本發明涉及醫藥領域，特別涉及一種貞芪扶正雙釋放膠囊及其制備方法。
背景技術：
：黃芪又名綿芪。多年生草本植物，主根肥厚，木質，常分枝，灰白色。莖直立，上部多分枝，有細棱，被白色柔毛。產于內蒙古、山西、甘肅、黑龍江等地。黃芪的藥用迄今已有2000多年的歷史，其有增強機體免疫功能、保肝、利尿、抗衰老、抗應激、降壓和較廣泛的抗菌作用。女貞子又名女貞、女貞實。其為木犀科植物女貞的成熟果實，性平，味苦、甘，是一味補腎滋陰、養肝明目的中藥，可治肝腎不足、頭暈耳嗚、頭發早白及兩目昏糊等病癥。貞芪扶正制劑是由黃芪和女貞子組成的復方制劑，收載于《衛生部藥品標準》中藥成方制劑第十七冊和二十冊，具有補氣養陰、扶正固本之功效。貞芪扶正制劑主要用于久病虛損，氣陰不足，配合手術、放射治療、化學治療、促進正常功能的恢復，具有提高人體免疫力，保護骨髓和腎上腺皮質功能，促進干擾素產生，減輕腫瘤患者化療期間的毒副作用，促進正常功能的恢復等等。大量的藥學研究和臨床應用已經證明其可以作為癌癥治療的輔助藥物。目前貞芪扶正制劑的供臨床使用的常用劑型為口服給藥的顆粒劑、膠囊劑及片劑，藥物在胃腸道被迅速吸收，有很強的肝臟首過效應，藥物被吸收后只有約50％進入體內循環系統。這些劑型遠遠不能滿足臨床的需求。技術實現要素：本發明解決的技術問題在于提供一種貞芪扶正雙釋放膠囊及其制備方法，藥物血藥濃度能在較長時間內平穩釋放，避免血藥濃度起伏過大而出現有效血 藥濃度忽高忽低，避免藥物濃度過高而引起毒副作用。本發明公開了一種貞芪扶正雙釋放膠囊，膠囊內包括20wt％～90wt％緩釋微丸和10wt％～80wt％遲釋微丸；所述緩釋微丸包括以下組分：黃芪提取物10～30wt％，女貞子提取物5～20wt％，填充劑25～75wt％，粘合劑0.4～16wt％，成膜材料5～25wt％，增塑劑1～5wt％，遮光劑0.5～2wt％，著色劑0.5～2wt％；所述遲釋微丸包括以下組分：黃芪提取物10～30wt％，女貞子提取物5～20wt％，填充劑25～70wt％，粘合劑0.4～16wt％，成膜材料5～20wt％，遲釋材料0.4～30wt％，增塑劑1～5wt％，遮光劑0.5～2wt％，著色劑0.5～2wt％。優選的，所述緩釋微丸和遲釋微丸的直徑為0.3～1.5mm。優選的，所述緩釋微丸與遲釋微丸的質量比為(0.5～3)：1。優選的，所述遲釋材料為乙基纖維素、醋酸纖維素、交聯海藻酸鹽、聚丙烯酸樹脂、乙基纖維素水分散體、羥乙基纖維素醋酸纖維素酯、醋酸纖維素酞酸酯、醋酸乙烯酞酸酯、鄰苯二甲酸醋酸纖維素酯、羥丙甲基纖維素酞酸酯和棕櫚蠟中的一種或幾種。優選的，所述緩釋微丸包括：黃芪提取物12～25wt％；女貞子提取物6～15wt％；填充劑為微晶纖維素50～70wt％；粘合劑為羥丙甲基纖維素0.5～1wt％和羧甲基纖維素鈉0.5～1wt％；成膜材料為羥丙基甲基纖維素4～5wt％、乙基纖維素1～2wt％和羥丙基纖維素0.5～1wt％；增塑劑為聚乙二醇4001～3wt％；遮光劑為二氧化鈦0.6～1.5wt％；著色劑為氧化鋁0.6～1.5wt％。優選的，所述遲釋微丸包括：黃芪提取物12～25wt％；女貞子提取物6～15wt％；填充劑為微晶纖維素50～64wt％；粘合劑為羥丙甲基纖維素1～1.5wt％和羧甲基纖維素鈉0.5～1wt％的混合溶液；成膜材料為羥丙基甲基纖維素4～5wt％，乙基纖維素1～1.5wt％，羥丙基纖維素0.5～1wt％和聚維酮0.2～0.5wt％；遲釋材料為乙基纖維素8～12wt％；增塑劑為聚乙二醇2000.8～1.5wt％和甘油0.2～0.5wt％；遮光劑為二氧化鈦0.6～1.5wt％；著色劑為氧化鋁0.6～1.5wt％。本發明還公開了一種貞芪扶正雙釋放膠囊的制備方法，包括以下步驟：(a)將10～30wt％黃芪提取物，5～20wt％女貞子提取物和0.4～16wt％粘合劑用質量百分濃度為17％～45％的乙醇完全溶解，得到緩釋微丸上藥液；利用流化床底噴上藥方法在25～75wt％填充劑丸芯上噴涂緩釋微丸上藥液，得到緩釋載藥微丸；將10～30wt％黃芪提取物，5～20wt％女貞子提取物和0.4～16wt％粘合劑用質量百分濃度為17％～45％的乙醇完全溶解，得到遲釋微丸上藥液；利用流化床底噴上藥方法在25～70wt％填充劑丸芯上噴涂遲釋微丸上藥液，得到遲釋載藥微丸；(b)將成膜材料5～25wt％，增塑劑1～5wt％，遮光劑0.5～2wt％和著色劑0.5～2wt％在溶劑中溶解，得緩釋微丸包衣液；在所述緩釋載藥微丸外表面噴涂緩釋微丸包衣液，經干燥去除溶劑，得到緩釋微丸；將成膜材料5～20wt％，遲釋材料0.4～30wt％，增塑劑1～5wt％，遮光劑0.5～2wt％和著色劑0.5～2wt％在溶劑中溶解，得到遲釋微丸包衣液；在所述遲釋載藥微丸外表面噴涂遲釋微丸包衣液，經干燥去除溶劑，得到遲釋微丸；(c)將所述緩釋微丸和遲釋微丸按照質量比(20wt％～90wt％)：(10wt％～80wt％)包裹于囊材內，得到貞芪扶正雙釋放膠囊。優選的，所述緩釋載藥微丸與遲釋載藥微丸的組成相同。優選的，所述步驟(a)中，所述流化床底噴上藥時，底料量350～450克， 進風量為25±2pasca/s，wurster柱高度為20～30mm，噴槍直徑為0.5～1mm，進風溫度為40～60℃，霧化壓力為1.5～2.6bar，進液速率為5～35rpm。優選的，所述干燥的時間為5～15min。與現有技術相比，本發明的貞芪扶正雙釋放膠囊，膠囊內包括20wt％～90wt％緩釋微丸和10wt％～80wt％遲釋微丸；所述緩釋微丸包括以下組分：黃芪提取物10～30wt％，女貞子提取物5～20wt％，填充劑25～75wt％，粘合劑0.4～16wt％，成膜材料5～25wt％，增塑劑1～5wt％，遮光劑0.5～2wt％，著色劑0.5～2wt％；所述遲釋微丸的包括以下組分：黃芪提取物10～30wt％，女貞子提取物5～20wt％，填充劑25～70wt％，粘合劑0.4～16wt％，成膜材料5～20wt％，遲釋材料0.4～30wt％，增塑劑1～5wt％，遮光劑0.5～2wt％，著色劑0.5～2wt％。本發明利用黃芪提取物、女貞子提取物與其他輔料配合作用，分別制成遲釋微丸和緩釋微丸。緩釋微丸和遲釋微丸對于藥物的釋放時間存在差別，兩者相互配合，使藥物的有效成分持續釋放，使藥物血藥濃度能在較長時間內平穩釋放，避免血藥濃度起伏過大而出現有效血藥濃度忽高忽低，避免藥物濃度過高而引起毒副作用。具體實施方式為了進一步理解本發明，下面結合實施例對本發明優選實施方案進行描述，但是應當理解，這些描述只是為進一步說明本發明的特征和優點，而不是對本發明權利要求的限制。本發明實施例公開了一種貞芪扶正雙釋放膠囊，膠囊內包括20wt％～90wt％緩釋微丸和10wt％～80wt％遲釋微丸；所述緩釋微丸包括以下組分：黃芪提取物10～30wt％，女貞子提取物5～20wt％，填充劑25～75wt％，粘合劑0.4～16wt％，成膜材料5～25wt％，增塑劑1～5wt％，遮光劑0.5～2wt％，著色劑0.5～2wt％；所述遲釋微丸的包括以下組分：黃芪提取物10～30wt％，女貞子提取物5～20wt％，填充劑25～70wt％，粘 合劑0.4～16wt％，成膜材料5～20wt％，遲釋材料0.4～30wt％，增塑劑1～5wt％，遮光劑0.5～2wt％，著色劑0.5～2wt％。按照本發明，所述貞芪扶正雙釋放膠囊由緩釋微丸和遲釋微丸構成。除囊皮外，在膠囊內部，緩釋微丸的質量占20wt％～90wt％，遲釋微丸的質量占10wt％～80wt％。所述緩釋微丸與遲釋微丸的質量比為(0.5～3)：1，更優選為(0.6～2):1，最優選為3:2。本發明通過調節緩釋微丸和遲釋微丸的質量配比，達到藥物釋放持續，釋放度較高的效果。所述緩釋微丸和遲釋微丸的直徑優選為0.3～1.5mm，更優選為0.6～0.8mm。按照本發明，所述緩釋微丸為膜控型微丸。在緩釋微丸中，黃芪提取物、女貞子提取物、填充劑和粘合劑為緩釋載藥丸芯，成膜材料、增塑劑、遮光劑和著色劑為緩釋微丸的包衣。所述緩釋微丸中，各原料組分的質量百分含量之和為100％。本發明選用的黃芪提取物和女貞子提取物均為市售產品，優選為甘肅扶正藥業有限公司生產的黃芪提取物和女貞子提取物。所述黃芪提取物的添加量為10～30wt％，優選為12～25wt％。所述女貞子提取物的添加量為5～20wt％，優選為6～15wt％。所述填充劑優選為淀粉、微晶纖維素、甘露醇和乳糖中的一種或多種，優選為微晶纖維素。所述填充劑的含量為25～75wt％，優選為50～70wt％。所述粘合劑優選為聚維酮、水和乙醇的混合液、聚乙二醇、聚合物淀粉，纖維類似物、明膠和阿拉伯膠中的一種或多種；所述纖維類似物如甲基纖維素、羧丙基甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素等，優選為羥丙甲基纖維素和羧甲基纖維素鈉的混合物。所述粘合劑的含量為0.4～16wt％，優選為0.5～10wt％。所述成膜材料優選為乙基纖維素、聚乙二醇、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚乙烯醇、蟲膠和果膠中的一種或幾種，優選為羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基纖維素的混合物。所述成膜材料的含量為5～25wt％，優選為5.1～20wt％。所述增塑劑優選為甘油、丙二醇、聚乙二醇200、聚乙二醇400、聚乙二醇600、鄰苯二甲酸二甲酯、鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二丁酯、三醋酸甘油酯、麥芽糖醇、葡萄糖、木糖醇和山梨醇中的一種或幾種，優選為聚乙二醇400。所述增塑劑的含量為1～5wt％，優選為1.5～3.5wt％。所述著色劑優選為氧化鋁、滑石粉和二氧化鈦中的一種或多種，優選為氧化鋁。所述著色劑的含量為0.5～2wt％，優選為0.6～1.5wt％。所述遮光劑優選為滑石粉或二氧化鈦中的一種或兩種，優選為二氧化鈦。所述遮光劑的含量為0.5～2wt％，優選為0.6～1.5wt％。作為優選的方案，所述緩釋微丸包括以下組分：黃芪提取物12～25wt％；女貞子提取物6～15wt％；填充劑為微晶纖維素50～70wt％；粘合劑為羥丙甲基纖維素0.5～1wt％和羧甲基纖維素鈉0.5～1wt％；成膜材料為羥丙基甲基纖維素4～5wt％、乙基纖維素1～2wt％和羥丙基纖維素0.5～1wt％；增塑劑為聚乙二醇4001～3wt％；二氧化鈦遮光劑為二氧化鈦0.6～1.5wt％；著色劑為氧化鋁0.6～1.5wt％。按照本發明，所述遲釋微丸可以使藥物有效成分釋放推遲。所述遲釋微丸為膜控型微丸。在遲釋微丸中，黃芪提取物、女貞子提取物、填充劑和粘合劑為遲釋載藥丸芯，成膜材料、遲釋材料、增塑劑、遮光劑和著色劑為遲釋微丸的包衣。所述遲釋微丸中，各原料組分的質量百分含量之和為100％。所述遲釋載藥丸芯的原料組分及其含量可以與所述緩釋載藥丸芯相同，也可以不相同，優選為相同。本發明選用的黃芪提取物和女貞子提取物均為市售產品，優選為甘肅扶正藥業有限公司生產的黃芪提取物和女貞子提取物。所述黃芪提取物的添加量為10～30wt％，優選為12～25wt％。所述女貞子提取物的添加量為5～20wt％，優選為6～15wt％。所述填充劑優選為淀粉、微晶纖維素、甘露醇和乳糖中的一種或多種，更優選為微晶纖維素。所述填充劑的含量為25～75wt％，優選為50～70wt％.所述粘合劑優選為聚維酮、水和乙醇的混合液、聚乙二醇、聚合物淀粉，纖維類似物、明膠和阿拉伯膠中的一種或多種；所述纖維類似物如甲基纖維素、羧丙基甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素等，更優選為羥丙甲基纖維素和羧甲基纖維素的混合物，混合比例沒有特殊要求。所述粘結劑的含量為0.4～16wt％， 優選為1.5～3wt％。所述成膜材料優選為乙基纖維素、聚乙二醇、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚乙烯醇、蟲膠和果膠中的一種或幾種，優選為羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基纖維素和聚維酮的混合物，混合的比例沒有特殊限制。所述成膜材料的含量為5～25wt％，優選為5.5～20wt％。所述增塑劑優選為甘油、丙二醇、聚乙二醇200、聚乙二醇400、聚乙二醇600、鄰苯二甲酸二甲酯、鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二丁酯、三醋酸甘油酯、麥芽糖醇、葡萄糖、木糖醇和山梨醇中的一種或幾種，優選為聚乙二醇400和甘油的混合物。所述增塑劑的含量為1～5wt％，優選為1.1～2.5wt％。所述遲釋材料優選為乙基纖維素、醋酸纖維素、交聯海藻酸鹽、聚丙烯酸樹脂、乙基纖維素水分散體、羥乙基纖維素醋酸纖維素酯、醋酸纖維素酞酸酯、醋酸乙烯酞酸酯、鄰苯二甲酸醋酸纖維素酯、羥丙甲基纖維素酞酸酯和棕櫚蠟中的一種或幾種，優選為乙基纖維素。所述遲釋材料的含量為0.4～30wt％，優選為8～20wt％。所述著色劑優選為氧化鋁、滑石粉和二氧化鈦中的一種或多種，優選為氧化鋁。所述著色劑的含量為0.5～2wt％，優選為0.6～1.5wt％。所述遮光劑優選為滑石粉或二氧化鈦中的一種或兩種，優選為二氧化鈦。所述遮光劑的含量為0.5～2wt％，優選為0.6～1.5wt％。作為優選的方案，所述遲釋微丸包括以下組分：黃芪提取物12～25wt％；女貞子提取物6～15wt％；填充劑為微晶纖維素50～64wt％；粘合劑為羥丙甲基纖維素1～1.5wt％和羧甲基纖維素鈉0.5～1wt％的混合溶液；成膜材料為羥丙基甲基纖維素4～5wt％，乙基纖維素1～1.5wt％，羥丙基纖維素0.5～1wt％和聚維酮0.2～0.5wt％；遲釋材料為乙基纖維素8～12wt％；增塑劑為聚乙二醇2000.8～1.5wt％和甘油0.2～0.5wt％；遮光劑為二氧化鈦0.6～1.5wt％；著色劑為氧化鋁0.6～1.5wt％。本發明還公開了一種貞芪扶正雙釋放膠囊的制備方法，包括以下步驟：(a)將10～30wt％黃芪提取物，5～20wt％女貞子提取物和0.4～16wt％粘合劑用質量百分濃度為17％～45％的乙醇完全溶解，得到緩釋微丸上藥液；利用流化床底噴上藥方法在25～75wt％填充劑丸芯上噴涂緩釋微丸上藥液，得到緩釋載藥微丸；將10～30wt％黃芪提取物，5～20wt％女貞子提取物和0.4～16wt％粘合劑用質量百分濃度為17％～45％的乙醇完全溶解，得到遲釋微丸上藥液；利用流化床底噴上藥方法在25～70wt％填充劑丸芯上噴涂遲釋微丸上藥液，得到遲釋載藥微丸；(b)將成膜材料5～25wt％，增塑劑1～5wt％，遮光劑0.5～2wt％和著色劑0.5～2wt％在溶劑中溶解，得緩釋微丸包衣液；在所述緩釋載藥微丸外表面噴涂緩釋微丸包衣液，經干燥去除溶劑，得到緩釋微丸；將成膜材料5～20wt％，遲釋材料0.4～30wt％，增塑劑1～5wt％，遮光劑0.5～2wt％和著色劑0.5～2wt％在溶劑中溶解，得到遲釋微丸包衣液；在所述遲釋載藥微丸外表面噴涂遲釋微丸包衣液，經干燥去除溶劑，得到遲釋微丸；(c)將所述緩釋微丸和遲釋微丸按照質量比(20wt％～90wt％)：(10wt％～80wt％)包裹于囊材內，得到貞芪扶正雙釋放膠囊。在本發明的制備方法中，選用的原料如黃芪提取物、女貞子提取物、粘結劑、填充劑、成膜材料、遲釋材料、增塑劑、遮光劑和著色劑的種類及用量等均如上述技術方案所述，在此不再贅述。按照本發明，首先制備緩釋載藥微丸和遲釋載藥微丸。所述緩釋載藥微丸的制備方法為：將10～30wt％黃芪提取物，5～20wt％女貞子提取物和0.4～16wt％粘合劑用質量百分濃度為17％～45％的乙醇完全溶解，得到緩釋微丸上藥液；利用流化床底噴上藥方法在25～75wt％填充劑丸芯上噴涂緩釋微丸上藥液，然后噴涂粘結劑，得到緩釋載藥微丸；在所述緩釋載藥微丸的制備方法中，用質量百分濃度為17％～45％的乙醇進行溶解，優選用質量百分濃度為35～40％乙醇。在溶解過程中，優選為35～45℃水浴加熱溶解。為了防止包衣過程中藥物結晶析出，上藥液需要不斷的在水浴中磁力攪拌。本發明采用流化床底噴上藥方法在填充劑丸芯上噴涂緩釋微丸上藥液，得到緩釋微丸丸芯。所述填充劑的用量為25～75wt％。所述流化床底噴上藥時，底料量350～450克，進風量為25±2pasca/s，wurster柱高度為20～30mm，噴槍直徑為0.5～1mm，進風溫度為40～60℃，霧化壓力為1.5～2.6bar，進液速率為5～35rpm。所述遲釋載藥微丸的制備方法為：將10～30wt％黃芪提取物，5～20wt％女貞子提取物，0.4～16wt％粘合劑用質量百分濃度為17％～45％的乙醇完全溶解，得到遲釋微丸上藥液；利用流化床底噴上藥方法在25～70wt％填充劑丸芯上噴涂遲釋微丸上藥液，然后噴涂粘結劑，得到遲釋載藥微丸；在所述遲釋載藥微丸的制備方法中，用質量百分濃度為17％～45％的乙醇進行溶解，優選用質量百分濃度為35～40％乙醇。在溶解過程中，優選為35～45℃水浴加熱溶解。為了防止包衣過程中藥物結晶析出，上藥液需要不斷的在水浴中磁力攪拌。本發明采用流化床底噴上藥方法在填充劑丸芯上噴涂遲釋微丸上藥液，得到遲釋微丸丸芯。所述填充劑的用量為25～70wt％。所述流化床底噴上藥時，底料量350～450克，進風量為25±2pasca/s，wurster柱高度為20～30mm，噴槍直徑為0.5～1mm，進風溫度為40～60℃，霧化壓力為1.5～2.6bar，進液速率為5～35rpm。優選的所述緩釋載藥微丸與遲釋載藥微丸的組成相同。按照本發明，得到緩釋載藥微丸和遲釋載藥微丸后，即可制備緩釋微丸和遲釋微丸。所述緩釋微丸的制備方法為：將成膜材料5～25wt％，增塑劑1～5wt％，遮光劑0.5～2wt％和著色劑0.5～2wt％在溶劑中溶解，得緩釋微丸包衣液；在所述緩釋載藥微丸外表面噴涂緩釋微丸包衣液，經干燥去除溶劑，得到緩釋微丸。所述溶劑優選為水、水和甲醇的混合液、水和乙醇的混合液、二氯甲烷-甲醇混合液、異丙醇、丙酮、甲醇、乙醇和液態二元醇中的一種或幾種，更優選為乙醇。優選采用流化床或包衣鍋在所述緩釋載藥微丸表面噴涂一層緩釋微丸包衣液。所述緩釋微丸包衣液在適當壓力下霧化后至流化床中，形成包衣膜附著于緩釋載藥微丸上。本發明對于噴涂包衣液的方式沒有特殊限制。噴涂緩釋微丸包衣液后，經過干燥去除溶劑，得到緩釋微丸。所述干燥的時間優選為5～15min。所述遲釋微丸的制備方法為：將成膜材料5～20wt％，遲釋材料0.4～30wt％，增塑劑1～5wt％，遮光劑0.5～2wt％和著色劑0.5～2wt％在溶劑中溶解，得到遲釋微丸包衣液；在所述遲釋載藥微丸外表面噴涂遲釋微丸包衣液，經干燥去除溶劑，得到遲釋微丸。所述溶劑優選為水、水和甲醇的混合液、水和乙醇的混合液、二氯甲烷-甲醇混合液、異丙醇、丙酮、甲醇、乙醇和液態二元醇中的一種或幾種，更優選為乙醇。優選采用流化床或包衣鍋在所述遲釋載藥微丸表面噴涂一層遲釋微丸包衣液。所述遲釋微丸包衣液在適當壓力下霧化后至流化床中，形成包衣膜附著于遲釋載藥微丸上。本發明對于噴涂包衣液的方式沒有特殊限制。噴涂遲釋微丸包衣液后，經過干燥去除溶劑，得到遲釋微丸。所述干燥的時間優選為5～15min。按照本發明，得到所述緩釋微丸和遲釋微丸后，將所述緩釋微丸和遲釋微丸按照質量比(20wt％～90wt％)：(10wt％～80wt％)包裹于囊材內，得到貞芪扶正雙釋放膠囊。所述緩釋微丸與遲釋微丸的質量比優選為(0.5～3)：1，更優選為3:2。本發明對于形成膠囊的方法沒有特殊限制，將緩釋微丸和遲釋微丸包裹即可。為了進一步理解本發明，下面結合實施例對本發明提供的貞芪扶正雙釋放膠囊及其制備方法進行詳細說明，本發明的保護范圍不受以下實施例的限制。實施例1將15wt％黃芪提取物，10wt％女貞子提取物，0.5wt％羥丙甲基纖維素和0.5wt％羧甲基纖維素鈉的混合溶液，加質量百分濃度為40％的乙醇在40℃水浴中完全溶解，得到緩釋微丸上藥液；按照表1的工藝參數，利用流化床底噴上藥方法在填充劑丸芯上噴涂緩釋微丸上藥液，得到緩釋載藥微丸。所用的填充劑為微晶纖維素，填充劑丸芯的質量為緩釋微丸的66.3wt％。4wt％羥丙基甲基纖維素、1wt％乙基纖維素、0.5wt％羥丙基纖維素，1wt％聚乙二醇400，0.6wt％氧化鋁，0.6wt％二氧化鈦在乙醇中溶解，得緩釋微丸包衣液。將所述緩釋載藥微丸置于流化床底噴包衣鍋內，按照包衣要求設定包衣參數進行流化床底噴包衣。待緩釋包衣液進液結束后，用45％的乙醇適量清洗進液管道，進液結束后將微丸流化干燥5min，取出鍋內的微丸，過18-30目篩，檢查性狀和釋放度，合格后既得緩釋微丸。遲釋微丸的制備：將15wt％黃芪提取物，10wt％女貞子提取物，1wt％羥丙甲基纖維素和0.5wt％羧甲基纖維素鈉的混合溶液，加質量百分濃度為40％的乙醇在40℃水浴中完全溶解，得到遲釋微丸上藥液；按照表1的工藝參數，利用流化床底噴上藥方法在填充劑丸芯上噴涂遲釋微丸上藥液，得到遲釋載藥微丸。所述填充劑為微晶纖維素，填充劑丸芯的質量為遲釋微丸的55.4wt％。4wt％羥丙基甲基纖維素、1wt％乙基纖維素、0.5wt％羥丙基纖維素，0.2wt％聚維酮，遲釋材料10wt％乙基纖維素，增塑劑1wt％聚乙二醇200，0.2wt％甘油，0.6wt％氧化鋁，0.6wt％二氧化鈦在乙醇中溶解，得遲釋微丸包衣液。將所述遲釋載藥微丸置于流化床底噴包衣鍋內，按照包衣要求設定包衣參數進行流化床底噴包衣。待遲釋包衣液進液結束后，用45％的乙醇適量清洗進液管道，進液結束后將微丸流化干燥5min，取出鍋內的微丸，過18-30目篩，檢查性狀和釋放度，合格后既得遲釋微丸。將緩釋微丸和遲釋微丸按照3:2的重量比填充入膠囊，得到貞芪扶正雙釋放膠囊。表1貞芪扶正載藥微丸制備工藝參數工藝參數設定值底料量/g400進風量(pasca/s)25±2wurster柱高度(mm)25噴槍直徑(mm)0.8進風溫度(℃)50霧化壓力(bar)1.5-2.6進液速率(rpm)5-35(視流化狀態調整)實施例2緩釋微丸的制備：將25wt％黃芪提取物，10wt％女貞子提取物，0.5wt％羥丙甲基纖維素和0.5wt％羧甲基纖維素鈉的混合溶液，加質量百分濃度為40％的乙醇在40℃水浴中完全溶解，得到緩釋微丸上藥液；按照表2的工藝參數，利用流化床底噴上藥方法在淀粉丸芯上噴涂緩釋微丸上藥液，得到緩釋載藥微丸。淀粉丸芯的質量為緩釋微丸的56.4wt％。4wt％羥丙基甲基纖維素、1wt％乙基纖維素、0.5wt％羥丙基纖維素，1wt％聚乙二醇400，0.5wt％氧化鋁，0.6wt％二氧化鈦在乙醇中溶解，得緩釋微丸包衣液。將所述緩釋載藥微丸置于流化床底噴包衣鍋內，按照包衣要求設定包衣參數進行流化床底噴包衣。待緩釋包衣液進液結束后，用45％的乙醇適量清洗進液管道，進液結束后將微丸流化干燥5min，取出鍋內的微丸，過18-30目篩，檢查性狀和釋放度，合格后既得緩釋微丸。遲釋微丸的制備：將25wt％黃芪提取物，10wt％女貞子提取物，0.5wt％羥丙甲基纖維素和0.5wt％羧甲基纖維素鈉的混合溶液，加質量百分濃度為40％的乙醇在40℃水浴中完全溶解，得到遲釋微丸上藥液；按照表2的工藝參數，利用流化床底噴上藥方法在淀粉丸芯上噴涂遲釋微丸上藥液，得到遲釋載藥微丸。淀粉丸芯的質量為遲釋微丸的45.9wt％。4wt％羥丙基甲基纖維素、1wt％乙基纖維素、0.5wt％羥丙基纖維素，0.2wt％聚維酮，遲釋材料10wt％乙基纖維素，增塑劑1wt％聚乙二醇200，0.2wt％甘油，0.6wt％氧化鋁，0.6wt％二氧化鈦在乙醇中溶解，得遲釋微丸包衣液。將所述遲釋載藥微丸置于流化床底噴包衣鍋內，按照包衣要求設定包衣參數進行流化床底噴包衣。待遲釋包衣液進液結束后，用45％的乙醇適量清洗進液管道，進液結束后將微丸流化干燥5min，取出鍋內的微丸，過18-30目篩，檢查性狀和釋放度，合格后既得遲釋微丸。將緩釋微丸和遲釋微丸按照5:2的重量比填充入膠囊，得到貞芪扶正雙釋放膠囊。表2貞芪扶正載藥微丸制備工藝參數工藝參數設定值底料量/g400進風量(pasca/s)25±2wurster柱高度(mm)25噴槍直徑(mm)0.8進風溫度(℃)50霧化壓力(bar)1.5-2.6進液速率(rpm)5-35(視流化狀態調整)實施例3緩釋微丸的制備：將20wt％黃芪提取物，10wt％女貞子提取物，1wt％羥丙甲基纖維素，加質量百分濃度為42％的乙醇在40℃水浴中完全溶解，得到緩釋微丸上藥液；按照表3的工藝參數，利用流化床底噴上藥方法在乳糖丸芯上噴涂緩釋微丸上藥液，得到緩釋載藥微丸。乳糖丸芯的質量為緩釋微丸的60.5wt％。4wt％羥丙基甲基纖維素，1wt％乙基纖維素，1wt％丙二醇，1.5wt％氧化鋁，1wt％二氧化鈦在乙醇中溶解，得緩釋微丸包衣液。將所述緩釋載藥微丸置于流化床底噴包衣鍋內，按照包衣要求設定包衣參數進行流化床底噴包衣。待緩釋包衣液進液結束后，用45％的乙醇適量清洗進液管道，進液結束后將微丸流化干燥10min，取出鍋內的微丸，過18-30目篩，檢查性狀和釋放度，合格后既得緩釋微丸。遲釋微丸的制備：將20wt％黃芪提取物，10wt％女貞子提取物，0.5wt％羥丙甲基纖維素，加質量百分濃度為40％的乙醇在40℃水浴中完全溶解，得到遲釋微丸上藥液；按照表3的工藝參數，利用流化床底噴上藥方法在乳糖丸芯上噴涂遲釋微 丸上藥液，得到遲釋載藥微丸。乳糖丸芯的質量為遲釋微丸的50.3wt％。4wt％羥丙基甲基纖維素、1wt％乙基纖維素、0.5wt％甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物，遲釋材料10wt％羥乙基纖維素醋酸纖維素酯，增塑劑1wt％聚乙二醇600，0.2wt％甘油，1.5wt％氧化鋁，1wt％二氧化鈦在乙醇中溶解，得遲釋微丸包衣液。將所述遲釋載藥微丸置于流化床底噴包衣鍋內，按照包衣要求設定包衣參數進行流化床底噴包衣。待遲釋包衣液進液結束后，用45％的乙醇適量清洗進液管道，進液結束后將微丸流化干燥10min，取出鍋內的微丸，過18-30目篩，檢查性狀和釋放度，合格后既得遲釋微丸。將緩釋微丸和遲釋微丸按照3:2的重量比填充入膠囊，得到貞芪扶正雙釋放膠囊。表3貞芪扶正載藥微丸制備工藝參數工藝參數設定值底料量/g380進風量(pasca/s)25±2wurster柱高度(mm)30噴槍直徑(mm)1進風溫度(℃)55霧化壓力(bar)1.5-2.6進液速率(rpm)5-35(視流化狀態調整)實施例4釋放度實驗以實施例1中所制得的微丸為測定樣品，進行釋放度實驗，方法如下：取測試樣品，按照緩釋、控釋和遲釋制劑指導原則(《中國藥典》2010年版附錄xixd)第二法的規定進行測定。儀器裝置為按照中國藥典2010年版二部附錄中溶出度測定法(附錄xc)第二法(漿法)裝置。分別以0.1m的鹽酸溶液900ml為介質，轉速100rpm，溫度為37℃進行實驗，分別于1h、2h、4h取樣5ml，并及時補充溶出介質，于4h時棄去酸溶液加入ph6.8的磷酸緩沖溶液900ml為介質，轉速為100rpm，溫度為37℃進行實驗，分別于6h、8h、10h、12h取樣5ml，并及時補充溶出介質，樣品過0.45μm水系膜，取續濾液為供試品溶液；檢測方法為紫外分光光度法，外標法計算不同時刻的釋放量。實驗結果參見表4，實驗結果表明：該貞芪扶正雙釋放膠囊在0.1m的鹽 酸中累積釋放度約50％，在0.1m的鹽酸和ph6.8的弱酸溶液中累積釋放度達到97.3％，說明該膠囊具有雙釋放行為，遲釋微丸具有ph敏感性，能在人體內的特定位置釋放，不同批次間差異較小。實施例2和3中的產品，在相同測試條件下，實驗結果與實施例1相同，均符合要求。表4實施例1所述方法制備4個不同批次貞芪扶正雙釋放膠囊在酸中及緩沖溶液中的累積釋放度(％)以上實施例的說明只是用于幫助理解本發明的方法及其核心思想。應當指出，對于本
技術領域：
的普通技術人員來說，在不脫離本發明原理的前提下，還可以對本發明進行若干改進和修飾，這些改進和修飾也落入本發明權利要求的保護范圍內。對所公開的實施例的上述說明，使本領域專業技術人員能夠實現或使用本發明。對這些實施例的多種修改對本領域的專業技術人員來說將是顯而易見的，本文中所定義的一般原理可以在不脫離本發明的精神或范圍的情況下，在其它實施例中實現。因此，本發明將不會被限制于本文所示的這些實施例，而是要符合與本文所公開的原理和新穎特點相一致的最寬的范圍。當前第1頁12