本發(fā)明涉及人工仿生骨及其合成方法。
背景技術(shù)：
骨是一個(gè)器官,具有一定的形態(tài)和功能,由骨細(xì)胞、膠原纖維及骨基質(zhì)構(gòu)成，堅(jiān)硬而有彈性，有豐富的血管、淋巴管及神經(jīng)，具有新陳代謝及生長發(fā)育的機(jī)能，并有破壞、改建及創(chuàng)傷愈合、修復(fù)再生的能力。骨基質(zhì)中含有鈣鹽，磷酸鹽，為人體鈣與磷的貯備倉庫，并參與鈣、磷的代謝與平衡。骨髓有造血的功能。
骨主要由骨質(zhì)、骨髓和骨膜三部分構(gòu)成，里面有豐富的血管和神經(jīng)組織。骨質(zhì)包括骨松質(zhì)和骨密質(zhì)，長骨的兩端是呈蜂窩狀的骨松質(zhì)，中部的是致密堅(jiān)硬的骨密質(zhì)，骨中央是骨髓腔，骨髓腔及骨松質(zhì)的縫隙里是骨髓。兒童的骨髓腔內(nèi)的骨髓是紅色的，有造血功能，隨著年齡的增長，逐漸失去造血功能，但長骨兩端和扁骨的骨松質(zhì)內(nèi)，終生保持著具有造血功能的紅骨髓。骨膜是覆蓋在骨表面的結(jié)締組織膜，里面有豐富的血管和神經(jīng)，起營養(yǎng)骨質(zhì)的作用，同時(shí)，骨膜內(nèi)還有成骨細(xì)胞，能增生骨層，能使受損的骨組織愈合和再生的作用。
骨移植術(shù)距今已有300年歷史，但有真正科學(xué)、系統(tǒng)性地對骨移植技術(shù)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)和臨床研究，則始于olilier(1887)、barth(1893)和axhausen(1908)等。此后，骨移植技術(shù)在臨床上才逐漸得到廣泛應(yīng)用。
到目前為止，骨移植是臨床上僅次于輸血的、應(yīng)用最多的移植技術(shù)。傳統(tǒng)的自體骨移植仍是目前最理想的骨移植材料，是骨移植的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但受到許多限制，如供區(qū)損傷、植骨量不足、不能制備特殊形狀等。因此促進(jìn)了骨移植替代材料的研究，并且先后出現(xiàn)了異體骨、合成人工骨、組織工程骨在臨床上的運(yùn)用。
同種異體骨移植是指同一種屬個(gè)體之間的骨組織移植。目前臨床上多采用經(jīng)冷凍、凍干或化學(xué)處理的同種異體骨，其細(xì)胞成分多已破壞。同種異體骨移植在與宿主愈合過程中的表現(xiàn)、作用機(jī)制和生物力學(xué)特征等方面，與自體骨移植比較接近，移植骨的來源相對比自體骨要廣。但其最大的問題是可誘發(fā)宿主產(chǎn)生免疫排斥反應(yīng)。與實(shí)質(zhì)臟器移植有所不同，同種異體骨移植誘發(fā)的宿主免疫排斥反應(yīng)一般不危及生命，但往往干擾移植骨愈合，影響治療效果。
異種骨移植系指不同種屬個(gè)體之間的骨組織移植，也是最早被研究應(yīng)用的骨移植材料之一。動(dòng)物骨來源廣泛，取材方便，臨床上具有非常重要的意義，不僅可滿足日益增多的患者對骨移植的需求，而且可避免自體骨移植二次手術(shù)時(shí)可能造成的并發(fā)癥，并大大縮短手術(shù)時(shí)間。異種骨移植在骨科領(lǐng)域中主要用于加速骨折、骨不連的愈合，填充骨缺損及關(guān)節(jié)、脊柱融合等。異種骨移植屬于游離組織移植，會發(fā)生由細(xì)胞免疫引起的急性排斥反應(yīng)；同時(shí)，人們?nèi)匀粨?dān)心是否會存在病源傳染的風(fēng)險(xiǎn)。
人工合成材料可分為生物陶瓷材料、金屬材料、高分子化合物和復(fù)合材料四大類。
生物陶瓷材料是應(yīng)用最多的一類，分為生物惰性材料和生物活性可降解材料。生物惰性材料如氧化鋁陶瓷；生物活性材料有玻璃陶瓷、生物活性玻璃、羥基磷灰石(hydroxyapatite，ha)等，主要優(yōu)點(diǎn)是生物相容性好，能與骨組織產(chǎn)生化學(xué)結(jié)合或在體內(nèi)降解，且強(qiáng)度也較高。陶瓷材料的主要缺點(diǎn)是脆性較大，其彈性模量難以與正常骨相匹配，在一定程度上限制了其在臨床上的應(yīng)用。
金屬材料主要用于承力的骨、關(guān)節(jié)和牙等硬組織的修復(fù)和替換。不銹鋼、鈷基合金、鈦及鈦合金是目前醫(yī)用合金的三大支柱。醫(yī)用金屬材料還有鉭、鈮等貴金屬。由這些金屬材料制備的醫(yī)用器械長期留存體內(nèi)會帶來不可避免的負(fù)面影響，如材料在體內(nèi)通過磨損或腐蝕形成的生物毒性金屬離子和顆粒，會引起周圍組織過敏或炎癥反應(yīng)，降低了材料的生物相容性。此外，傳統(tǒng)醫(yī)用金屬材料與人體骨組織力學(xué)性能尤其是彈性模量的不匹配，導(dǎo)致“應(yīng)力遮擋效應(yīng)”，從而影響骨的修復(fù)愈合。
目前有報(bào)道用于骨替代材料的高分子化合物有：聚甲基丙烯酸甲酯(pmma)、尼龍(pa6和ta66)、聚四氟乙烯(ptfe)、超高分子量聚乙烯(uhmwpe)和聚醚醚酮(peek)。這些高分子化合物具有優(yōu)良的電絕緣性、生物惰性和對化學(xué)藥品的穩(wěn)定性，且其沒有生物毒性。但單獨(dú)作為骨替代材料又由于它們各自的缺陷而沒能得到廣泛的臨床使用，目前更多的是將它們用作骨替代材料的支架。
為了結(jié)合不同類型材料的特點(diǎn)，醫(yī)用生物復(fù)合材料應(yīng)運(yùn)而生。如羥基磷灰石涂復(fù)鈦合金，尼龍纖維、炭纖維或生物活性玻璃纖維增樹脂等高分子材料。上述材料已用于制造接骨螺釘、人造骨骼、關(guān)節(jié)和假肢等。
但由于材料的組方、加工工藝等因素，致使上述材料復(fù)合材料僅用于局部骨缺損的替代或填充，目前業(yè)內(nèi)尚未見有用于整段(塊)骨替代產(chǎn)品的報(bào)道。
生物骨替代的產(chǎn)品必須同時(shí)具備如下性能
據(jù)現(xiàn)代諸多研究證明，用于生物骨替代的產(chǎn)品必須同時(shí)具備如下性能。
良好的生物相容性。長期植入不會產(chǎn)生對人體有害物質(zhì)。
其彈性模量與所植入部位的彈性模量一致或相近，長期植入不會產(chǎn)生應(yīng)力遮擋。
有足夠的剛度，可以承載生物體由于自重和運(yùn)動(dòng)所產(chǎn)生的外力。
內(nèi)外層應(yīng)該是蜂窩狀組織結(jié)構(gòu)，有足夠的空隙以便于有關(guān)組織細(xì)胞、血管、淋巴管和神經(jīng)可以長入以重建血運(yùn)。
含有骨生長促進(jìn)因子，以利于植入體與原骨快速愈合。
而目前不論是異體骨還是目前的合成人工骨都不能完全滿足上述要求。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的提供一種滿足上述要求的人工仿生骨及合成方法。
本發(fā)明為實(shí)現(xiàn)其技術(shù)目的所采用的技術(shù)方案是：一種人工仿生骨，其特征在于：包括
質(zhì)量百分比為20％-80％高分子材料；
質(zhì)量百分比為10％-60％非可降解或可部份降解的無機(jī)物；
質(zhì)量百分比為5％-40％可降解的無機(jī)物；
所述的高分子材料為具有優(yōu)良的電絕緣性、生物惰性和對化學(xué)藥品的穩(wěn)定性，且其沒有生物毒性的高分子化合物；所述非可降解或可部份降解的無機(jī)物為具有骨細(xì)胞誘導(dǎo)或傳導(dǎo)功能的無機(jī)材料；可降解的無機(jī)物為植入人體后可以在生物環(huán)境下降解并被生物細(xì)胞所吸收的無機(jī)材料。
進(jìn)一步的，上述的一種人工仿生骨中，包括中間骨質(zhì)層、內(nèi)層髓質(zhì)、外層骨膜、干骺端和骺骨；
制作所述的中間骨質(zhì)層的原料包括：
質(zhì)量百分比為60％-80％高分子材料、質(zhì)量百分比為10％-30％的非可降解或可部份降解的無機(jī)物和5％-10％的可降解的無機(jī)物；
制作所述的外層骨膜的原料包括：
質(zhì)量百分比為20-50％高分子材料、質(zhì)量百分比為25-50％的非可降解或可部份降解的無機(jī)材料和15-40％的可降解的無機(jī)物；
制作所述的內(nèi)層髓質(zhì)的原料包括：
質(zhì)量百分比為20-50％高分子材料、質(zhì)量百分比為25-50％的非可降解或可部份降解的無機(jī)材料和20-30％的可降解的無機(jī)物；
制作所述的干骺端及骺骨的原料包括：
質(zhì)量百分比為20％-40％高分子材料、質(zhì)量百分比為20％-50％的非可降解或可部份降解的無機(jī)材料和20％-30％的可降解的無機(jī)物。
按照本發(fā)明的成分制備的人工仿生骨具有如下特點(diǎn)：
良好的生物相容性。長期植入不會產(chǎn)生對人體有害物質(zhì)。
其彈性模量與所植入部位的彈性模量一致或相近，長期植入不會產(chǎn)生應(yīng)力遮擋。
有足夠的剛度，可以承載生物體由于自重和運(yùn)動(dòng)所產(chǎn)生的外力。
內(nèi)外層應(yīng)該是蜂窩狀組織結(jié)構(gòu)，有足夠的空隙以便于有關(guān)組織細(xì)胞、血管、淋巴管和神經(jīng)可以長入以重建血運(yùn)。
含有骨生長促進(jìn)因子，以利于植入體與原骨快速愈合。
本發(fā)明還提供一種人工仿生骨的合成方法，包括以下步驟：
步驟1、交制作所述的中間骨質(zhì)層的原料放入高速共混機(jī)中充分?jǐn)嚢瑁蛊浠旌暇鶆?，再裝入分成兩半的長骨骨干段冷壓模具中，施加壓力模壓，保壓設(shè)定時(shí)間，脫模后得到分成兩半的中間層的胚料；
步驟2、將所述干燥后的兩個(gè)分成兩半的中間層的胚料合攏夾緊，放置在燒結(jié)爐中燒結(jié)，得到長骨干段胚料；
步驟3、將制作所述的外層骨膜的原料放入高速共混機(jī)中高速攪拌，使全部物料混合均勻成外層骨膜料；
將制作所述的內(nèi)層髓質(zhì)的原料放入高速共混機(jī)中高速攪拌，使全部物料混合均勻成內(nèi)層髓質(zhì)料；
步驟4、外層骨膜料和內(nèi)層髓質(zhì)料采用溶劑或膠粘劑，分別調(diào)合成膠狀物；再將上述膠狀物料采用噴涂或手工涂抹的方法，分別涂附到長骨干段胚料的內(nèi)外兩面，并達(dá)到所需厚度，干燥后備用；
步驟5、將制作所述的干骺端及骺骨的原料放入高速共混機(jī)中高速攪拌，使全部物料混合均勻，得到用于制作干骺端及骺骨的骺骨粉料；
步驟6、將所述長骨骨干段的胚料放入帶有干骺端及骺骨段的模具中，再將制作好的所述骺骨粉料填入模具的干骺端及骺骨段，施加壓力模壓，保壓一定時(shí)間，脫模后得到產(chǎn)品的骨胚料；
步驟7、將所述骨胚料放置在燒結(jié)爐中燒結(jié)，得到仿生骨。
以下將結(jié)合附圖和實(shí)施例，對本發(fā)明進(jìn)行較為詳細(xì)的說明。
具體實(shí)施方式
本實(shí)施例中的一種人工仿生骨，是由力學(xué)性能優(yōu)良，耐化學(xué)藥品性、耐高溫性、耐輻射性、抗水解性、抗蠕變性、耐磨耗性及潔凈度高的高分子材料或高強(qiáng)度纖維，具有骨傳導(dǎo)性和骨誘導(dǎo)功能的生物陶瓷等非可降解或可部份降解的無機(jī)材料和可降解無機(jī)物采用共混后熱壓成型而制成的。
其中：力學(xué)性能優(yōu)良、耐化學(xué)藥品性、耐高溫性、耐輻射性、抗水解性、抗蠕變性、耐磨耗性及潔凈度高的高分子材料或高強(qiáng)度纖維為非可降解材料，在產(chǎn)品中起著構(gòu)建成蜂窩組織狀骨支架的作用；具有骨傳導(dǎo)性和骨誘導(dǎo)功能的生物陶瓷可使成骨細(xì)胞在上述支架中生長并形成骨質(zhì)；可降解無機(jī)物在生物體環(huán)境中能自然降解，由此降解所產(chǎn)生的空穴為骨細(xì)胞進(jìn)入和骨質(zhì)形成提供了必要的空間，同時(shí)，降解產(chǎn)物是對生物體有益或無害的物質(zhì)。
由本實(shí)施例制成的人工仿生骨最終結(jié)構(gòu)形態(tài)是在由高分子材構(gòu)建成的蜂窩組織狀骨支架中充滿了骨組織或各種生物細(xì)胞，所以與生物體骨骼具有非常好的相融性，并具備與骨骼基本相同功能。
為達(dá)到上述產(chǎn)品要求，本實(shí)施例所提供的人工仿生骨是由主材料基本相同三層結(jié)構(gòu)所組成的。
其特點(diǎn)是，中間骨質(zhì)層的密度較大，具有足夠的強(qiáng)度可以承載生物體自身重量及運(yùn)動(dòng)所帶來的外力；而內(nèi)外層則是較疏松的蜂窩狀組織結(jié)構(gòu)，有足夠的空隙以利于有關(guān)組織細(xì)胞、血管、淋巴管和神經(jīng)可以長入。具體方法是：
密度較大的中間骨質(zhì)層采用力學(xué)性能優(yōu)良、耐化學(xué)藥品性、耐高溫性、耐輻射性、抗水解性、抗蠕變性、耐磨耗性及潔凈度高的超高性能聚醚醚酮peek、液晶高分子聚合物lcp或改性氟塑料如：乙烯三氟氯乙烯共聚物(ectfe)、聚偏氟乙烯(pvdf)為主要材料，有必要時(shí)還可以添加耐高溫纖維如：碳纖維(cf)或玻璃纖維(gf)增加其強(qiáng)度；添加適量的具有骨傳導(dǎo)和骨誘導(dǎo)功能的生物陶瓷如羥基磷灰石(hap或ha)、磷酸三鈣(tcp)等，和可降解且具有骨細(xì)胞誘導(dǎo)功能的無機(jī)材料(如鎂或鎂合金等)，以利于骨質(zhì)在其中生成，重要的是，本實(shí)施例添加的鎂或鎂合金是用于降解后產(chǎn)生空穴，以便于骨細(xì)胞在其中生長，而不是用作骨架材料，這和由鎂或鎂合金做成的內(nèi)植入產(chǎn)品有著本質(zhì)的區(qū)別。
為了保證加工時(shí)能夠在攪拌機(jī)內(nèi)攪拌均勻，本實(shí)施例中采用的高分子材料、纖維、無機(jī)物等都采用的是粉劑。聚醚醚酮是一種晶體指的是它的分子形態(tài)；尼龍纖維因其溶點(diǎn)低于聚醚醚酮等我們采用的高分子材料，在熱成型時(shí)纖維會被融化，而玻纖和碳纖的溶點(diǎn)遠(yuǎn)高于聚醚醚酮等我們采用的高分子材料，固在熱成型時(shí)纖維可以保持原態(tài)不變。
可降解的鎂合金也是粉料、這類鎂合金有：mg-zn、mg-ca、az31b、we43、az91d、mg-nd-zn-zr(jdbm)等。各種鎂合金的性能有所差異，只能根據(jù)人造骨的類型和用途分別先取。
較疏松的內(nèi)層髓質(zhì)和外層骨膜、干骺端和骺骨是在上述主要材料中，按要求分別中添加足夠多的具有骨傳導(dǎo)和骨誘導(dǎo)功能的生物陶瓷如羥基磷灰石hap或ha、磷酸三鈣tcp等，和可降解且具有骨細(xì)胞誘導(dǎo)功能的無機(jī)材料如鎂及鎂合金等，以形成較大的蜂窩狀組織狀結(jié)構(gòu)，以便于有關(guān)組織細(xì)胞、血管、淋巴管和神經(jīng)可以長入以重建血運(yùn)。
將這種人工仿生骨植入人體后，內(nèi)層髓質(zhì)和外層骨膜、干骺端和骺骨的可降解無機(jī)物在降解后便形成了空穴，為其它組織長入創(chuàng)造了條件；同時(shí)，骨生長誘導(dǎo)因子誘導(dǎo)相關(guān)組織細(xì)胞、血管、淋巴管和神經(jīng)長入，以快速恢復(fù)血運(yùn)；而當(dāng)中間層沒有加入其它材料時(shí),中間層則是保持原狀態(tài)不變,當(dāng)加入了少量的可降解無機(jī)物時(shí)，隨著可降解無機(jī)物的降解，骨細(xì)胞則慢慢長入由于降解而產(chǎn)生的間隙中，且這種物質(zhì)的替換不會給中間層的強(qiáng)度造成實(shí)質(zhì)性的影響，即中間層仍然有足夠的強(qiáng)度可以承載生物體自身重量及運(yùn)動(dòng)所帶來的外力。
表1實(shí)施例成份列表
將根據(jù)表1用于制作人工仿生骨中間層的原料按所需比例放入高速共混機(jī)中高速攪拌，表1中的“其它”一欄，一般只占總量的5-10％的質(zhì)量，是指除生物陶瓷和鎂及鎂合金以外的其它骨傳導(dǎo)和骨誘導(dǎo)功能的生物陶瓷和可降解且具有骨細(xì)胞誘導(dǎo)功能的無機(jī)材料，本領(lǐng)域的技術(shù)人員根據(jù)醫(yī)生要求可以配制出符合醫(yī)生要求的與不同人體個(gè)體配合最佳的骨釘。使全部物料混合均勻。再將混合好的物料裝入分成兩半的長骨骨干段冷壓模具中，根據(jù)不同主料選擇在相適應(yīng)的壓力下模壓，保壓一定時(shí)間，保壓時(shí)間由產(chǎn)品的主料和厚度決定，一般為3分鐘即可，也可以在2至5分名之間。脫模后得到產(chǎn)品的胚料。如表1所示，根據(jù)第1至12的配比，可以得到12種各有特點(diǎn)的仿生骨中間層，再在上里外涂附層髓質(zhì)和外層骨膜就可以生成性能優(yōu)良的仿主骨了。
將表1用于制作人工仿生骨內(nèi)層髓質(zhì)和外層骨膜的原料分別按所需比例放入高速共混機(jī)中高速攪拌，使全部物料混合均勻。取出后根據(jù)主料選擇適合的溶劑或膠粘劑，將上述物料分別調(diào)合成膠狀；再將上述膠狀物料采用噴涂或手工涂抹的方法，分別涂附到人工仿生骨中間層的胚料的內(nèi)外兩面，并達(dá)到所需厚度，干燥后備用。
但本實(shí)施例中所選用的是生物惰性和對化學(xué)藥品的穩(wěn)定性好的高分子材料，所以是不能被普通溶劑所溶解的；且有的只能被某些極性溶劑所溶解，有的是不能被任何溶劑所溶解，而只能選用某些特定的膠粘劑，選用溶劑或膠粘劑不是要將這些物質(zhì)溶解，而是將這些粉末調(diào)成糊狀，方便以后涂抺。
將上述分成兩半的胚料合攏夾緊，放置在燒結(jié)爐中燒結(jié)，燒結(jié)溫度控制程序根據(jù)不同主料進(jìn)行設(shè)定，得到最終將燒結(jié)后的成品。上面分別公開了12種人工仿生骨內(nèi)層髓質(zhì)(松質(zhì)骨)的組份，因此，也可以生成12種性能優(yōu)異的人工仿生骨內(nèi)層髓質(zhì)，同樣，也公開了12種外層骨膜(骨膜層)的配方，可以生成12種性能優(yōu)異的外層骨膜。
對于帶有骺骨的長骨
制作干骺端及骺骨配方是：質(zhì)量百分比為20％-40％高分子材料、質(zhì)量百分比為20％-50％的非可降解或可部份降解的無機(jī)材料和20％-30％的可降解的無機(jī)物。參考表1，不難獲得12種具體的干骺端及骺骨配方。
按照表1所示制作長骨骨干段胚料相同的主料和用于制作骺骨的配料按所需比例放入高速共混機(jī)中高速攪拌，使全部物料混合均勻。得到用于制作骺骨的粉料。這里，使用高速共混機(jī)做攪拌設(shè)備，在實(shí)際應(yīng)用中，不限定用什么攪拌設(shè)備，甚至人工攪拌都可以，只要攪拌均勻，攪拌均勻也就是本本領(lǐng)域的技術(shù)人員公知的均勻標(biāo)準(zhǔn)即可。
做好長骨骨干段的胚料；
將上述長骨骨干段的胚料放入帶有長骨干骺端及骺骨段的模具中，再將侒上述制作好的骺骨粉料填入模具的干骺端及骺骨段，根據(jù)不同主料選擇相在適應(yīng)的壓力下模壓，保壓2到5分鐘，保壓時(shí)間由產(chǎn)品的主料和厚度決定。脫模后得到產(chǎn)品的胚料。
胚料脫模后，放置在燒結(jié)爐中燒結(jié)，燒結(jié)溫度控制程序根據(jù)不同主料進(jìn)行設(shè)定，得到最終將燒結(jié)后的成品。
對于其它類型的骨骼，實(shí)施原理與長骨一樣，只是應(yīng)根據(jù)該骨在生物體內(nèi)的受力情況來調(diào)整材料的組方和胚料的制作工藝。