山崳酸甘油酯混合均勻送入旋轉多沖壓片機，控制沖壓片機的壓力為12kg/mm2，壓片速度在12-13萬片/小時，將粉料壓制成表面光滑圓形片劑，得到氯吡格雷的穩定片劑。實施例3氯吡格雷的穩定片劑的組成按重量份計為：氯吡格雷硫酸鹽45重量份（以氯吡格雷游離堿(C16H16ClNO2S)計），乳糖40重量份，交聯羧甲基纖維素納12重量份，氧化鈦氣凝膠-谷朊粉6重量份，PEG60003重量份；制備方法：(1)將45重量份的氯吡格雷硫酸鹽（以氯吡格雷游離堿(C16H16ClNO2S)計），和6重量份的穩定劑氧化鈦氣凝膠-谷朊粉混合均勻，備用；(2)將40重量份的填充劑乳糖、12重量份的崩解劑交聯羧甲基纖維素納與適量乙醇浸濕，與步驟（1）得到的混合料加入流化床進行包裹，并使乙醇排除；(3)將步驟（2）得到的包裹粉料過50目篩，將篩余物進一步碾碎，最終使包裹粉料完全過50目篩，得到顆粒均一的粉料，然后加入3重量份的潤滑劑PEG6000混合均勻送入旋轉多沖壓片機，控制沖壓片機的壓力為14kg/mm2，壓片速度在12-13萬片/小時，將粉料壓制成表面光滑圓形片劑，得到氯吡格雷的穩定片劑。實施例4氯吡格雷的穩定片劑的組成按重量份計為：氯吡格雷樟腦磺酸鹽50重量份（以氯吡格雷游離堿(C16H16ClNO2S)計），甘露醇45重量份，羧甲基淀粉鈉10重量份，氧化鈦氣凝膠-谷朊粉8重量份，滑石粉5重量份；制備方法：(1)將50重量份的氯吡格雷樟腦磺酸鹽（以氯吡格雷游離堿(C16H16ClNO2S)計），和8重量份的穩定劑氧化鈦氣凝膠-谷朊粉混合均勻，備用；(2)將45重量份的填充劑甘露醇、10重量份的崩解劑羧甲基淀粉鈉與適量乙醇浸濕，與步驟（1）得到的混合料加入流化床進行包裹，并使乙醇排除；(3)將步驟（2）得到的包裹粉料過50目篩，將篩余物進一步碾碎，最終使包裹粉料完全過50目篩，得到顆粒均一的粉料，然后加入5重量份的潤滑劑滑石粉混合均勻送入旋轉多沖壓片機，控制沖壓片機的壓力為12kg/mm2，壓片速度在12-13萬片/小時，將粉料壓制成表面光滑圓形片劑，得到氯吡格雷的穩定片劑。實施例5氯吡格雷的穩定片劑的組成按重量份計為：氯吡格雷苯磺酸鹽50重量份（以氯吡格雷游離堿(C16H16ClNO2S)計），預膠化淀粉35重量份，羧甲基纖維素鈣15重量份，氧化硅氣凝膠-谷朊粉5重量份，山崳酸甘油酯4重量份；制備方法：(1)將50重量份的氯吡格雷苯磺酸鹽（以氯吡格雷游離堿(C16H16ClNO2S)計），和5重量份的穩定劑氧化硅氣凝膠-谷朊粉混合均勻，備用；(2)將35重量份的填充劑預膠化淀粉、15重量份的崩解劑羧甲基纖維素鈣與適量乙醇浸濕，與步驟（1）得到的混合料加入流化床進行包裹，并使乙醇排除；(3)將步驟（2）得到的包裹粉料過50目篩，將篩余物進一步碾碎，最終使包裹粉料完全過50目篩，得到顆粒均一的粉料，然后加入4重量份的潤滑劑山崳酸甘油酯混合均勻送入旋轉多沖壓片機，控制沖壓片機的壓力為15kg/mm2，壓片速度在12-13萬片/小時，將粉料壓制成表面光滑圓形片劑，得到氯吡格雷的穩定片劑。當前第1頁1 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