本發明涉及一種維生素補充劑及制備方法，特別是涉及一種適用于兒童的口腔內快速釋放的維生素補充劑及制備方法。
背景技術：
：現有固體口服劑包括普通片劑、膠囊、咀嚼片、粒劑和粉劑等，然而上述劑型均不適用于兒童尤其是嬰幼兒。當片劑較大或者必須服用很多片時，兒童就難于吞咽或者藥片將會粘在咽喉內或食管內。咀嚼片雖然不需用水，可在咀嚼后被吞咽，但它們不適合咀嚼力差的幼兒。粒劑和粉劑需要水才能吞咽，它們的缺點是易留于口腔中，噎塞兒童。維生素a對視覺發育、免疫功能建立、骨骼發育、造血功能等方面都有著積極的促進作用。維生素d的主要作用是促進人體對鈣質的吸收，維持正常鈣、磷代謝，幫助骨骼、牙齒生長發育，預防佝僂病。同時，維生素d對增強免疫力也有著不可忽視的作用。在中國，有研究報道新生兒出生15天起應每天補充維生素ad，推薦每日口服維生素a1500iu-2000iu，維生素d400iu-800iu。2008年10月，美國兒科學會宣布將建議嬰幼兒每天攝入的維生素d劑量加倍即400iu。市售的維生素a、d制品大致分富含維生素ad的天然魚肝油和藥品類維生素a、d滴劑兩類，然而上述兩類制劑都以油狀物質服用，順應性差，特別是對于嬰幼兒，由于需要父母輔助服用則可能出現服用量不準確的問題。專利wo9802185a1公開了一種可迅速崩解的壓模物質，包括填料以及赤蘚醇，在口腔內或水中很容易崩解和溶解,因此它們容易被服用，可與有效成分適當地摻合并用于治療或預防患者的疾病，但是該壓膜物質硬度較高，對于兒童仍然存在服用困難而且可能損傷口腔內部。專利cn102940610a、cn102631336a、cn102579378a、cn102600153a等專利中公開了一系列小兒用藥或補充劑，其輔料包括甘露醇、明膠和三氯蔗糖，采用冷凍干燥法制備，然而該組方中含有不利于兒童輔料或溶劑，例如環糊精、叔丁醇等，而且對于不溶性的活性成分在組方中穩定性較差，容易出現含量不均的問題，同時由于加入了大量的三氯蔗糖也容易造成對嬰幼兒牙齒的損害。專利cn1689649a公開了一種包含普魯蘭的口腔速溶制劑及生產方法，其中基質主要由下列重量份的原料組成：骨架支持劑1－10重量份，普魯蘭1－10重量份，該口腔速溶制劑成型性更好，但是對于維生素a和d由于在水溶液中的溶解性能不佳，需要加入助懸劑，然而助懸劑的加入可能會對片劑的口感和釋放速度產生不利的影響，并且該片劑的制備工藝中僅僅加入助懸劑不足以使活性成分均勻的分布在制劑中。因此，本發明克服現有技術的缺陷，提供了一種是適用于兒童的口腔內快速釋放的維生素補充劑及制備方法。技術實現要素：本發明一個目的是提供一種維生素補充劑能夠快速在口腔中快速釋放，并且對兒童的健康不產生危害，適用于兒童特別是嬰幼兒的服用。本發明另一個目的是提供一種維生素補充劑的制備方法，克服現有技術中維生素補充劑含量不均一，釋放速度慢，不能工業化生產的缺陷。因而，本發明第一方面提供了一種適用于兒童的口腔內快速釋放的維生素補充劑，單位劑量中包含維生素、支持劑6-12mg、普魯蘭6-12mg、黃原膠0.2-0.6mg，其中所述的維生素為維生素a500-10000iu和/或維生素d100-2000iu。本發明中所述的維生素a和/或維生素d用于提供兒童每日所必需的維生素需求。優選的，所述的維生素補充劑中單位劑量中包含維生素a1000-3000iu和/或維生素d500-1000iu，更優選的，所述的維生素補充劑中單位劑量中包含維生素a1500-2500iu和/或維生素d700-800iu。本發明中所述的支持劑選自甘露醇或甘氨酸，優選的，所述的支持劑為甘露醇。所述的維生素補充劑中單位劑量中包含支持劑優選為8-10mg，更優選為10mg。本發明中所述的維生素補充劑中單位劑量中包含普魯蘭優選為8-10mg，更優選為10mg。本發明中所述的黃原膠作為助懸劑，達到增稠助懸的作用，由于過多的黃原膠在口腔中溶解后會產生粘稠的口感和不適味道，并且對片劑的崩解時間產生影響，因而需要控制黃原膠的用量。本發明中所述的維生素補充劑中單位劑量中包含黃原膠更優選為0.3-0.5mg，最優選為0.4mg。在本發明的一個實施方案中，所述的維生素補充劑中還包含甜味劑，所述的維生素補充劑中單位劑量中包含低于0.3mg的甜味劑，優選的，所述的維生素補充劑中單位劑量中還包含低于0.2mg的甜味劑，更優選的，所述的維生素補充劑中單位劑量中還包含低于0.1mg的甜味劑。在本發明的一個更優選的實施方案中，所述的維生素補充劑中不含有甜味劑。所述的甜味劑選自三氯蔗糖或阿斯巴甜，更優選的為三氯蔗糖。本發明所述的適用于兒童的口腔內快速釋放的維生素補充劑中還可以包含甲鈷胺、維生素b1、維生素b2、維生素b12、維生素e、維生素b6、維生素c、維生素e煙酸酯、維生素k、氨基酸、胡羅卜素、肌醇、煙酸、牛磺酸以及鈣、鐵、鋅、鎂等微量元素。在本發明一種實施方式中，本發明所述的一種適用于兒童的口腔內快速釋放的維生素補充劑，單位劑量中由維生素、支持劑6-12mg、普魯蘭6-12mg、黃原膠0.2-0.6mg組成，其中所述的維生素為維生素a500-10000iu和/或維生素d100-2000iu。本發明的還一方面提供了一種適用于兒童的口腔內快速釋放的維生素補充劑的制備方法，其原料按質量百分比包括維生素、1.5-3%支持劑、1.5-3%普魯蘭、0.05-0.15%黃原膠，余量為水，其中所述的維生素為0.25-2.5%維生素a和/或0.25-2.5%維生素d。本發明中所述的原料中，維生素a和/或維生素d優選為粉狀維生素a和/或維生素d，更優選的，所述的原料中按質量百分比包括維生素a0.5-1.5%和/或維生素d1.25-2.5%，更優選的，所述的原料中按質量百分比包括維生素a0.75-1.25%和/或維生素d1.75-2%。本發明中所述的原料中，優選的支持劑按質量百分比包括2-2.5%，更優選為2.5%。本發明中所述的原料中，優選的普魯蘭按質量百分比包括2-2.5%，更優選為2.5%。本發明中所述的原料中，優選的黃原膠按質量百分比包括為0.075-0.125%，更優選為0.1%。在本發明的一個實施方案中，所述的原料中還包含甜味劑，所述的甜味劑按質量百分比低于0.075%，優選的，低于0.05%，更優選的，低于0.025%。在本發明的一個更優選的實施方案中，本發明中所述的原料中不含有甜味劑。所述的甜味劑選自三氯蔗糖或阿斯巴甜，更優選的為三氯蔗糖。本發明所述的適用于兒童的口腔內快速釋放的維生素補充劑的制備方法包括如下步驟：（1）取黃原膠溶解在水中；（2）取維生素、支持劑、普魯蘭干混后加入水攪拌均勻，第一次乳化；（3）將（1）和（2）得到的物料混合并加入水攪拌均勻，進行第二次乳化；（4）將第二次乳化后物料注入模具中，經預凍后，冷凍干燥得到所述的維生素補充劑。本發明所述的維生素補充劑的制備方法中存在兩次乳化，使維生素能夠分散均勻，保證最終得到的補充劑含量均一，也可以減少助懸劑的使用量。本發明所述的維生素補充劑的制備方法步驟（2）和/或步驟（3）中的乳化采用剪切乳化法，優選的，所述剪切乳化法剪切速率為1000-6000rpm，更優選為，2000-5000rpm。所述剪切乳化法乳化時間為1-30min，優選為5-10min。本發明所述的維生素補充劑的制備方法步驟（2）中水的加入量按質量百分比為處方量的50%。本發明所述的維生素補充劑的制備方法步驟（3）中，所述的第二次乳化后還包括脫氣的步驟，優選的，所述的脫氣為真空脫氣，時間為1-20min，優選為2-10min。本發明所述的維生素補充劑的制備方法步驟（4）中所述的模具為鋁塑泡罩板。本發明所述的維生素補充劑的制備方法步驟（4）中所述的預凍為在-70--40℃預凍1-20min，優選為在2-10min。本發明所述的維生素補充劑的制備方法步驟（4）中所述的冷凍干燥包括：在-25--10℃保持1-5h，之后在1-5h內升至10-30℃，保持1-5h；優選的，在-20℃冷凍干燥2h，之后在3h內升至20℃，保持2h。在本發明的一個實施方式中，所述的維生素補充劑的制備方法包括：（1）稱取黃原膠，加入適量水，室溫攪拌至溶解；（2）稱取維生素、支持劑、普魯蘭，干混，加按質量比為50%處方量水攪拌均勻，以2000-5000rpm，第一次剪切乳化5-10min；（3）將（1）和（2）得到的物料混合并加入剩余的水，攪拌均勻，以2000-5000rpm，第二次剪切乳化5-10min，將乳化均勻后的物料進行真空脫氣，時間為2-10min；（4）將步驟（3）得到的物料注入鋁塑泡罩板的泡眼中，經在-70--40℃預凍2-10min，冷凍干燥得到所述的維生素補充劑，所述的冷凍干燥為：在-25--10℃保持1-5h，之后在1-5h內升至10-30℃，保持1-5h。本發明的還一方面提供了所述的維生素補充劑在制備兒童膳食補充劑和/營養補充劑中的應用。本發明的還一方面提供了所述的維生素補充劑在制備治療或改善兒童維生素a和/或維生素d的補充劑中的應用。本發明所述的口腔內快速釋放的維生素補充劑，對兒童的健康不產生危害，適用于兒童特別是嬰幼兒的服用，而采用本發明所述的制備方法制備得到的維生素補充劑能夠保證單位制劑中維生素含量均一，并能夠在10s內快速釋放。本發明并不限于本文所描述的特定方法、方案，因為它們可以有所變化。另外，本文所用的術語只用于描述特定實施方式的目的，而不是用于限定本發明的范圍。除非有不同的定義，所有的技術和科學術語以及任何的縮寫在此都具有與本發明領域普通技術人員所通常理解的含義相同的含義。盡管在本發明的實踐中可以使用與那些在本文所描述的方法和材料相似或等價的方法和材料，在此描述了例證性的方法、設備和材料。除非特別說明，本發明的術語具有本領域通常使用的含義。本發明中的術語“快速釋放”是指補充劑在口內崩解或溶解的時間小于20s，更優選的小于10s，最優選的小于5s。本發明中的術語“維生素補充劑”是指含有維生素的膳食補充劑或營養補充劑。本發明中的術語“兒童”是指0-10歲的兒童，優選為0-5歲的兒童，最優選為0-3歲的兒童。本發明中的術語“預防”或“治療”包括治療性或預防性處理或措施，目標是預防或減慢靶向的病理性狀況或病癥。具體實施方式實施例1處方：維生素a5.00g維生素d10.00g甘露醇8.00g普魯蘭8.00g黃原膠450mg純化水368.55g總計400.00g制成1000片制備工藝：（1）按照處方量稱取黃原膠，加入適量純化水，室溫攪拌使之全部溶解；（2）按照處方量稱取維生素a、維生素d、甘露醇、普魯蘭，置于適宜容器內，干混均勻，加50%處方量純化水攪拌均勻，進行第一次剪切乳化，剪切速率為2000rpm，乳化時間為10min；（3）將（1）中的物料加入（2）中，將剩余量的純化水全部加入，攪拌均勻，進行第二次剪切乳化，剪切速率為2000rpm，乳化時間為10min；（4）將步驟（3）得到的物料進行真空脫氣，時間為10min；（5）以0.4ml/片的體積分裝，分別注入鋁塑泡罩板的泡眼中；（6）將（5）得到的物料在-50℃冰箱預凍5min；（7）將（6）得到的物料冷凍干燥，具體條件為：設定凍干初始溫度為-20℃，將預凍好的泡眼放入冷凍干燥箱中，冷凍干燥1小時，2h內由-20℃升至20℃，維持25℃，維持1h。（8）從凍干機中取出泡罩板，用鋁塑袋熱封包裝。實施例2處方：維生素a4.00g維生素d7.00g甘露醇12.00g普魯蘭12.00g黃原膠600mg純化水368.4g總計400.00g制成1000片制備工藝：（1）按照處方量稱取黃原膠，加入適量純化水，室溫攪拌使之全部溶解；（2）按照處方量稱取維生素a、維生素d、甘露醇、普魯蘭，置于適宜容器內，干混均勻，加50%處方量純化水攪拌均勻，進行第一次剪切乳化，剪切速率5000rpm，乳化時間為5min；（3）將（1）中的物料加入（2）中，將剩余量的純化水全部加入，攪拌均勻，進行第二次剪切乳化，剪切速率為5000rpm，乳化時間為5min；（4）將步驟（3）得到的物料進行真空脫氣，時間為5min；（5）以0.4ml/片的體積分裝，分別注入鋁塑泡罩板的泡眼中；（6）將（5）得到的物料在-70℃冰箱預凍10min；（7）將（6）得到的物料冷凍干燥，具體條件為：設定凍干初始溫度為-10℃，將預凍好的泡眼放入冷凍干燥箱中，冷凍干燥4小時，3h內由-10℃升至20℃，維持25℃，維持2h。（8）從凍干機中取出泡罩板，用鋁塑袋熱封包裝。實施例3處方：維生素a5.00g維生素d5.00g甘露醇6.00g普魯蘭6.00g黃原膠200mg純化水377.8g總計400.00g制成1000片制備工藝：（1）按照處方量稱取黃原膠，加入適量純化水，室溫攪拌使之全部溶解；（2）按照處方量稱取維生素a、維生素d、甘露醇、普魯蘭，置于適宜容器內，干混均勻，加50%處方量純化水攪拌均勻，進行第一次剪切乳化，剪切速率為3000rpm，乳化時間為5min；（3）將（1）中的物料加入（2）中，將剩余量的純化水全部加入，攪拌均勻，進行第二次剪切乳化，剪切速率為3000rpm，乳化時間為5min；（4）將步驟（3）得到的物料進行真空脫氣，時間為5min；（5）以0.4ml/片的體積分裝，分別注入鋁塑泡罩板的泡眼中；（6）將（5）得到的物料在-40℃冰箱預凍5min；（7）將（6）得到的物料冷凍干燥，具體條件為：設定凍干初始溫度為-10℃，將預凍好的泡眼放入冷凍干燥箱中，冷凍干燥2小時，3h內由-10℃升至30℃，維持25℃，維持2h。（8）從凍干機中取出泡罩板，用鋁塑袋熱封包裝。對比實施例1-3處方及工藝見下表對比實施例1-3的制備工藝與實施例1相同。對比實施例4處方同實施例1制備工藝：（1）按照處方量稱取黃原膠，加入適量純化水，室溫攪拌使之全部溶解；（2）按照處方量稱取維生素a、維生素d、甘露醇、普魯蘭，置于適宜容器內，干混均勻，加50%處方量純化水攪拌均勻；（3）將（1）中的物料加入（2）中，將剩余量的純化水全部加入，攪拌均勻；（4）將步驟（3）得到的物料進行真空脫氣，時間為10min；（5）以0.4ml/片的體積分裝，分別注入鋁塑泡罩板的泡眼中；（6）將（5）得到的物料在-50℃冰箱預凍5min；（7）將（6）得到的物料冷凍干燥，具體條件為：設定凍干初始溫度為-20℃，將預凍好的泡眼放入冷凍干燥箱中，冷凍干燥2小時，4h內由-20℃升至20℃，維持25℃，維持2h。（8）從凍干機中取出泡罩板，用鋁塑袋熱封包裝。對比實施例5處方同實施例1制備工藝：（1）按照處方量稱取黃原膠，加入適量純化水，室溫攪拌使之全部溶解；（2）按照處方量稱取維生素a、維生素d、甘露醇、普魯蘭，置于適宜容器內，干混均勻，加50%處方量純化水攪拌均勻，進行剪切乳化，剪切速率為2000rpm，乳化時間為10min；（3）將（1）中的物料加入（2）中，將剩余量的純化水全部加入，攪拌均勻；（4）將步驟（3）得到的物料進行真空脫氣，時間為10min；（5）以0.4ml/片的體積分裝，分別注入鋁塑泡罩板的泡眼中；（6）將（5）得到的物料在-50℃冰箱預凍5min；（7）將（6）得到的物料冷凍干燥，具體條件為：設定凍干初始溫度為-20℃，將預凍好的泡眼放入冷凍干燥箱中，冷凍干燥1小時，2h內由-20℃升至20℃，維持25℃，維持1h。（8）從凍干機中取出泡罩板，用鋁塑袋熱封包裝。實施例4維生素補充劑含量均勻度實驗取實施例1-3和對比實施例1-5制備得到的制備得到的維生素補充劑進行口感實驗。實驗方法：分別取實施例1-3和對比實施例1-5制備得到的維生素補充劑10片，以維生素a為檢測成分，分別測定每片以標示量為100的相對含量x，求其均值x和標準差s以及標示量與均值之差的絕對值a（a=∣100-x∣）；如a+1.80s≤15.0，即供試品的含量均勻度符合規定；若a+s>15.0，則不符合規定。實驗結果：處方結果實施例1合格實施例2合格實施例3合格對比實施例1合格對比實施例2不合格對比實施例3合格對比實施例4不合格對比實施例5不合格實施例5維生素補充劑口感實驗取實施例1-3和對比實施例1-5制備得到的維生素補充劑進行口感實驗。實驗方法：將包裝打開，取出凍干片，置于舌上，不要咀嚼，不用水送服，直到藥片完全崩解后將口腔內全部懸浮物吐出。3名實驗人員口嘗后進行評價，取平均等級而得。評價等級劃分如下：1）“+++++”：入口即溶，崩解時間<10秒，無團塊、無沙礫感，甜度適中。2）“++++”：入口即溶，10秒<崩解時間<20s，無團塊、無沙礫感，甜度適中。3）“+++”：崩解時限、團塊、沙礫感和甜度四項中有出現其中任意1項的均劃為此等級。4）“++”：崩解時限、團塊、沙礫感和甜度四項中出現其中任意2-3項的均劃為此等級。5）“+”：入口不崩、呈團塊、沙礫感強烈、甜度過度。實驗結果：樣品評價等級實施例1+++++實施例2+++++實施例3+++++對比實施例1+++對比實施例2++++對比實施例3++對比實施例4+++對比實施例5+++實施例6維生素補充劑崩解速度實驗取實施例1-3和對比實施例1-5制備得到的維生素補充劑進行崩解速度實驗。實施方法：取本品1片，置10ml燒杯中（預先加入2ml水，溫度為37±1℃），用秒表開始計時，直到藥片完全崩解，記錄完全崩解的時間；崩解后的藥液應能全部通過710μm篩網，必要時用滴管滴水沖洗篩網，用水量不得超過5ml。實驗結果：處方崩解時間實施例14s實施例24s實施例35s對比實施例13s對比實施例27s對比實施例310s對比實施例44s對比實施例55s以上所述僅為本發明的較佳實施例而已，并不用以限制本發明，凡在本發明的精神和原則之內，所作的任何修改、等同替換等，均應包含在本發明的保護范圍之內。當前第1頁12