本申請提供可用于治療以下疾病的方法：肺動脈高壓(pah)；特應性pah；家族性pah；與以下疾病相關的pah：膠原血管病、先天性心臟病、門靜脈高壓、hiv感染、攝入藥物或毒素、遺傳性出血性毛細血管擴張、脾切除術、肺靜脈閉塞性疾病(pvod)或肺毛細血管多發性血管瘤(pch)；伴有顯著的靜脈或毛細血管受累的pah。
背景技術：
：前列環素(pgi2)是經環氧合酶途徑衍生自花生四烯酸的脂質分子。它是有力的血管擴張劑、抗增殖劑、抗凝血劑和抗血小板劑，其介導其作為g蛋白偶聯受體(pgi2受體；例如人pgi2受體、accessionno.np000951及其等位基因)激動劑的作用。已知pgi2(或其它此類激動劑)與pgi2受體的結合導致與g蛋白的偶聯且增加細胞內camp水平。(參見例如zhang等人,arch.biochem.biophys.,2006,454:80-88.)肺動脈高壓(pah)是一種危及生命的疾病，其特征在于導致右心室肥大的進行性肺血管病變。若不治療，則出現右心衰竭。已經發現相比于正常對照，對肺血管系統具有血管舒張和抗增殖作用的前列環素在患有pah的患者中是低的。前列環素或前列環素類似物(即pgi2受體激動劑)的外源性施用已經成為pah治療中的重要策略。(參見例如tuder等人,am.j.respir.crit.care.med.,1999,159:1925-1932；humbert等人,j.am.coll.cardiol.,2004,43:13s-24s；rosenzweig,expertopin.emergingdrugs,2006,11:609-619；mclaughlin等人,circulation,2006,114:1417-1431；rosenkranz,clin.res.cardiol.,2007,96:527-541；driscoll等人,expertopin.pharmacother.,2008,9:65-81.)曲前列環素和伊洛前列素是fda批準的與前列環素類似的不具有口服活性的前列環素類似物。貝前列素是在日本批準用于治療pah的具有口服活性的前列環素類似物，但其在歐洲和美國尚未注冊用于治療pah。在fda批準的三種藥物中，前列環素是在pah患者中研究得最為充分的。使用這些藥物治療pah的年度費用取決于劑量為約25000至200000美元。許多專家目前認為靜脈內施用前列環素就治療最嚴重的pah患者而言是最可靠的藥物。考慮到前列環素的短半衰期，靜脈內治療由于需要連續輸注而復雜化。若輸注突然中斷，則患者面臨潛在致命性反彈性肺動脈高壓的風險及包括敗血癥在內的導管相關并發癥的重大風險。(參見例如rosenzweig,expertopin.emergingdrugs,2006,11:609-619；naeije等人,expertopin.pharmacother.,2007,8:2247-2265；strauss等人,clin.chest.med.,2007,28:127-142；driscoll等人,expertopin.pharmacother.,2008,9:65-81.)2-(((1r,4r)-4-(((4-氯苯基)(苯基)氨甲酰基氧基)甲基)環己基)甲氧基)乙酸(化合物1)(也被稱為apd811)是一種口服可利用的前列環素(ip)受體激動劑，其在美國專利公開號2011/0053958中公開，通過引用的方式將其整體并入本申請。化合物1是意在用于治療血管痙攣性疾病諸如肺動脈高壓的研究候選藥物。對有效治療需用化合物1治療的患者存在需求。本申請滿足了該需求并提供相關優點。技術實現要素：本申請提供治療肺動脈高壓的方法，其包括：向有此需要的患者開具和/或施用化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物，其中化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物通過滴定方案施用，所述滴定方案包括歷經不超過約9周的時段向上滴定化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物直到施用優化劑量。本申請還提供確定就需要治療肺動脈高壓的患者而言的優化劑量的方法，其包括：向所述患者開具和/或施用化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物，和歷經不超過約9周的時段增加化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物的劑量直到施用就所述患者而言的優化劑量。本申請還提供確定就需用化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物治療的患者而言的優化劑量的方法，其包括：以每天1次與0.01mg化合物1相當的初始劑量向所述患者開具和/或施用化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物持續約1周；和確定所述患者是否耐受所述初始劑量；其中若所述患者耐受所述初始劑量，則將所述劑量增加至每天2次與0.01mg化合物1相當的劑量；其中若所述患者不耐受所述初始劑量，則就所述患者而言的優化劑量小于每天1次與0.01mg化合物1相當的劑量。在一些實施方案中，確定就有此需要的所述患者而言的優化劑量的方法還包括：確定所述患者是否耐受每天2次與0.01mg化合物1相當的劑量；其中若所述患者耐受每天2次與0.01mg化合物1相當的劑量，則以等于第一增量值的量增加劑量；其中若所述患者不耐受每天2次與0.01mg化合物1相當的劑量，則就所述患者而言的優化劑量為每天1次與0.01mg化合物1相當的劑量。在一些實施方案中，確定就有此需要的所述患者而言的優化劑量的方法還包括：以所述增加的劑量向所述患者開具和/或施用化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物持續約1周；和確定所述患者是否耐受所述增加的劑量；其中若所述患者耐受所述增加的劑量，則以等于第二增量值的量進一步增加劑量，其中所述第二增量值與所述第一增量值相同或不同；其中若所述患者不耐受所述增加的劑量，則就所述患者而言的優化劑量等于所述增加的劑量與所述第一增量值之間的差值。本申請還提供確定就需用化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物治療的患者而言的優化劑量的方法，其包括：以每天2次與0.01mg化合物1相當的初始劑量向所述患者開具和/或施用化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物持續約1周；確定所述患者是否耐受所述初始劑量；和其中若所述患者耐受所述初始劑量，則以等于第一增量值的量增加劑量；其中若所述患者不耐受所述初始劑量，則就所述患者而言的優化劑量小于每天2次與0.01mg化合物1相當的劑量。在一些實施方案中，確定就有此需要的所述患者而言的優化劑量的方法還包括：以所述增加的劑量向所述患者開具和/或施用化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物持續約1周；和確定所述患者是否耐受所述增加的劑量；其中若所述患者耐受所述增加的劑量，則以等于第二增量值的量進一步增加劑量，其中所述第二增量值與所述第一增量值相同或不同；其中若所述患者不耐受所述增加的劑量，則就所述患者而言的優化劑量等于所述增加的劑量與所述第一增量值之間的差值。本申請還提供確定就需用化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物治療的患者而言的優化劑量的方法，其包括以下循環：向所述患者開具和/或施用所述增加的劑量持續約1周的時段；以等于增量值的量進一步增加劑量；和確定所述患者是否耐受所述進一步增加的劑量；其中只要所述患者耐受所述進一步增加的劑量，就重復所述循環，其中每個循環重復的增量值相同或不同；且其中若所述患者不耐受所述進一步增加的劑量，則就所述患者而言的優化劑量等于所述進一步增加的劑量與最后一次循環重復的增量值之間的差值。本申請還提供滴定包裝，其用于能夠歷經一段時間順應于對藥物的劑量進行改變的方案，其中所述藥物為化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物，所述包裝包含：具有接收器陣列的底座，所述陣列包括多個列和多個行；多個組套的固體劑型，一個組套中的每個固體劑型具有相同劑量的藥物和與其它組套的固體劑型不同的劑量，每個組套設置于相鄰行和相鄰列之一的接收器中；其它組套的固體劑型設置于其它行中，每行被指示為連續時段，每列被指示為時段的不同天數，具有增加劑量的固體劑型的組套設置于被指示為連續時段的行的接收器中；和與列和行相鄰設置的標記，其用于顯示相同天數和連續時段。本申請還提供試劑盒，其包含本申請所述滴定包裝和指示將所述藥物施用于需要治療肺動脈高壓的患者的說明書。本申請還提供治療肺動脈高壓的方法，其包括向有此需要的患者提供本申請所述滴定包裝。本申請還提供確定就需要治療肺動脈高壓的患者而言的優化劑量的方法，其包括：向所述患者開具和/或施用化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物，和歷經不超過約9周的時段增加化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物的劑量。具體實施方式除非上下文另有說明，本說明書使用的以下詞語和短語通常意在具有下述含義。化合物1：本申請使用的“化合物1”是指2-(((1r,4r)-4-(((4-氯苯基)(苯基)氨甲酰基氧基)甲基)環己基)甲氧基)乙酸，包括其結晶形式。作為非限制性實例，化合物1可按wo2009117095(通過引用的方式將其整體并入本申請)所公開的結晶形式存在，其可由pxrd譜中的峰的以下°2θ值中的一個或多個表征：8.9、10.8、11.9、15.2、16.4、16.8、18.9、20.3、20.7和21.5，其中所報道的峰可變化約±0.2°2θ。施用：本申請使用的“施用”意指提供化合物或其它療法、治療或處置。例如，醫護人員可直接向患者提供呈樣品形式的化合物或可通過提供關于化合物的口頭或書面處方間接向患者提供化合物。患者還可例如自行獲得化合物而不需要醫護人員的參與。化合物的施用可或可不涉及患者實際內化化合物。在患者內化化合物的情況下，身體被化合物以某種方式轉變。開具：本申請使用的“開具”意指命令、授權或推薦使用藥物或其它療法、治療或處置。在一些實施方案中，醫護人員可向患者口頭建議、推薦或授權使用化合物、劑量方案或其它治療。在該情況下，醫護人員可或可不提供關于化合物、劑量方案或治療的處方。醫護人員還可或可不提供所推薦的化合物或治療。例如，醫護人員可建議患者在何處獲得化合物而不提供化合物。在一些實施方案中，醫護人員可向患者提供關于化合物、劑量方案或治療的處方。例如，醫護人員可向患者給出書面或口頭處方。處方可寫在紙或電子媒介上，諸如計算機文件，例如在手持計算機設備上。例如，醫護人員可使紙或電子媒介轉化有關于化合物、劑量方案或治療的處方。處方還可口頭或傳真告知給藥房或調劑室。在一些實施方案中，可向患者給予化合物或治療的樣品。本申請使用的“給予化合物的樣品”構成了關于化合物的隱性處方。世界各地不同的醫療體系就開具和/或施用化合物或治療而言使用不同的方法且這些方法被本申請所涵蓋。處方可包括例如患者的姓名和/或識別信息諸如出生日期。處方還可例如包括藥物名稱、藥物強度、劑量、施用頻率、施用途徑、待分配的數目或量、補充的數目、醫師姓名、醫師簽名。處方還可例如包括dea編號或州編號。醫護人員可包括例如醫師、護士、執業護士或其他相關醫護專業人員，其可開具或施用用于體重管理的化合物(藥物)。醫護人員還可包括可推薦、開具、施用或防止患者接受化合物或藥物的任何人，包括例如保險提供者。預防：本申請使用術語“預防”(諸如對肥胖的預防)意指預防與特定障礙相關的一種或多種癥狀的發生或發作且不必然意指完全預防障礙。例如，術語“預防”是指出于預防目的向以下患者施用療法，所述患者可最終但尚未表現出疾病或病癥的至少一種癥狀。此類患者可基于已知與疾病的后續發生相關的風險因素來鑒定。可選擇地，預防療法作為預防措施可在不先前鑒定風險因素的情況下施用。延遲至少一種癥狀的發作也可被認為是預防。治療：本申請使用的術語“治療”是指向患者施用療法，所述患者已經表現出疾病或病癥的至少一種癥狀或先前已經表現出疾病或病癥的至少一種癥狀。例如，“治療”可包括減輕、緩解或改善疾病或癥癥的癥狀，預防額外的癥狀，改善癥狀的潛在代謝原因，抑制疾病或病癥，例如阻止疾病或病癥的發展，緩解疾病或病癥，引起疾病或病癥的消退，緩解由疾病或病癥引起的病癥或停止疾病或病癥的癥狀。例如，與障礙相關的術語“治療”意指降低與特定障礙相關的一種或多種癥狀的嚴重度。因此，治療障礙不一定意指降低與障礙相關的所有癥狀的嚴重度且不一定意指完全降低與障礙相關的一種或多種癥狀的嚴重度。耐受：當在本申請中使用時，若向患者施用一定劑量的化合物不會導致不可接受的不良事件或不可接受的不良事件的組合，則稱該患者“耐受”該劑量。本領域技術人員應理解的是，耐受性是針對個體的度量且對于一位患者可耐受的對于另一位患者可能是不可耐受的。例如，一位患者可能無法耐受頭痛，而第二位患者可能發現頭痛是可耐受的，但無法耐受嘔吐，而對于第三位患者，單獨的頭痛或單獨的嘔吐是可耐受的，但該患者無法耐受頭痛和嘔吐的組合，即使各自的嚴重度小于單獨經歷時。不良事件：本申請使用的“不良事件”是與用化合物1或其藥用鹽、溶劑化物或水合物進行的治療相關的不當醫藥事件。在一個實施方案中，不良事件選自頭痛、惡心、嘔吐和頜痛。在一個實施方案中，不良事件選自頭痛、惡心、嘔吐、頜痛、潮紅、異常脈搏率、異常qt間期、坐位收縮壓>160mmhg、坐位舒張壓>100mmhg、收縮壓<90mmhg或上述兩種或更多種的組合。在一個實施方案中，不良事件選自腹痛、鼻衄、肌肉酸痛、溫暖感、心悸、眩暈、瘙癢、腹瀉、胸部壓力、關節酸痛、刺癢或刺痛皮膚感及血壓降低。在一個實施方案中，不良事件選自胸痛、胸部不適和紅斑。優化劑量：本申請使用的“優化劑量”是指針對特定患者的需要而進行優化的治療劑量且是化合物1的最高劑量或其藥用鹽、溶劑化物或水合物的與化合物1的最高劑量相當的劑量，所述劑量在正尋求的患者中引起生物或醫藥響應且可被患者耐受，如患者所確定的那樣，任選與患者的醫護人員協商。優化劑量的化合物1的量可在患者之間變化。此外，對于所給定的患者，化合物1的量可隨時間變化。向上滴定：當在本申請中使用時，對化合物進行“向上滴定”是指增加化合物的量直到患者不耐受所增加的量。向上滴定可按一個或多個相同或不同的劑量增量進行。在一些實施方案中，所述方法包括以每天2次相當于0.01mg化合物1的量開具和/或施用化合物1或其藥用鹽、溶劑化物或水合物持續約1周，隨后進行本申請所述向上滴定直到施用優化劑量。然后可按需繼續每天2次施用優化劑量。在一些實施方案中，所述方法包括以每天1次相當于0.01mg化合物1的量開具和/或施用化合物1或其藥用鹽、溶劑化物或水合物持續約1周，隨后進行本申請所述向上滴定直到施用優化劑量。然后可按需繼續每天2次施用優化劑量。應理解的是，當在提及化合物1的情況下使用短語“藥用鹽、溶劑化物和水合物”或短語“藥用鹽、溶劑化物或水合物”時，其包括化合物1的藥用溶劑化物和/或水合物、化合物1的藥用鹽及化合物1的藥用鹽的藥用溶劑化物和/或水合物。還應理解的是，當在提及作為鹽的化合物1的情況下使用短語“藥用溶劑化物和水合物”或短語“藥用溶劑化物或水合物”時，其包括此類鹽的藥用溶劑化物和/或水合物。對于本領域技術人員將顯而易見的是，本申請所述劑型可包含作為活性成分的化合物1或其藥用鹽或溶劑化物或水合物。此外，化合物1及其鹽的各種水合物和溶劑化物可用作制備藥物組合物中的中間體。除本申請提及的那些外，用于制備和鑒定合適的水合物和溶劑化物的典型方法是本領域技術人員已知的；參見例如k.j.guillory,“generationofpolymorphs,hydrates,solvates,andamorphoussolids”,polymorphisminpharmaceuticalsolids,harryg.britain編輯,第95卷,第202-209頁,marceldekker,inc.,newyork,1999。因此，本申請一個方面涉及開具和/或施用化合物1和/或其藥用鹽的水合物和溶劑化物的方法，所述水合物和溶劑化物可通過本領域已知的方法分離和表征，例如熱重分析(tga)、tga-質譜、tga-紅外光譜、粉末x射線衍射(xrpd)、karlfisher滴定、高分辨率x射線衍射等。有幾個商業實體提供用于常規鑒定溶劑化物和水合物的快速高效服務。提供這些服務的示例性公司包括wilmingtonpharmatech(wilmington,de)、avantiumtechnologies(amsterdam)和aptuit(greenwich,ct)。本申請包括在本申請化合物、鹽、溶劑化物和水合物中出現的原子的所有同位素。同位素包括原子序數相同但質量數不同的那些原子。本申請一個方面包括本申請化合物、鹽、溶劑化物和水合物中的一個或多個原子用原子序數相同但質量數不同的原子替代的每種組合。一個此類實例是本申請化合物、鹽、溶劑化物和水合物之一中作為天然豐度最大的同位素的原子(諸如1h或12c)用其它不是天然豐度最大的同位素(諸如2h或3h(替代1h)或11c、13c或14c(替代12c))的原子替代。其中已經進行此類替代的鹽通常被稱為經同位素標記的。可使用本領域技術人員已知的各種不同合成方法中的任何一種對本申請化合物、鹽、溶劑化物和水合物進行同位素標記且很容易相信他們能夠理解進行此類同位素標記所需的合成方法和可用試劑。例如但不限于此，氫的同位素包括2h(氘)和3h(氚)。碳的同位素包括11c、13c和14c。氮的同位素包括13n和15n。氧的同位素包括15o、17o和18o。氟的同位素包括18f。硫的同位素包括35s。氯的同位素包括36cl。溴的同位素包括75br、76br、77br和82br。碘的同位素包括123i、124i、125i和131i。本申請另一個方面包括組合物諸如在合成、預配制等過程中制備的那些及藥物組合物諸如意欲在哺乳動物中用于治療一種或多種本申請所述障礙的那些，其包含一種或多種本申請化合物、鹽、溶劑化物和水合物，其中所述組合物中同位素的天然分布受到擾動。本申請另一個方面包括包含本申請所述化合物、鹽、溶劑化物和水合物的組合物和藥物組合物，其中所述鹽在一個或多個位置富含與天然豐度最大的同位素不同的同位素。用于測量此類同位素擾動或富集的方法諸如質譜是可容易得到的且當同位素為放射性同位素時，可使用其它方法諸如與hplc或gc聯用的放射性檢測器。本申請使用的術語“大于”與符號“>”可互換使用且術語“小于”與符號“<”可互換使用。同樣地，術語“小于或等于”與符號“≤”可互換。當在本申請所述方法中使用整數時，術語“約”可插入在所述整數前。在本說明書通篇中，除非上下文另有要求，否則詞語“包括/包含”應被理解為暗示包括所描述的步驟或要素或整數或步驟組或要素組或整數組，但不排除任何其它步驟或要素或整數或步驟組或要素組或整數組。在本說明書通篇中，除非另有具體說明或上下文另有要求，否則對單一步驟、物質組成、步驟組或物質組成組的提及應被理解為涵蓋一個或多個步驟、物質組成、步驟組或物質組成組。除非另有具體說明，否則本申請所述每個實施方案將適用于所有其它實施方案。本領域技術人員應理解的是，可對本申請所述發明進行變化和修改，其不同于具體描述的那些。應理解的是，本申請包括所有此類變化和修改。除非另有具體說明，否則本申請還包括在本說明書中單獨或共同提及或指示的所有步驟、特征、組成和化合物及所述步驟或特征中的任何兩個或更多個的任何和所有組合。本申請范圍不受本申請所述具體實施方案的限制，所述具體實施方案僅用于示例性目的。如本申請所述，功能上等同的產品、組合物和方法顯然在本申請范圍內。應理解的是，出于清楚目的在不同實施方案的上下文中描述的本申請某些特征也可在單一實施方案中組合提供。相反地，出于簡潔目的在單一實施方案的上下文中描述的本申請各個特征也可單獨或以任何合適的子組合形式提供。例如，開具和/或施用化合物1或其藥用鹽、溶劑化物或水合物的方法可分為兩種方法；一種為開具化合物1或其藥用鹽、溶劑化物或水合物，而另一種為施用化合物1或其藥用鹽、溶劑化物或水合物。此外，開具化合物1或其藥用鹽、溶劑化物或水合物的方法和施用化合物1或其藥用鹽、溶劑化物或水合物的本申請另一種方法可例如組合成開具和/或施用化合物1或其藥用鹽、溶劑化物或水合物的單一方法。本申請提供治療肺動脈高壓的方法，其包括：向有此需要的患者開具和/或施用化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物，其中經由滴定方案施用化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物，所述滴定方案包括歷經不超過約9周的時段向上滴定化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物直到施用優化劑量。本申請還提供確定就需要治療肺動脈高壓的患者而言的優化劑量的方法，其包括：向所述患者開具和/或施用化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物，和歷經不超過約9周的時段增加化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物的劑量直到施用就所述患者而言的優化劑量。本申請還提供確定就需用化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物治療的患者而言的優化劑量的方法，其包括：以每天1次與0.01mg化合物1相當的初始劑量向所述患者開具和/或施用化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物持續約1周；和確定所述患者是否耐受所述初始劑量；其中若所述患者耐受所述初始劑量，則將所述劑量增加至每天2次與0.01mg化合物1相當的劑量；其中若所述患者不耐受所述初始劑量，則就所述患者而言的優化劑量小于每天1次與0.01mg化合物1相當的劑量。在一些實施方案中，確定就有此需要的所述患者而言的優化劑量的方法還包括：確定所述患者是否耐受每天2次與0.01mg化合物1相當的劑量；其中若所述患者耐受每天2次與0.01mg化合物1相當的劑量，則以等于第一增量值的量增加劑量；其中若所述患者不耐受每天2次與0.01mg化合物1相當的劑量，則就所述患者而言的優化劑量小于每天2次與0.01mg化合物1相當的劑量。在一些實施方案中，確定就有此需要的所述患者而言的優化劑量的方法還包括：以所述增加的劑量向所述患者開具和/或施用化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物持續約1周；和確定所述患者是否耐受所述增加的劑量；其中若所述患者耐受所述增加的劑量，則以等于第二增量值的量進一步增加劑量，其中所述第二增量值與所述第一增量值相同或不同；其中若所述患者不耐受所述增加的劑量，則就所述患者而言的優化劑量等于所述增加的劑量與所述第一增量值之間的差值。本申請還提供確定就有此需要的患者而言的優化劑量的方法，其包括：以每天2次與0.01mg化合物1相當的初始劑量開具和/或施用化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物持續約1周；和確定所述患者是否耐受所述初始劑量；其中若所述患者耐受所述初始劑量，則以等于第一增量值的量增加所述劑量；且其中若所述患者不耐受所述初始劑量，則就所述患者而言的優化劑量小于每天2次與0.01mg化合物1相當的劑量。在一些實施方案中，確定就所述患者而言的優化劑量的方法還包括：以所述增加的劑量開具和/或施用化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物持續約1周；和確定所述患者是否耐受所述增加的劑量；其中若所述患者耐受所述增加的劑量，則以等于第二增量值的量進一步增加劑量，其中所述第二增量值與所述第一增量值相同或不同；其中若所述患者不耐受所述增加的劑量，則就所述患者而言的優化劑量等于所述增加的劑量與所述第一增量值之間的差值。本申請還提供確定就有此需要的患者而言的優化劑量的方法，其包括以下循環：開具和/或施用所述增加的劑量持續約1周的時段；以等于增量值的量進一步增加劑量；和確定所述患者是否耐受所述進一步增加的劑量；其中只要所述患者耐受所述進一步增加的劑量，就重復所述循環，其中每個循環重復的增量值相同或不同；和其中若所述患者不耐受所述進一步增加的劑量，則就所述患者而言的優化劑量等于所述進一步增加的劑量與最后一次循環重復的增量值之間的差值。在一些實施方案中，所述方法還包括向所述患者開具和/或施用化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物的優化劑量。在一些實施方案中，所述向上滴定進行約9周的時段。在一些實施方案中，向所述患者施用的化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物的量以約相等時段的間隔增加直到施用優化劑量。在一些實施方案中，所述量以約每周的間隔增加。在一些實施方案中，所述滴定方案包括以每天2次與0.01mg化合物1相當的初始劑量開具和/或施用化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物持續約1周且當所述患者耐受所述初始劑量時，增加所述劑量。在一些實施方案中，所述滴定方案還包括以所述增加的劑量開具和/或施用化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物持續約1周且當所述患者耐受所述增加的劑量時，進一步增加所述劑量。在一些實施方案中，所述滴定方案包括以下循環：開具和/或施用所述增加的劑量持續約1周的時段，然后進一步增加所述劑量，其中只要所述患者耐受所述進一步增加的劑量，就重復所述循環直到施用優化劑量。在一些實施方案中，其中如本申請所述那樣，所述滴定方案包括開具和/或施用增加的劑量的循環，所述循環重復1次。在一些實施方案中，所述循環重復2次。在一些實施方案中，所述循環重復3次。在一些實施方案中，所述循環重復4次。在一些實施方案中，所述循環重復5次。在一些實施方案中，所述循環重復6次。在一些實施方案中，所述循環重復7次。在一些實施方案中，所述循環重復8次。在一些實施方案中，所述循環重復9次。在一些實施方案中，所述循環沒有重復。在包括經由滴定方案進行給藥用于治療肺動脈高壓的方法的一些實施方案中，所述滴定方案包括以下循環：1)開具和/或施用以下劑量持續約1周的時段，所述劑量通過增量值而高于先前時段的劑量，和2)確定所述患者是否耐受所述較高劑量持續所述約1周的時段；其中只要所述患者耐受所述較高劑量，就重復步驟1)和2)的循環，其中每次重復所述循環時的增量值與先前增量值相同或不同；其中若所述患者不耐受所述較高劑量，則就所述患者而言的優化劑量等于所述較高劑量與最后一次循環重復的增量值之間的差值。在確定就有此需要的患者而言的優化劑量的方法的一些實施方案中，所述方法包括歷經超過一個各自約1周的時段開具和/或施用化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物，其中所述方法包括以下循環：1)開具和/或施用以下劑量持續約1周的時段，所述劑量通過增量值而高于先前時段的劑量，和2)確定所述患者是否耐受所述較高劑量持續所述約1周的時段；其中只要所述患者耐受所述較高劑量，就重復步驟1)和2)的循環，其中每次重復所述循環時的增量值與先前增量值相同或不同；其中若所述患者不耐受所述較高劑量，則就所述患者而言的優化劑量等于所述較高劑量與最后一次循環重復的增量值之間的差值。在所述循環的一些實施方案中，1)開具和/或施用以下劑量持續約1周的時段，所述劑量通過增量值而高于先前時段的劑量，和2)確定所述患者是否耐受所述較高劑量持續所述約1周的時段，所施用的較高劑量等于每天2次施用的量，其高于先前時段每天2次施用的量且確定所述患者是否耐受所述較高劑量包括：a)確定所述患者是否耐受每天2次施用的較高量；b)若所述患者不耐受每天2次施用的所述較高量，則向所述患者每天1次施用所述較高量；c)若所述患者耐受每天1次施用的所述較高量，則重新向所述患者每天2次施用所述較高量；和d)確定所述患者是否耐受重新每天2次施用的所述較高量。在一些實施方案中，確定所述患者是否耐受所述較高劑量包括：a)確定所述患者是否耐受每天2次施用的較高量；b)若所述患者不耐受每天2次施用的所述較高量，則向所述患者每天1次施用所述較高量；c)若所述患者耐受每天1次施用的所述較高量，則重新向所述患者每天2次施用所述較高量；和d)確定所述患者是否耐受重新每天2次施用的所述較高量。在一些實施方案中，所述患者不耐受所述初始劑量且化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物的優化劑量小于每天1次相當于0.01mg化合物1的量。在一些實施方案中，化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物的優化劑量為以小于每天2次的頻率施用的相當于0.01mg化合物1的量。在一些實施方案中，化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物的優化劑量相當于每天1次0.01mg化合物1。在一些實施方案中，化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物的優化劑量相當于每天2次0.01mg化合物1。在一些實施方案中，化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物的優化劑量相當于每天2次0.02mg化合物1。在一些實施方案中，化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物的優化劑量相當于每天2次0.03mg化合物1。在一些實施方案中，化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物的優化劑量相當于每天2次0.04mg化合物1。在一些實施方案中，化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物的優化劑量相當于每天2次0.06mg化合物1。在一些實施方案中，化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物的優化劑量相當于每天2次0.08mg化合物1。在一些實施方案中，化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物的優化劑量相當于每天2次0.1mg化合物1。在一些實施方案中，化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物的優化劑量相當于每天2次0.2mg化合物1。在一些實施方案中，化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物的優化劑量相當于每天2次0.3mg化合物1。在一些實施方案中，化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物的優化劑量相當于每天2次0.6mg化合物1。在一些實施方案中，化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物口服施用。在一些實施方案中，化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物配制為適于口服施用的膠囊或片劑。在一些實施方案中，化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物配制為膠囊。在一些實施方案中，化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物為化合物1或其水合物或溶劑化物。在一些實施方案中，化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物為化合物1。在一些實施方案中，本申請提供藥物組合物，所述藥物組合物包含相當于0.01mg化合物1的量的化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物。在一些實施方案中，本申請提供藥物組合物，所述藥物組合物包含相當于0.02mg化合物1的量的化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物。在一些實施方案中，本申請提供藥物組合物，所述藥物組合物包含相當于0.03mg化合物1的量的化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物。在一些實施方案中，本申請提供藥物組合物，所述藥物組合物包含相當于0.04mg化合物1的量的化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物。在一些實施方案中，本申請提供藥物組合物，所述藥物組合物包含相當于0.06mg化合物1的量的化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物。在一些實施方案中，本申請提供藥物組合物，所述藥物組合物包含相當于0.08mg化合物1的量的化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物。在一些實施方案中，本申請提供藥物組合物，所述藥物組合物包含相當于0.1mg化合物1的量的化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物。在一些實施方案中，本申請提供藥物組合物，所述藥物組合物包含相當于0.2mg化合物1的量的化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物。在一些實施方案中，本申請提供藥物組合物，所述藥物組合物包含相當于0.3mg化合物1的量的化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物。在一些實施方案中，本申請提供藥物組合物，所述藥物組合物包含相當于0.6mg化合物1的量的化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物。在一些實施方案中，本申請提供藥物組合物，所述藥物組合物包含相當于0.01mg至0.6mg化合物1諸如0.01mg至0.3mg化合物1、諸如0.01mg至0.2mg化合物1、諸如0.01mg至0.1mg化合物1、諸如0.02mg至0.08mg化合物1、諸如0.03mg至0.06mg化合物1、諸如0.04mg化合物1的量的化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物。在所述藥物組合物的一些實施方案中，所述組合物呈膠囊或片劑形式。在所述藥物組合物的一些實施方案中，所述組合物呈膠囊形式。在所述藥物組合物的一些實施方案中，所述組合物呈片劑形式。肺動脈高壓(pah)具有多因素病理生物學。血管收縮、肺血管壁重建和血栓形成促進了pah中肺血管阻力的增加(humbert等人,j.am.coll.cardiol.,2004,43:13s-24s.)本申請所述化合物可用于治療肺動脈高壓(pah)及其癥狀。pah應理解為包括2003年世界衛生組織(who)肺動脈高壓臨床分類所描述的呈以下形式的肺動脈高壓：特應性pah(ipah)；家族性pah(fpah)；與其它病癥相關的pah(apah)，諸如與膠原血管病相關的pah、與先天性體-肺分流相關的pah、與門靜脈高壓相關的pah、與hiv感染相關的pah、與藥物或毒素相關的pah或與其它相關的pah；及與顯著的靜脈或毛細血管受累相關的pah。特應性pah是指不確定原因的pah。家族性pah是指懷疑或備案有遺傳傳播的pah。與膠原血管病相關的pah應理解為包括與硬皮病相關的pah、與crest(皮膚鈣質沉著癥、雷諾現象、食管功能障礙、指(趾)硬皮病和毛細血管擴張)綜合征相關的pah、與系統性紅斑狼瘡(sle)相關的pah、與類風濕關節炎相關的pah、與高安動脈炎相關的pah、與多發性肌炎相關的pah及與皮肌炎相關的pah。與先天性體-肺分流相關的pah應理解為包括與房中隔缺損(asd)相關的pah、與室中隔缺損(vsd)相關的pah和與動脈導管未閉相關的pah。與藥物或毒素相關的pah應理解為包括與攝入阿米雷司相關的pah、與攝入芬氟拉明化合物相關的pah(例如與攝入芬氟拉明相關的pah或與攝入右芬氟拉明相關的pah)、與攝入某些毒性油相關的pah(例如與攝入菜籽油相關的pah)、與攝入吡咯里西啶生物堿相關的pah(例如與攝入灌木茶相關的pah)及與攝入野百合堿相關的pah。與其它相關的pah應理解為包括與甲狀腺障礙相關的pah、與糖原貯積病相關的pah、與戈謝病相關的pah、與遺傳性出血性毛細血管擴張相關的pah、與血紅蛋白病相關的pah、與骨髓增生障礙相關的pah及與脾切除術相關的pah。與顯著的靜脈或毛細血管受累相關的pah應理解為包括與肺靜脈閉塞性疾病(pvod)相關的pah和與肺毛細血管瘤(pch)相關的pah。(參見例如simonneau等人,j.am.coll.cardiol.,2004,43:5s-12s；mcgoon等人,chest,2004,126:14s-34s；rabinovitch,annu.rev.pathol.mech.dis.,2007,2:369-399；mclaughlin等人,circulation,2006,114:1417-1431；strauss等人,clin.chest.med.,2007,28:127-142；taichman等人,clin.chest.med.,2007,28:1-22.)badesch等人給出了關于pah與硬皮病相關及pgi2受體激動劑對pah具有有益作用的證據(badesch等人,ann.intern.med.,2000,132:425-434)。humbert等人給出了關于pah與膠原血管病混合性結締組織病(mctd)、系統性紅斑狼瘡(sle)、斯耶格倫綜合征和crest綜合征相關及pgi2受體激動劑對pah具有有益作用的證據(eur.respir.j.,1999,13:1351-1356)。miwa等人給出了關于pah與crest綜合征相關及pgi2受體激動劑對pah具有有益作用的證據(int.heartj.,2007,48:417-422)。robbins等人給出了關于pah與sle相關及pgi2受體激動劑對pah具有有益作用的證據(chest,2000,117:14-18)。aguilar等人給出了關于pah與hiv感染相關及pgi2受體激動劑對pah具有有益作用的證據(am.j.respir.crit.caremed.,2000,162:1846-1850)。rosenzweig等人給出了關于pah與先天性心臟病(包括asd、vsd和動脈導管未閉)相關及pgi2受體激動劑對pah具有有益作用的證據(circulation,1999,99:1858-1865)。archer等人給出了關于pah與芬氟拉明及右芬氟拉明、anorexigen相關的證據(am.j.respir.crit.caremed.,1998,158:1061-1067)。mcgoon等人給出了關于pah與遺傳性出血性毛細血管擴張相關的證據(chest,2004,126:14-34)。hoeper等人給出了關于pah與脾切除術相關的證據(ann.intern.med.,1999,130:506-509)。hoeper等人給出了關于pah與門靜脈高壓相關及pgi2受體激動劑對pah具有有益作用的證據(eur.respir.j.,2005,25:502-508)。pah的癥狀包括呼吸困難、心絞痛、暈厥和水腫(mclaughlin等人,circulation,2006,114:1417-1431)。本申請所述化合物可用于治療pah的癥狀。在一些實施方案中，肺動脈高壓(pah)選自：特應性pah；家族性pah；與選自以下的膠原血管病相關的pah：硬皮病、crest綜合征、系統性紅斑狼瘡(sle)、類風濕關節炎、高安動脈炎、多發性肌炎和皮肌炎；與患者中選自以下的先天性心臟病相關的pah：房中隔缺損(asd)、室中隔缺損(vsd)和動脈導管未閉；與門靜脈高壓相關的pah；與hiv感染相關的pah；與攝入藥物或毒素相關的pah；與遺傳性出血性毛細血管擴張相關的pah；與脾切除術相關的pah；與顯著的靜脈或毛細血管受累相關的pah；與肺靜脈閉塞性疾病(pvod)相關的pah；和與患者中的肺毛細血管瘤(pch)相關的pah。本申請還提供在有此需要的患者中治療pah的方法，其包括經由本申請所述滴定方案向所述患者開具和/或施用化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物或其藥物組合物。本申請還提供在有此需要的患者中治療pah的方法，其包括經由本申請所述滴定方案向所述患者施用化合物1。本申請還提供在有此需要的患者中治療特應性pah的方法，其包括經由本申請所述滴定方案向所述患者開具和/或施用化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物或其藥物組合物。本申請還提供在有此需要的患者中治療特應性pah的方法，其包括經由本申請所述滴定方案向所述患者施用化合物1。本申請還提供在有此需要的患者中治療家族性pah的方法，其包括經由本申請所述滴定方案向所述患者開具和/或施用化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物或其藥物組合物。本申請還提供在有此需要的患者中治療家族性pah的方法，其包括經由本申請所述滴定方案向所述患者施用化合物1。本申請還提供在有此需要的患者中治療與膠原血管病相關的pah的方法，其包括經由本申請所述滴定方案向所述患者開具和/或施用化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物或其藥物組合物。本申請還提供在有此需要的患者中治療與膠原血管病相關的pah的方法，其包括經由本申請所述滴定方案向所述患者施用化合物1。本申請還提供在有此需要的患者中治療與選自以下的膠原血管病相關的pah的方法：硬皮病、crest綜合征、系統性紅斑狼瘡(sle)、類風濕關節炎、高安動脈炎、多發性肌炎和皮肌炎，其包括經由本申請所述滴定方案向所述患者開具和/或施用化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物或其藥物組合物。本申請還提供在有此需要的患者中治療與選自以下的膠原血管病相關的pah的方法：硬皮病、crest綜合征、系統性紅斑狼瘡(sle)、類風濕關節炎、高安動脈炎、多發性肌炎和皮肌炎，其包括經由本申請所述滴定方案向所述患者施用化合物1。本申請還提供在有此需要的患者中治療與先天性心臟病相關的pah的方法，其包括經由本申請所述滴定方案向所述患者開具和/或施用化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物或其藥物組合物。本申請還提供在有此需要的患者中治療與先天性心臟病相關的pah的方法，其包括經由本申請所述滴定方案向所述患者施用化合物1。本申請還提供在有此需要的患者中治療與選自以下的先天性心臟病相關的pah的方法：房中隔缺損(asd)、室中隔缺損(vsd)和動脈導管未閉，其包括經由本申請所述滴定方案向所述患者開具和/或施用化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物或其藥物組合物。本申請還提供在有此需要的患者中治療與選自以下的先天性心臟病相關的pah的方法：房中隔缺損(asd)、室中隔缺損(vsd)和動脈導管未閉，其包括經由本申請所述滴定方案向所述患者施用化合物1。本申請還提供在有此需要的患者中治療與門靜脈高壓相關的pah的方法，其包括經由本申請所述滴定方案向所述患者開具和/或施用化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物或其藥物組合物。本申請還提供在有此需要的患者中治療與門靜脈高壓相關的pah的方法，其包括經由本申請所述滴定方案向所述患者施用化合物1。本申請還提供在有此需要的患者中治療與hiv感染相關的pah的方法，其包括經由本申請所述滴定方案向所述患者開具和/或施用化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物或其藥物組合物。本申請還提供在有此需要的患者中治療與hiv感染相關的pah的方法，其包括經由本申請所述滴定方案向所述患者施用化合物1。本申請還提供在有此需要的患者中治療與攝入藥物或毒素相關的pah方法，其包括經由本申請所述滴定方案向所述患者開具和/或施用化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物或其藥物組合物。本申請還提供在有此需要的患者中治療與攝入藥物或毒素相關的pah的方法，其包括經由本申請所述滴定方案向所述患者施用化合物1。本申請還提供在有此需要的患者中治療與遺傳性出血性毛細血管擴張相關的pah的方法，其包括經由本申請所述滴定方案向所述患者開具和/或施用化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物或其藥物組合物。本申請還提供在有此需要的患者中治療與遺傳性出血性毛細血管擴張相關的pah的方法，其包括經由本申請所述滴定方案向所述患者施用化合物1。本申請還提供在有此需要的患者中治療與脾切除術相關的pah的方法，其包括經由本申請所述滴定方案向所述患者開具和/或施用化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物或其藥物組合物。本申請還提供在有此需要的患者中治療與脾切除術相關的pah的方法，其包括經由本申請所述滴定方案向所述患者施用化合物1。本申請還提供在有此需要的患者中治療與顯著的靜脈或毛細血管受累相關的pah的方法，其包括經由本申請所述滴定方案向所述患者開具和/或施用化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物或其藥物組合物。本申請還提供在有此需要的患者中治療與顯著的靜脈或毛細血管受累相關的pah的方法，其包括經由本申請所述滴定方案向所述患者施用化合物1。本申請還提供在有此需要的患者中治療與肺靜脈閉塞性疾病(pvod)相關的pah的方法，其包括經由本申請所述滴定方案向所述患者開具和/或施用化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物或其藥物組合物。本申請還提供在有此需要的患者中治療與肺靜脈閉塞性疾病(pvod)相關的pah的方法，其包括經由本申請所述滴定方案向所述患者施用化合物1。本申請還提供在有此需要的患者中治療與肺毛細血管瘤(pch)相關的pah的方法，其包括經由本申請所述滴定方案向所述患者開具和/或施用化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物或其藥物組合物。本申請還提供在有此需要的患者中治療與肺毛細血管瘤(pch)相關的pah的方法，其包括經由本申請所述滴定方案向所述患者施用化合物1。在本申請所述在有此需要的患者中治療pah的方法的一些實施方案中，所述方法包括經由本申請所述滴定方案向所述患者開具和/或施用化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物或其藥物組合物，化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物的優化劑量相當于每天1次0.01mg化合物1。在本申請所述在有此需要的患者中治療pah的方法的一些實施方案中，所述方法包括經由本申請所述滴定方案向所述患者開具和/或施用化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物或其藥物組合物，化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物的優化劑量相當于每天2次0.01mg化合物1。在本申請所述在有此需要的患者中治療pah的方法的一些實施方案中，所述方法包括經由本申請所述滴定方案向所述患者開具和/或施用化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物或其藥物組合物，化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物的優化劑量相當于每天2次0.02mg化合物1。在本申請所述在有此需要的患者中治療pah的方法的一些實施方案中，所述方法包括經由本申請所述滴定方案向所述患者開具和/或施用化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物或其藥物組合物，化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物的優化劑量相當于每天2次0.03mg化合物1。在本申請所述在有此需要的患者中治療pah的方法的一些實施方案中，所述方法包括經由本申請所述滴定方案向所述患者開具和/或施用化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物或其藥物組合物，化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物的優化劑量相當于每天2次0.04mg化合物1。在本申請所述在有此需要的患者中治療pah的方法的一些實施方案中，所述方法包括經由本申請所述滴定方案向所述患者開具和/或施用化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物或其藥物組合物，化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物的優化劑量相當于每天2次0.06mg化合物1。在本申請所述在有此需要的患者中治療pah的方法的一些實施方案中，所述方法包括經由本申請所述滴定方案向所述患者開具和/或施用化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物或其藥物組合物，化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物的優化劑量相當于每天2次0.08mg化合物1。在本申請所述在有此需要的患者中治療pah的方法的一些實施方案中，所述方法包括經由本申請所述滴定方案向所述患者開具和/或施用化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物或其藥物組合物，化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物的優化劑量相當于每天2次0.1mg化合物1。在本申請所述在有此需要的患者中治療pah的方法的一些實施方案中，所述方法包括經由本申請所述滴定方案向所述患者開具和/或施用化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物或其藥物組合物，化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物的優化劑量相當于每天2次0.2mg化合物1。在本申請所述在有此需要的患者中治療pah的方法的一些實施方案中，所述方法包括經由本申請所述滴定方案向所述患者開具和/或施用化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物或其藥物組合物，化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物的優化劑量相當于每天2次0.3mg化合物1。在本申請所述在有此需要的患者中治療pah的方法的一些實施方案中，所述方法包括經由本申請所述滴定方案向所述患者開具和/或施用化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物或其藥物組合物，化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物的優化劑量相當于每天2次0.6mg化合物1。在一些實施方案中，本申請提供治療pah的方法，所述方法包括每天1次向所述患者開具和/或施用藥物組合物，所述藥物組合物包含相當于0.01mg化合物1的量的化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物。在一些實施方案中，本申請提供治療pah的方法，所述方法包括每天2次向所述患者開具和/或施用藥物組合物，所述藥物組合物包含相當于0.01mg化合物1的量的化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物。在一些實施方案中，本申請提供治療pah的方法，所述方法包括每天2次向所述患者開具和/或施用藥物組合物，所述藥物組合物包含相當于0.02mg化合物1的量的化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物。在一些實施方案中，本申請提供治療pah的方法，所述方法包括每天2次向所述患者開具和/或施用藥物組合物，所述藥物組合物包含相當于0.03mg化合物1的量的化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物。在一些實施方案中，本申請提供治療pah的方法，所述方法包括每天2次向所述患者開具和/或施用藥物組合物，所述藥物組合物包含相當于0.04mg化合物1的量的化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物。在一些實施方案中，本申請提供治療pah的方法，所述方法包括每天2次向所述患者開具和/或施用藥物組合物，所述藥物組合物包含相當于0.06mg化合物1的量的化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物。在一些實施方案中，本申請提供治療pah的方法，所述方法包括每天2次向所述患者開具和/或施用藥物組合物，所述藥物組合物包含相當于0.08mg化合物1的量的化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物。在一些實施方案中，本申請提供治療pah的方法，所述方法包括每天2次向所述患者開具和/或施用藥物組合物，所述藥物組合物包含相當于0.1mg化合物1的量的化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物。在一些實施方案中，本申請提供治療pah的方法，所述方法包括每天2次向所述患者開具和/或施用藥物組合物，所述藥物組合物包含相當于0.2mg化合物1的量的化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物。在一些實施方案中，本申請提供治療pah的方法，所述方法包括每天2次向所述患者開具和/或施用藥物組合物，所述藥物組合物包含相當于0.3mg化合物1的量的化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物。在一些實施方案中，本申請提供治療pah的方法，所述方法包括每天2次向所述患者開具和/或施用藥物組合物，所述藥物組合物包含相當于0.6mg化合物1的量的化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物。在一些實施方案中，本申請提供治療pah的方法，所述方法包括每天2次向所述患者開具和/或施用藥物組合物，所述藥物組合物包含相當于0.01mg至0.6mg化合物1諸如0.01mg至0.3mg化合物1、諸如0.01mg至0.2mg化合物1、諸如0.01mg至0.1mg化合物1、諸如0.02mg至0.08mg化合物1、諸如0.03mg至0.06mg化合物1、諸如0.04mg化合物1的量的化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物。在治療pah的方法的一些實施方案中，化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物配制為適于口服施用的膠囊或片劑。在一些實施方案中，化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物配制為膠囊。在一些實施方案中，化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物配制為片劑。在一些實施方案中，本申請提供治療選自以下的pah的方法：特應性pah；家族性pah；與選自以下的膠原血管病相關的pah：硬皮病、crest綜合征、系統性紅斑狼瘡(sle)、類風濕關節炎、高安動脈炎、多發性肌炎和皮肌炎；與患者中選自以下的先天性心臟病相關的pah：房中隔缺損(asd)、室中隔缺損(vsd)和動脈導管未閉；與門靜脈高壓相關的pah；與hiv感染相關的pah；與攝入藥物或毒素相關的pah；與遺傳性出血性毛細血管擴張相關的pah；與脾切除術相關的pah；與顯著的靜脈或毛細血管受累相關的pah；與肺靜脈閉塞性疾病(pvod)相關的pah；和與肺毛細血管瘤(pch)相關的pah，所述方法包括每天1次向所述患者開具和/或施用藥物組合物，所述藥物組合物包含相當于0.01mg化合物1的量的化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物。在一些實施方案中，本申請提供治療選自以下的pah的方法：特應性pah；家族性pah；與選自以下的膠原血管病相關的pah：硬皮病、crest綜合征、系統性紅斑狼瘡(sle)、類風濕關節炎、高安動脈炎、多發性肌炎和皮肌炎；與患者中選自以下的先天性心臟病相關的pah：房中隔缺損(asd)、室中隔缺損(vsd)和動脈導管未閉；與門靜脈高壓相關的pah；與hiv感染相關的pah；與攝入藥物或毒素相關的pah；與遺傳性出血性毛細血管擴張相關的pah；與脾切除術相關的pah；與顯著的靜脈或毛細血管受累相關的pah；與肺靜脈閉塞性疾病(pvod)相關的pah；和與肺毛細血管瘤(pch)相關的pah，所述方法包括每天2次向所述患者開具和/或施用藥物組合物，所述藥物組合物包含相當于0.01mg化合物1的量的化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物。在一些實施方案中，本申請提供治療選自以下的pah的方法：特應性pah；家族性pah；與選自以下的膠原血管病相關的pah：硬皮病、crest綜合征、系統性紅斑狼瘡(sle)、類風濕關節炎、高安動脈炎、多發性肌炎和皮肌炎；與患者中選自以下的先天性心臟病相關的pah：房中隔缺損(asd)、室中隔缺損(vsd)和動脈導管未閉；與門靜脈高壓相關的pah；與hiv感染相關的pah；與攝入藥物或毒素相關的pah；與遺傳性出血性毛細血管擴張相關的pah；與脾切除術相關的pah；與顯著的靜脈或毛細血管受累相關的pah；與肺靜脈閉塞性疾病(pvod)相關的pah；和與肺毛細血管瘤(pch)相關的pah，所述方法包括每天2次向所述患者開具和/或施用藥物組合物，所述藥物組合物包含相當于0.02mg化合物1的量的化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物。在一些實施方案中，本申請提供治療選自以下的pah的方法：特應性pah；家族性pah；與選自以下的膠原血管病相關的pah：硬皮病、crest綜合征、系統性紅斑狼瘡(sle)、類風濕關節炎、高安動脈炎、多發性肌炎和皮肌炎；與患者中選自以下的先天性心臟病相關的pah：房中隔缺損(asd)、室中隔缺損(vsd)和動脈導管未閉；與門靜脈高壓相關的pah；與hiv感染相關的pah；與攝入藥物或毒素相關的pah；與遺傳性出血性毛細血管擴張相關的pah；與脾切除術相關的pah；與顯著的靜脈或毛細血管受累相關的pah；與肺靜脈閉塞性疾病(pvod)相關的pah；和與肺毛細血管瘤(pch)相關的pah，所述方法包括每天2次向所述患者開具和/或施用藥物組合物，所述藥物組合物包含相當于0.03mg化合物1的量的化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物。在一些實施方案中，本申請提供治療選自以下的pah的方法：特應性pah；家族性pah；與選自以下的膠原血管病相關的pah：硬皮病、crest綜合征、系統性紅斑狼瘡(sle)、類風濕關節炎、高安動脈炎、多發性肌炎和皮肌炎；與患者中選自以下的先天性心臟病相關的pah：房中隔缺損(asd)、室中隔缺損(vsd)和動脈導管未閉；與門靜脈高壓相關的pah；與hiv感染相關的pah；與攝入藥物或毒素相關的pah；與遺傳性出血性毛細血管擴張相關的pah；與脾切除術相關的pah；與顯著的靜脈或毛細血管受累相關的pah；與肺靜脈閉塞性疾病(pvod)相關的pah；和與肺毛細血管瘤(pch)相關的pah，所述方法包括每天2次向所述患者開具和/或施用藥物組合物，所述藥物組合物包含相當于0.04mg化合物1的量的化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物。在一些實施方案中，本申請提供治療選自以下的pah的方法：特應性pah；家族性pah；與選自以下的膠原血管病相關的pah：硬皮病、crest綜合征、系統性紅斑狼瘡(sle)、類風濕關節炎、高安動脈炎、多發性肌炎和皮肌炎；與患者中選自以下的先天性心臟病相關的pah：房中隔缺損(asd)、室中隔缺損(vsd)和動脈導管未閉；與門靜脈高壓相關的pah；與hiv感染相關的pah；與攝入藥物或毒素相關的pah；與遺傳性出血性毛細血管擴張相關的pah；與脾切除術相關的pah；與顯著的靜脈或毛細血管受累相關的pah；與肺靜脈閉塞性疾病(pvod)相關的pah；和與肺毛細血管瘤(pch)相關的pah，所述方法包括每天2次向所述患者開具和/或施用藥物組合物，所述藥物組合物包含相當于0.06mg化合物1的量的化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物。在一些實施方案中，本申請提供治療選自以下的pah的方法：特應性pah；家族性pah；與選自以下的膠原血管病相關的pah：硬皮病、crest綜合征、系統性紅斑狼瘡(sle)、類風濕關節炎、高安動脈炎、多發性肌炎和皮肌炎；與患者中選自以下的先天性心臟病相關的pah：房中隔缺損(asd)、室中隔缺損(vsd)和動脈導管未閉；與門靜脈高壓相關的pah；與hiv感染相關的pah；與攝入藥物或毒素相關的pah；與遺傳性出血性毛細血管擴張相關的pah；與脾切除術相關的pah；與顯著的靜脈或毛細血管受累相關的pah；與肺靜脈閉塞性疾病(pvod)相關的pah；和與肺毛細血管瘤(pch)相關的pah，所述方法包括每天2次向所述患者開具和/或施用藥物組合物，所述藥物組合物包含相當于0.08mg化合物1的量的化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物。在一些實施方案中，本申請提供治療選自以下的pah的方法：特應性pah；家族性pah；與選自以下的膠原血管病相關的pah：硬皮病、crest綜合征、系統性紅斑狼瘡(sle)、類風濕關節炎、高安動脈炎、多發性肌炎和皮肌炎；與患者中選自以下的先天性心臟病相關的pah：房中隔缺損(asd)、室中隔缺損(vsd)和動脈導管未閉；與門靜脈高壓相關的pah；與hiv感染相關的pah；與攝入藥物或毒素相關的pah；與遺傳性出血性毛細血管擴張相關的pah；與脾切除術相關的pah；與顯著的靜脈或毛細血管受累相關的pah；與肺靜脈閉塞性疾病(pvod)相關的pah；和與肺毛細血管瘤(pch)相關的pah，所述方法包括每天2次向所述患者開具和/或施用藥物組合物，所述藥物組合物包含相當于0.1mg化合物1的量的化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物。在一些實施方案中，本申請提供治療選自以下的pah的方法：特應性pah；家族性pah；與選自以下的膠原血管病相關的pah：硬皮病、crest綜合征、系統性紅斑狼瘡(sle)、類風濕關節炎、高安動脈炎、多發性肌炎和皮肌炎；與患者中選自以下的先天性心臟病相關的pah：房中隔缺損(asd)、室中隔缺損(vsd)和動脈導管未閉；與門靜脈高壓相關的pah；與hiv感染相關的pah；與攝入藥物或毒素相關的pah；與遺傳性出血性毛細血管擴張相關的pah；與脾切除術相關的pah；與顯著的靜脈或毛細血管受累相關的pah；與肺靜脈閉塞性疾病(pvod)相關的pah；和與肺毛細血管瘤(pch)相關的pah，所述方法包括每天2次向所述患者開具和/或施用藥物組合物，所述藥物組合物包含相當于0.2mg化合物1的量的化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物。在一些實施方案中，本申請提供治療選自以下的pah的方法：特應性pah；家族性pah；與選自以下的膠原血管病相關的pah：硬皮病、crest綜合征、系統性紅斑狼瘡(sle)、類風濕關節炎、高安動脈炎、多發性肌炎和皮肌炎；與患者中選自以下的先天性心臟病相關的pah：房中隔缺損(asd)、室中隔缺損(vsd)和動脈導管未閉；與門靜脈高壓相關的pah；與hiv感染相關的pah；與攝入藥物或毒素相關的pah；與遺傳性出血性毛細血管擴張相關的pah；與脾切除術相關的pah；與顯著的靜脈或毛細血管受累相關的pah；與肺靜脈閉塞性疾病(pvod)相關的pah；和與肺毛細血管瘤(pch)相關的pah，所述方法包括每天2次向所述患者開具和/或施用藥物組合物，所述藥物組合物包含相當于0.3mg化合物1的量的化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物。在一些實施方案中，本申請提供治療選自以下的pah的方法：特應性pah；家族性pah；與選自以下的膠原血管病相關的pah：硬皮病、crest綜合征、系統性紅斑狼瘡(sle)、類風濕關節炎、高安動脈炎、多發性肌炎和皮肌炎；與患者中選自以下的先天性心臟病相關的pah：房中隔缺損(asd)、室中隔缺損(vsd)和動脈導管未閉；與門靜脈高壓相關的pah；與hiv感染相關的pah；與攝入藥物或毒素相關的pah；與遺傳性出血性毛細血管擴張相關的pah；與脾切除術相關的pah；與顯著的靜脈或毛細血管受累相關的pah；與肺靜脈閉塞性疾病(pvod)相關的pah；和與肺毛細血管瘤(pch)相關的pah，所述方法包括每天2次向所述患者開具和/或施用藥物組合物，所述藥物組合物包含相當于0.6mg化合物1的量的化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物。在一些實施方案中，本申請提供治療選自以下的pah的方法：特應性pah；家族性pah；與選自以下的膠原血管病相關的pah：硬皮病、crest綜合征、系統性紅斑狼瘡(sle)、類風濕關節炎、高安動脈炎、多發性肌炎和皮肌炎；與患者中選自以下的先天性心臟病相關的pah：房中隔缺損(asd)、室中隔缺損(vsd)和動脈導管未閉；與門靜脈高壓相關的pah；與hiv感染相關的pah；與攝入藥物或毒素相關的pah；與遺傳性出血性毛細血管擴張相關的pah；與脾切除術相關的pah；與顯著的靜脈或毛細血管受累相關的pah；與肺靜脈閉塞性疾病(pvod)相關的pah；和與肺毛細血管瘤(pch)相關的pah，化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物配制為適于口服施用的膠囊或片劑。在一些實施方案中，化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物配制為膠囊。在一些實施方案中，化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物配制為片劑。本申請還提供本申請所述化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物在制備用于治療pah的藥物中的用途，所述治療包括每天1次向患者開具和/或施用藥物組合物，所述藥物組合物包含相當于0.01mg化合物1的量的化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物。本申請還提供本申請所述化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物在制備用于治療pah的藥物中的用途，所述治療包括每天2次向患者開具和/或施用藥物組合物，所述藥物組合物包含相當于0.01mg化合物1的量的化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物。本申請還提供本申請所述化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物在制備用于治療pah的藥物中的用途，所述治療包括每天2次向患者開具和/或施用藥物組合物，所述藥物組合物包含相當于0.02mg化合物1的量的化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物。本申請還提供本申請所述化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物在制備用于治療pah的藥物中的用途，所述治療包括每天2次向患者開具和/或施用藥物組合物，所述藥物組合物包含相當于0.03mg化合物1的量的化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物。本申請還提供本申請所述化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物在制備用于治療pah的藥物中的用途，所述治療包括每天2次向患者開具和/或施用藥物組合物，所述藥物組合物包含相當于0.04mg化合物1的量的化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物。本申請還提供本申請所述化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物在制備用于治療pah的藥物中的用途，所述治療包括每天2次向患者開具和/或施用藥物組合物，所述藥物組合物包含相當于0.06mg化合物1的量的化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物。本申請還提供本申請所述化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物在制備用于治療pah的藥物中的用途，所述治療包括每天2次向患者開具和/或施用藥物組合物，所述藥物組合物包含相當于0.08mg化合物1的量的化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物。本申請還提供本申請所述化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物在制備用于治療pah的藥物中的用途，所述治療包括每天2次向患者開具和/或施用藥物組合物，所述藥物組合物包含相當于0.1mg化合物1的量的化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物。本申請還提供本申請所述化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物在制備用于治療pah的藥物中的用途，所述治療包括每天2次向患者開具和/或施用藥物組合物，所述藥物組合物包含相當于0.2mg化合物1的量的化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物。本申請還提供本申請所述化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物在制備用于治療pah的藥物中的用途，所述治療包括每天2次向患者開具和/或施用藥物組合物，所述藥物組合物包含相當于0.3mg化合物1的量的化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物。本申請還提供本申請所述化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物在制備用于治療pah的藥物中的用途，所述治療包括每天2次向患者開具和/或施用藥物組合物，所述藥物組合物包含相當于0.6mg化合物1的量的化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物。本申請還提供本申請所述化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物在制備用于治療pah的藥物中的用途，所述治療包括每天2次向患者開具和/或施用藥物組合物，所述藥物組合物包含相當于0.01mg至0.6mg化合物1諸如0.01mg至0.3mg化合物1、諸如0.01mg至0.2mg化合物1、諸如0.01mg至0.1mg化合物1、諸如0.02mg至0.08mg化合物1、諸如0.03mg至0.06mg化合物1、諸如0.04mg化合物1的量的化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物。在治療pah的方法的一些實施方案中，化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物配制為適于口服施用的膠囊或片劑。在一些實施方案中，化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物配制為膠囊。在一些實施方案中，化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物配制為片劑。本申請還提供本申請所述化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物在制備用于治療pah的藥物中的用途，所述pah選自：特應性pah；家族性pah；與選自以下的膠原血管病相關的pah：硬皮病、crest綜合征、系統性紅斑狼瘡(sle)、類風濕關節炎、高安動脈炎、多發性肌炎和皮肌炎；與患者中選自以下的先天性心臟病相關的pah：房中隔缺損(asd)、室中隔缺損(vsd)和動脈導管未閉；與門靜脈高壓相關的pah；與hiv感染相關的pah；與攝入藥物或毒素相關的pah；與遺傳性出血性毛細血管擴張相關的pah；與脾切除術相關的pah；與顯著的靜脈或毛細血管受累相關的pah；與肺靜脈閉塞性疾病(pvod)相關的pah；和與肺毛細血管瘤(pch)相關的pah，所述治療包括每天1次向患者開具和/或施用藥物組合物，所述藥物組合物包含相當于0.01mg化合物1的量的化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物。本申請還提供本申請所述化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物在制備用于治療pah的藥物中的用途，所述pah選自：特應性pah；家族性pah；與選自以下的膠原血管病相關的pah：硬皮病、crest綜合征、系統性紅斑狼瘡(sle)、類風濕關節炎、高安動脈炎、多發性肌炎和皮肌炎；與患者中選自以下的先天性心臟病相關的pah：房中隔缺損(asd)、室中隔缺損(vsd)和動脈導管未閉；與門靜脈高壓相關的pah；與hiv感染相關的pah；與攝入藥物或毒素相關的pah；與遺傳性出血性毛細血管擴張相關的pah；與脾切除術相關的pah；與顯著的靜脈或毛細血管受累相關的pah；與肺靜脈閉塞性疾病(pvod)相關的pah；和與肺毛細血管瘤(pch)相關的pah，所述治療包括每天2次向患者開具和/或施用藥物組合物，所述藥物組合物包含相當于0.01mg化合物1的量的化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物。本申請還提供本申請所述化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物在制備用于治療pah的藥物中的用途，所述pah選自：特應性pah；家族性pah；與選自以下的膠原血管病相關的pah：硬皮病、crest綜合征、系統性紅斑狼瘡(sle)、類風濕關節炎、高安動脈炎、多發性肌炎和皮肌炎；與患者中選自以下的先天性心臟病相關的pah：房中隔缺損(asd)、室中隔缺損(vsd)和動脈導管未閉；與門靜脈高壓相關的pah；與hiv感染相關的pah；與攝入藥物或毒素相關的pah；與遺傳性出血性毛細血管擴張相關的pah；與脾切除術相關的pah；與顯著的靜脈或毛細血管受累相關的pah；與肺靜脈閉塞性疾病(pvod)相關的pah；和與肺毛細血管瘤(pch)相關的pah，所述治療包括每天2次向患者開具和/或施用藥物組合物，所述藥物組合物包含相當于0.02mg化合物1的量的化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物。本申請還提供本申請所述化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物在制備用于治療pah的藥物中的用途，所述pah選自：特應性pah；家族性pah；與選自以下的膠原血管病相關的pah：硬皮病、crest綜合征、系統性紅斑狼瘡(sle)、類風濕關節炎、高安動脈炎、多發性肌炎和皮肌炎；與患者中選自以下的先天性心臟病相關的pah：房中隔缺損(asd)、室中隔缺損(vsd)和動脈導管未閉；與門靜脈高壓相關的pah；與hiv感染相關的pah；與攝入藥物或毒素相關的pah；與遺傳性出血性毛細血管擴張相關的pah；與脾切除術相關的pah；與顯著的靜脈或毛細血管受累相關的pah；與肺靜脈閉塞性疾病(pvod)相關的pah；和與肺毛細血管瘤(pch)相關的pah，所述治療包括每天2次向患者開具和/或施用藥物組合物，所述藥物組合物包含相當于0.03mg化合物1的量的化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物。本申請還提供本申請所述化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物在制備用于治療pah的藥物中的用途，所述pah選自：特應性pah；家族性pah；與選自以下的膠原血管病相關的pah：硬皮病、crest綜合征、系統性紅斑狼瘡(sle)、類風濕關節炎、高安動脈炎、多發性肌炎和皮肌炎；與患者中選自以下的先天性心臟病相關的pah：房中隔缺損(asd)、室中隔缺損(vsd)和動脈導管未閉；與門靜脈高壓相關的pah；與hiv感染相關的pah；與攝入藥物或毒素相關的pah；與遺傳性出血性毛細血管擴張相關的pah；與脾切除術相關的pah；與顯著的靜脈或毛細血管受累相關的pah；與肺靜脈閉塞性疾病(pvod)相關的pah；和與肺毛細血管瘤(pch)相關的pah，所述治療包括每天2次向患者開具和/或施用藥物組合物，所述藥物組合物包含相當于0.04mg化合物1的量的化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物。本申請還提供本申請所述化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物在制備用于治療pah的藥物中的用途，所述pah選自：特應性pah；家族性pah；與選自以下的膠原血管病相關的pah：硬皮病、crest綜合征、系統性紅斑狼瘡(sle)、類風濕關節炎、高安動脈炎、多發性肌炎和皮肌炎；與患者中選自以下的先天性心臟病相關的pah：房中隔缺損(asd)、室中隔缺損(vsd)和動脈導管未閉；與門靜脈高壓相關的pah；與hiv感染相關的pah；與攝入藥物或毒素相關的pah；與遺傳性出血性毛細血管擴張相關的pah；與脾切除術相關的pah；與顯著的靜脈或毛細血管受累相關的pah；與肺靜脈閉塞性疾病(pvod)相關的pah；和與肺毛細血管瘤(pch)相關的pah，所述治療包括每天2次向患者開具和/或施用藥物組合物，所述藥物組合物包含相當于0.06mg化合物1的量的化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物。本申請還提供本申請所述化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物在制備用于治療pah的藥物中的用途，所述pah選自：特應性pah；家族性pah；與選自以下的膠原血管病相關的pah：硬皮病、crest綜合征、系統性紅斑狼瘡(sle)、類風濕關節炎、高安動脈炎、多發性肌炎和皮肌炎；與患者中選自以下的先天性心臟病相關的pah：房中隔缺損(asd)、室中隔缺損(vsd)和動脈導管未閉；與門靜脈高壓相關的pah；與hiv感染相關的pah；與攝入藥物或毒素相關的pah；與遺傳性出血性毛細血管擴張相關的pah；與脾切除術相關的pah；與顯著的靜脈或毛細血管受累相關的pah；與肺靜脈閉塞性疾病(pvod)相關的pah；和與肺毛細血管瘤(pch)相關的pah，所述治療包括每天2次向患者開具和/或施用藥物組合物，所述藥物組合物包含相當于0.08mg化合物1的量的化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物。本申請還提供本申請所述化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物在制備用于治療pah的藥物中的用途，所述pah選自：特應性pah；家族性pah；與選自以下的膠原血管病相關的pah：硬皮病、crest綜合征、系統性紅斑狼瘡(sle)、類風濕關節炎、高安動脈炎、多發性肌炎和皮肌炎；與患者中選自以下的先天性心臟病相關的pah：房中隔缺損(asd)、室中隔缺損(vsd)和動脈導管未閉；與門靜脈高壓相關的pah；與hiv感染相關的pah；與攝入藥物或毒素相關的pah；與遺傳性出血性毛細血管擴張相關的pah；與脾切除術相關的pah；與顯著的靜脈或毛細血管受累相關的pah；與肺靜脈閉塞性疾病(pvod)相關的pah；和與肺毛細血管瘤(pch)相關的pah，所述治療包括每天2次向患者開具和/或施用藥物組合物，所述藥物組合物包含相當于0.1mg化合物1的量的化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物。本申請還提供本申請所述化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物在制備用于治療pah的藥物中的用途，所述pah選自：特應性pah；家族性pah；與選自以下的膠原血管病相關的pah：硬皮病、crest綜合征、系統性紅斑狼瘡(sle)、類風濕關節炎、高安動脈炎、多發性肌炎和皮肌炎；與患者中選自以下的先天性心臟病相關的pah：房中隔缺損(asd)、室中隔缺損(vsd)和動脈導管未閉；與門靜脈高壓相關的pah；與hiv感染相關的pah；與攝入藥物或毒素相關的pah；與遺傳性出血性毛細血管擴張相關的pah；與脾切除術相關的pah；與顯著的靜脈或毛細血管受累相關的pah；與肺靜脈閉塞性疾病(pvod)相關的pah；和與肺毛細血管瘤(pch)相關的pah，所述治療包括每天2次向患者開具和/或施用藥物組合物，所述藥物組合物包含相當于0.2mg化合物1的量的化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物。本申請還提供本申請所述化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物在制備用于治療pah的藥物中的用途，所述pah選自：特應性pah；家族性pah；與選自以下的膠原血管病相關的pah：硬皮病、crest綜合征、系統性紅斑狼瘡(sle)、類風濕關節炎、高安動脈炎、多發性肌炎和皮肌炎；與患者中選自以下的先天性心臟病相關的pah：房中隔缺損(asd)、室中隔缺損(vsd)和動脈導管未閉；與門靜脈高壓相關的pah；與hiv感染相關的pah；與攝入藥物或毒素相關的pah；與遺傳性出血性毛細血管擴張相關的pah；與脾切除術相關的pah；與顯著的靜脈或毛細血管受累相關的pah；與肺靜脈閉塞性疾病(pvod)相關的pah；和與肺毛細血管瘤(pch)相關的pah，所述治療包括每天2次向患者開具和/或施用藥物組合物，所述藥物組合物包含相當于0.3mg化合物1的量的化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物。本申請還提供本申請所述化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物在制備用于治療pah的藥物中的用途，所述pah選自：特應性pah；家族性pah；與選自以下的膠原血管病相關的pah：硬皮病、crest綜合征、系統性紅斑狼瘡(sle)、類風濕關節炎、高安動脈炎、多發性肌炎和皮肌炎；與患者中選自以下的先天性心臟病相關的pah：房中隔缺損(asd)、室中隔缺損(vsd)和動脈導管未閉；與門靜脈高壓相關的pah；與hiv感染相關的pah；與攝入藥物或毒素相關的pah；與遺傳性出血性毛細血管擴張相關的pah；與脾切除術相關的pah；與顯著的靜脈或毛細血管受累相關的pah；與肺靜脈閉塞性疾病(pvod)相關的pah；和與肺毛細血管瘤(pch)相關的pah，所述治療包括每天2次向患者開具和/或施用藥物組合物，所述藥物組合物包含相當于0.6mg化合物1的量的化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物。在本申請所述化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物在制備用于治療pah的藥物中的用途的一些實施方案中，所述pah選自：特應性pah；家族性pah；與選自以下的膠原血管病相關的pah：硬皮病、crest綜合征、系統性紅斑狼瘡(sle)、類風濕關節炎、高安動脈炎、多發性肌炎和皮肌炎；與患者中選自以下的先天性心臟病相關的pah：房中隔缺損(asd)、室中隔缺損(vsd)和動脈導管未閉；與門靜脈高壓相關的pah；與hiv感染相關的pah；與攝入藥物或毒素相關的pah；與遺傳性出血性毛細血管擴張相關的pah；與脾切除術相關的pah；與顯著的靜脈或毛細血管受累相關的pah；與肺靜脈閉塞性疾病(pvod)相關的pah；和與肺毛細血管瘤(pch)相關的pah，化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物配制為適于口服施用的膠囊或片劑。在一些實施方案中，化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物配制為膠囊。在一些實施方案中，化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物配制為片劑。在用于治療pah的藥物組合物或方法的一些實施方案中，所述pah選自：特應性pah；家族性pah；與選自以下的膠原血管病相關的pah：硬皮病、crest綜合征、系統性紅斑狼瘡(sle)、類風濕關節炎、高安動脈炎、多發性肌炎和皮肌炎；與患者中選自以下的先天性心臟病相關的pah：房中隔缺損(asd)、室中隔缺損(vsd)和動脈導管未閉；與門靜脈高壓相關的pah；與hiv感染相關的pah；與攝入藥物或毒素相關的pah；與遺傳性出血性毛細血管擴張相關的pah；與脾切除術相關的pah；與顯著的靜脈或毛細血管受累相關的pah；與肺靜脈閉塞性疾病(pvod)相關的pah；和與肺毛細血管瘤(pch)相關的pah，化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物的劑量相對于施用所述劑量前的6mwd可有效產生至少約40米的6mwd差異。在用于治療pah的藥物組合物或方法的一些實施方案中，所述pah選自：特應性pah；家族性pah；與選自以下的膠原血管病相關的pah：硬皮病、crest綜合征、系統性紅斑狼瘡(sle)、類風濕關節炎、高安動脈炎、多發性肌炎和皮肌炎；與患者中選自以下的先天性心臟病相關的pah：房中隔缺損(asd)、室中隔缺損(vsd)和動脈導管未閉；與門靜脈高壓相關的pah；與hiv感染相關的pah；與攝入藥物或毒素相關的pah；與遺傳性出血性毛細血管擴張相關的pah；與脾切除術相關的pah；與顯著的靜脈或毛細血管受累相關的pah；與肺靜脈閉塞性疾病(pvod)相關的pah；和與肺毛細血管瘤(pch)相關的pah，化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物的劑量相對于施用所述劑量前的6mwd可有效產生至少約45米的6mwd差異。在用于治療pah的藥物組合物或方法的一些實施方案中，所述pah選自：特應性pah；家族性pah；與選自以下的膠原血管病相關的pah：硬皮病、crest綜合征、系統性紅斑狼瘡(sle)、類風濕關節炎、高安動脈炎、多發性肌炎和皮肌炎；與患者中選自以下的先天性心臟病相關的pah：房中隔缺損(asd)、室中隔缺損(vsd)和動脈導管未閉；與門靜脈高壓相關的pah；與hiv感染相關的pah；與攝入藥物或毒素相關的pah；與遺傳性出血性毛細血管擴張相關的pah；與脾切除術相關的pah；與顯著的靜脈或毛細血管受累相關的pah；與肺靜脈閉塞性疾病(pvod)相關的pah；和與肺毛細血管瘤(pch)相關的pah，化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物的劑量相對于施用所述劑量前的6mwd可有效產生至少約50米的6mwd差異。本申請使用的“6mwd”是指“6分鐘步行距離”即患者通過步行6分鐘所走過的距離。在一些實施方案中，6mwd是患者通過沿著室內表面步行6分鐘所走過的距離。在一些實施方案中，6mwd是患者通過沿著長度為約15至約50米的平坦室內表面步行6分鐘所走過的距離，患者每次到達表面上的預設折返點時折返。在一些實施方案中，6mwd根據americanthoracicsociety關于6分鐘步行測試(“6mwt”)的指導來確定，參見am.j.respir.crit.caremed.vol.166,p.111-117,2002；doi:10.1164/rccm.166/1/111，通過引用的方式將其整體并入本申請；也可參見https://www.thoracic.org/statements/resources/pfet/sixminute.pdf。在6mwd的一些實施方案中，可在附近使用或存在的設備可包括o2飽和度設備和前額探針；倒計時器或秒表；機械圈數計數器；標記折返點的兩個小圓錐；可沿著步行路線移動的椅子；工作表單；氧氣源；電話；和自動電子除顫器。受試者可通過穿戴舒適的衣服和適于步行的鞋子來準備6mwt；在測試期間使用任何助行器諸如手杖或助行架；在6mwt開始前持續采取包括服用化合物1在內的任何醫藥方案；在清晨或午后6mwt前進食易消化餐；和在開始測試后2小時內避免劇烈運動。測試前，受試者可坐在位于起始位置附近的椅子上休息至少10分鐘。可記錄的信息包括以下一種或多種：起始位置、半程長度、受試者步行方向、測試時間和受試者一般狀況。6mwt可由于以下原因而立即停止，所述原因包括(1)胸痛、(2)難以忍受的呼吸困難、(3)腿痙攣、(4)蹣跚、(5)出汗和(6)面色蒼白或灰白。需要補充氧氣的受試者必須在測量o2飽和度前呼吸穩定的氧氣劑量達至少15分鐘并直到6mwt結束。6mwt的絕對禁忌征包括在過去的一個月內發生不穩定型心絞痛和在過去的一個月內發生心肌梗塞。相對禁忌征包括超過120次的靜息心率、超過180mmhg的收縮壓及超過100mmhg的舒張壓。本申請還提供本申請所述化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物在制備用于治療pah的藥物中的用途，所述治療包括經由本申請所述滴定方案開具和/或施用化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物或其藥物組合物。本申請還提供本申請所述化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物在制備用于治療pah的藥物中的用途，所述治療包括經由本申請所述滴定方案施用化合物1。本申請還提供本申請所述化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物在制備用于治療特應性pah的藥物中的用途，所述治療包括經由本申請所述滴定方案開具和/或施用化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物或其藥物組合物。本申請還提供本申請所述化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物在制備用于治療特應性pah的藥物中的用途，所述治療包括經由本申請所述滴定方案施用化合物1。本申請還提供本申請所述化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物在制備用于治療家族性pah的藥物中的用途，所述治療包括經由本申請所述滴定方案開具和/或施用化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物或其藥物組合物。本申請還提供本申請所述化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物在制備用于治療家族性pah的藥物中的用途，所述治療包括經由本申請所述滴定方案施用化合物1。本申請還提供本申請所述化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物在制備用于治療與膠原血管病相關的pah的藥物中的用途，所述治療包括經由本申請所述滴定方案開具和/或施用化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物或其藥物組合物。本申請還提供本申請所述化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物在制備用于治療與膠原血管病相關的pah的藥物中的用途，所述治療包括經由本申請所述滴定方案施用化合物1。本申請還提供本申請所述化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物在制備用于治療與選自以下的膠原血管病相關的pah的藥物中的用途：硬皮病、crest綜合征、系統性紅斑狼瘡(sle)、類風濕關節炎、高安動脈炎、多發性肌炎和皮肌炎，所述治療包括經由本申請所述滴定方案開具和/或施用化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物或其藥物組合物。本申請還提供本申請所述化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物在制備用于治療與選自以下的膠原血管病相關的pah的藥物中的用途：硬皮病、crest綜合征、系統性紅斑狼瘡(sle)、類風濕關節炎、高安動脈炎、多發性肌炎和皮肌炎，所述治療包括經由本申請所述滴定方案施用化合物1。本申請還提供本申請所述化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物在制備用于治療與先天性心臟病相關的pah的藥物中的用途，所述治療包括經由本申請所述滴定方案開具和/或施用化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物或其藥物組合物。本申請還提供本申請所述化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物在制備用于治療與先天性心臟病相關的pah的藥物中的用途，所述治療包括經由本申請所述滴定方案施用化合物1。本申請還提供本申請所述化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物在制備用于治療與選自以下的先天性心臟病相關的pah的藥物中的用途：房中隔缺損(asd)、室中隔缺損(vsd)和動脈導管未閉，所述治療包括經由本申請所述滴定方案開具和/或施用化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物或其藥物組合物。本申請還提供本申請所述化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物在制備用于治療與選自以下的先天性心臟病相關的pah的藥物中的用途：房中隔缺損(asd)、室中隔缺損(vsd)和動脈導管未閉，所述治療包括經由本申請所述滴定方案施用化合物1。本申請還提供本申請所述化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物在制備用于治療與門靜脈高壓相關的pah的藥物中的用途，所述治療包括經由本申請所述滴定方案開具和/或施用化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物或其藥物組合物。本申請還提供本申請所述化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物在制備用于治療與門靜脈高壓相關的pah的藥物中的用途，所述治療包括經由本申請所述滴定方案施用化合物1。本申請還提供本申請所述化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物在制備用于治療與hiv感染相關的pah的藥物中的用途，所述治療包括經由本申請所述滴定方案開具和/或施用化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物或其藥物組合物。本申請還提供本申請所述化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物在制備用于治療與hiv感染相關的pah的藥物中的用途，所述治療包括經由本申請所述滴定方案施用化合物1。本申請還提供本申請所述化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物在制備用于治療與攝入藥物或毒素相關的pah的藥物中的用途，所述治療包括經由本申請所述滴定方案開具和/或施用化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物或其藥物組合物。本申請還提供本申請所述化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物在制備用于治療與攝入藥物或毒素相關的pah的藥物中的用途，所述治療包括經由本申請所述滴定方案施用化合物1。本申請還提供本申請所述化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物在制備用于治療與遺傳性出血性毛細血管擴張相關的pah的藥物中的用途，所述治療包括經由本申請所述滴定方案開具和/或施用化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物或其藥物組合物。本申請還提供本申請所述化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物在制備用于治療與遺傳性出血性毛細血管擴張相關的pah的藥物中的用途，所述治療包括經由本申請所述滴定方案施用化合物1。本申請還提供本申請所述化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物在制備用于治療與脾切除術相關的pah的藥物中的用途，所述治療包括經由本申請所述滴定方案開具和/或施用化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物或其藥物組合物。本申請還提供本申請所述化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物在制備用于治療與脾切除術相關的pah的藥物中的用途，所述治療包括經由本申請所述滴定方案施用化合物1。本申請還提供本申請所述化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物在制備用于治療與顯著的靜脈或毛細血管受累相關的pah的藥物中的用途，所述治療包括經由本申請所述滴定方案開具和/或施用化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物或其藥物組合物。本申請還提供本申請所述化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物在制備用于治療與顯著的靜脈或毛細血管受累相關的pah的藥物中的用途，所述治療包括經由本申請所述滴定方案施用化合物1。本申請還提供本申請所述化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物在制備用于治療與肺靜脈閉塞性疾病(pvod)相關的pah的藥物中的用途，所述治療包括經由本申請所述滴定方案開具和/或施用化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物或其藥物組合物。本申請還提供本申請所述化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物在制備用于治療與肺靜脈閉塞性疾病(pvod)相關的pah的藥物中的用途，所述治療包括經由本申請所述滴定方案施用化合物1。本申請還提供本申請所述化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物在制備用于治療與肺毛細血管瘤(pch)相關的pah的藥物中的用途，所述治療包括經由本申請所述滴定方案開具和/或施用化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物或其藥物組合物。本申請還提供本申請所述化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物在制備用于治療與肺毛細血管瘤(pch)相關的pah的藥物中的用途，所述治療包括經由本申請所述滴定方案施用化合物1。在本申請所述化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物在制備用于治療pah的藥物中的用途的一些實施方案中，所述治療包括經由本申請所述滴定方案開具和/或施用化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物或其藥物組合物，化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物的優化劑量相當于每天1次0.01mg化合物1。在本申請所述化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物在制備用于治療pah的藥物中的用途的一些實施方案中，所述治療包括經由本申請所述滴定方案開具和/或施用化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物或其藥物組合物，化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物的優化劑量相當于每天2次0.01mg化合物1。在本申請所述化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物在制備用于治療pah的藥物中的用途的一些實施方案中，所述治療包括經由本申請所述滴定方案開具和/或施用化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物或其藥物組合物，化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物的優化劑量相當于每天2次0.02mg化合物1。在本申請所述化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物在制備用于治療pah的藥物中的用途的一些實施方案中，所述治療包括經由本申請所述滴定方案開具和/或施用化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物或其藥物組合物，化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物的優化劑量相當于每天2次0.03mg化合物1。在本申請所述化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物在制備用于治療pah的藥物中的用途的一些實施方案中，所述治療包括經由本申請所述滴定方案開具和/或施用化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物或其藥物組合物，化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物的優化劑量相當于每天2次0.04mg化合物1。在本申請所述化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物在制備用于治療pah的藥物中的用途的一些實施方案中，所述治療包括經由本申請所述滴定方案開具和/或施用化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物或其藥物組合物，化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物的優化劑量相當于每天2次0.06mg化合物1。在本申請所述化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物在制備用于治療pah的藥物中的用途的一些實施方案中，所述治療包括經由本申請所述滴定方案開具和/或施用化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物或其藥物組合物，化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物的優化劑量相當于每天2次0.08mg化合物1。在本申請所述化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物在制備用于治療pah的藥物中的用途的一些實施方案中，所述治療包括經由本申請所述滴定方案開具和/或施用化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物或其藥物組合物，化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物的優化劑量相當于每天2次0.1mg化合物1。在本申請所述化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物在制備用于治療pah的藥物中的用途的一些實施方案中，所述治療包括經由本申請所述滴定方案開具和/或施用化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物或其藥物組合物，化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物的優化劑量相當于每天2次0.2mg化合物1。在本申請所述化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物在制備用于治療pah的藥物中的用途的一些實施方案中，所述治療包括經由本申請所述滴定方案開具和/或施用化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物或其藥物組合物，化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物的優化劑量相當于每天2次0.3mg化合物1。在本申請所述化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物在制備用于治療pah的藥物中的用途的一些實施方案中，所述治療包括經由本申請所述滴定方案開具和/或施用化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物或其藥物組合物，化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物的優化劑量相當于每天2次0.6mg化合物1。本申請還提供本申請所述化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物，其在治療pah的方法中使用，所述方法包括經由本申請所述滴定方案開具和/或施用化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物或其藥物組合物。本申請還提供本申請所述化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物，其在治療pah的方法中使用，所述方法包括經由本申請所述滴定方案施用化合物1。本申請還提供本申請所述化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物，其在治療特應性pah的方法中使用，所述方法包括經由本申請所述滴定方案開具和/或施用化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物或其藥物組合物。本申請還提供本申請所述化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物，其在治療特應性pah的方法中使用，所述方法包括經由本申請所述滴定方案施用化合物1。本申請還提供本申請所述化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物，其在治療家族性pah的方法中使用，所述方法包括經由本申請所述滴定方案開具和/或施用化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物或其藥物組合物。本申請還提供本申請所述化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物，其在治療家族性pah的方法中使用，所述方法包括經由本申請所述滴定方案施用化合物1。本申請還提供本申請所述化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物，其在治療與膠原血管病相關的pah的方法中使用，所述方法包括經由本申請所述滴定方案開具和/或施用化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物或其藥物組合物。本申請還提供本申請所述化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物，其在治療與膠原血管病相關的pah的方法中使用，所述方法包括經由本申請所述滴定方案施用化合物1。本申請還提供本申請所述化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物，其在治療與選自以下的膠原血管病相關的pah的方法中使用：硬皮病、crest綜合征、系統性紅斑狼瘡(sle)、類風濕關節炎、高安動脈炎、多發性肌炎和皮肌炎，所述方法包括經由本申請所述滴定方案開具和/或施用化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物或其藥物組合物。本申請還提供本申請所述化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物，其在治療與選自以下的膠原血管病相關的pah的方法中使用：硬皮病、crest綜合征、系統性紅斑狼瘡(sle)、類風濕關節炎、高安動脈炎、多發性肌炎和皮肌炎，所述方法包括經由本申請所述滴定方案施用化合物1。本申請還提供本申請所述化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物，其在治療與先天性心臟病相關的pah的方法中使用，所述方法包括經由本申請所述滴定方案開具和/或施用化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物或其藥物組合物。本申請還提供本申請所述化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物，其在治療與先天性心臟病相關的pah的方法中使用，所述方法包括經由本申請所述滴定方案施用化合物1。本申請還提供本申請所述化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物，其在治療與選自以下的先天性心臟病相關的pah的方法中使用：房中隔缺損(asd)、室中隔缺損(vsd)和動脈導管未閉，所述方法包括經由本申請所述滴定方案開具和/或施用化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物或其藥物組合物。本申請還提供本申請所述化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物，其在治療與選自以下的先天性心臟病相關的pah的方法中使用：房中隔缺損(asd)、室中隔缺損(vsd)和動脈導管未閉，所述方法包括經由本申請所述滴定方案施用化合物1。本申請還提供本申請所述化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物，其在治療與門靜脈高壓相關的pah的方法中使用，所述方法包括經由本申請所述滴定方案開具和/或施用化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物或其藥物組合物。本申請還提供本申請所述化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物，其在治療與門靜脈高壓相關的pah的方法中使用，所述方法包括經由本申請所述滴定方案施用化合物1。本申請還提供本申請所述化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物，其在治療與hiv感染相關的pah的方法中使用，所述方法包括經由本申請所述滴定方案開具和/或施用化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物或其藥物組合物。本申請還提供本申請所述化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物，其在治療與hiv感染相關的pah的方法中使用，所述方法包括經由本申請所述滴定方案施用化合物1。本申請還提供本申請所述化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物，其在治療與攝入藥物或毒素相關的pah的方法中使用，所述方法包括經由本申請所述滴定方案開具和/或施用化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物或其藥物組合物。本申請還提供本申請所述化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物，其在治療與攝入藥物或毒素相關的pah的方法中使用，所述方法包括經由本申請所述滴定方案施用化合物1。本申請還提供本申請所述化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物，其在治療與遺傳性出血性毛細血管擴張相關的pah的方法中使用，所述方法包括經由本申請所述滴定方案開具和/或施用化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物或其藥物組合物。本申請還提供本申請所述化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物，其在治療與遺傳性出血性毛細血管擴張相關的pah的方法中使用，所述方法包括經由本申請所述滴定方案施用化合物1。本申請還提供本申請所述化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物，其在治療與脾切除術相關的pah的方法中使用，所述方法包括經由本申請所述滴定方案開具和/或施用化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物或其藥物組合物。本申請還提供本申請所述化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物，其在治療與脾切除術相關的pah的方法中使用，所述方法包括經由本申請所述滴定方案施用化合物1。本申請還提供本申請所述化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物，其在治療與顯著的靜脈或毛細血管受累相關的pah的方法中使用，所述方法包括經由本申請所述滴定方案開具和/或施用化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物或其藥物組合物。本申請還提供本申請所述化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物，其在治療與顯著的靜脈或毛細血管受累相關的pah的方法中使用，所述方法包括經由本申請所述滴定方案施用化合物1。本申請還提供本申請所述化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物，其在治療與肺靜脈閉塞性疾病(pvod)相關的pah的方法中使用，所述方法包括經由本申請所述滴定方案開具和/或施用化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物或其藥物組合物。本申請還提供本申請所述化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物，其在治療與肺靜脈閉塞性疾病(pvod)相關的pah的方法中使用，所述方法包括經由本申請所述滴定方案施用化合物1。本申請還提供本申請所述化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物，其在治療與肺毛細血管瘤(pch)相關的pah的方法中使用，所述方法包括經由本申請所述滴定方案開具和/或施用化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物或其藥物組合物。本申請還提供本申請所述化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物，其在治療與肺毛細血管瘤(pch)相關的pah的方法中使用，所述方法包括經由本申請所述滴定方案施用化合物1。在一些實施方案中，本申請提供治療肺動脈高壓的方法，所述方法包括：以本申請所述初始劑量向有此需要的患者開具和/或施用化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物；經由本申請所述滴定方案施用化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物直到施用優化劑量；和每天2次向所述患者開具或施用所述優化劑量持續約13周。在一些實施方案中，本申請提供治療肺動脈高壓的方法，所述方法包括：以本申請所述初始劑量向有此需要的患者開具和/或施用化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物；經由本申請所述滴定方案施用化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物直到施用優化劑量；和每天2次向所述患者開具或施用所述優化劑量持續約13周以使所述患者相對于施用所述初始劑量前的6mwd產生至少約40米的6mwd差異。在一些實施方案中，本申請提供治療肺動脈高壓的方法，所述方法包括：以本申請所述初始劑量向有此需要的患者開具和/或施用化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物；經由本申請所述滴定方案施用化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物直到施用優化劑量；和每天2次向所述患者開具或施用所述優化劑量持續約13周以使所述患者相對于施用所述初始劑量前的6mwd產生至少約45米的6mwd差異。在一些實施方案中，本申請提供治療肺動脈高壓的方法，所述方法包括：以本申請所述初始劑量向有此需要的患者開具和/或施用化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物；經由本申請所述滴定方案施用化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物直到施用優化劑量；和每天2次向所述患者開具或施用所述優化劑量持續約13周以使所述患者相對于施用所述初始劑量前的6mwd產生至少約50米的6mwd差異。在一些實施方案中，本申請提供治療肺動脈高壓的方法，所述方法包括：以本申請所述初始劑量向有此需要的患者開具和/或施用化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物；經由本申請所述滴定方案施用化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物直到施用優化劑量；和每天2次向所述患者開具或施用所述優化劑量持續一段時間，所述一段時間足以使所述患者相對于施用所述初始劑量前的6mwd產生至少約40米的6mwd差異。在一些實施方案中，本申請提供治療肺動脈高壓的方法，所述方法包括：以本申請所述初始劑量向有此需要的患者開具和/或施用化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物；經由本申請所述滴定方案施用化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物直到施用優化劑量；和每天2次向所述患者開具或施用所述優化劑量持續一段時間，所述一段時間足以使所述患者相對于施用所述初始劑量前的6mwd產生至少約45米的6mwd差異。在一些實施方案中，本申請提供治療肺動脈高壓的方法，所述方法包括：以本申請所述初始劑量向有此需要的患者開具和/或施用化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物；經由本申請所述滴定方案施用化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物直到施用優化劑量；和每天2次向所述患者開具或施用所述優化劑量持續一段時間，所述一段時間足以使所述患者相對于施用所述初始劑量前的6mwd產生至少約50米的6mwd差異。在一些實施方案中，本申請提供治療肺動脈高壓的方法，所述方法包括以本申請所述初始劑量向有此需要的患者開具和/或施用化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物；和經由本申請所述滴定方案施用化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物直到施用優化劑量，所述滴定方案包括歷經不超過約9周的時段向上滴定化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物直到施用優化劑量。本申請還提供滴定包裝，其用于能夠歷經一段時間順應于對藥物的劑量進行改變的方案，其中所述藥物為化合物1或其藥用鹽、水合物或溶劑化物，所述包裝包含：具有接收器陣列的底座，所述陣列包括多個列和多個行；多個組套的固體劑型，一個組套中的每個固體劑型具有相同劑量的藥物和與其它組套的固體劑型不同的劑量，每個組套設置于相鄰行和相鄰列之一的接收器中；其它組套的固體劑型設置于其它行中，每行被指示為連續時段，每列被指示為時段的不同天數，具有增加劑量的固體劑型的組套設置于被指示為連續時段的行的接收器中；和與列和行相鄰設置的標記，其用于顯示相同天數和連續時段。在所述滴定包裝的一些實施方案中，多個0.01mg劑量各自設置于第一行的接收器中。在所述滴定包裝的一些實施方案中，多個0.02mg劑量各自設置于第二行的接收器中。在所述滴定包裝的一些實施方案中，多個0.03mg劑量各自設置于第三行的接收器中。在所述滴定包裝的一些實施方案中，多個0.04mg劑量各自設置于第四行的接收器中。在所述滴定包裝的一些實施方案中，多個0.06mg劑量各自設置于第五行的接收器中。在所述滴定包裝的一些實施方案中，多個0.08mg劑量各自設置于第六行的接收器中。在所述滴定包裝的一些實施方案中，多個0.1mg劑量各自設置于第七行的接收器中。在所述滴定包裝的一些實施方案中，多個0.2mg劑量各自設置于第八行的接收器中。在所述滴定包裝的一些實施方案中，多個0.3mg劑量各自設置于第九行的接收器中。在所述滴定包裝的一些實施方案中，多個0.6mg劑量各自設置于第十行的接收器中。在所述滴定包裝的一些實施方案中，多個0.01mg劑量各自設置于第一行的接收器中。在所述滴定包裝的一些實施方案中，多個0.01mg劑量各自設置于第二行的接收器中，其中設置于第二行的接收器中的劑量數目是設置于第二行的接收器中的劑量數目的2倍。在所述滴定包裝的一些實施方案中，多個0.02mg劑量各自設置于第三行的接收器中。在所述滴定包裝的一些實施方案中，多個0.03mg劑量各自設置于第四行的接收器中。在所述滴定包裝的一些實施方案中，多個0.04mg劑量各自設置于第五行的接收器中。在所述滴定包裝的一些實施方案中，多個0.06mg劑量各自設置于第六行的接收器中。在所述滴定包裝的一些實施方案中，多個0.08mg劑量各自設置于第七行的接收器中。在所述滴定包裝的一些實施方案中，多個0.1mg劑量各自設置于第八行的接收器中。在所述滴定包裝的一些實施方案中，多個0.2mg劑量各自設置于第九行的接收器中。在所述滴定包裝的一些實施方案中，多個0.3mg劑量各自設置于第十行的接收器中。在所述滴定包裝的一些實施方案中，多個0.6mg劑量各自設置于第十一行的接收器中。在所述滴定包裝的一些實施方案中，每個時段為約1周。本申請還提供“組合”療法，其包括開具和/或施用化合物1或其藥用鹽、溶劑化物或水合物與至少一種已知藥劑的組合。本申請還提供“組合”療法，其包括開具和/或施用化合物1或其藥用鹽、溶劑化物或水合物與本申請所述至少一種已知藥劑和藥用載體的組合。本申請當提及藥物組合和/或化合物1或其藥用鹽、溶劑化物或水合物與至少一種其它藥劑的組合時使用的“組合”是指(1)由以物理、化學或其它方式組合或混合并制成單一實體的兩種或更多種組分即藥物/裝置、生物品/裝置、藥物/生物品或藥物/裝置/生物品構成的產品；(2)兩種或更多種分開的產品，其以單一包裝或單元形式包裝在一起且由藥物和裝置、裝置和生物品或生物品和藥物構成；(3)分開包裝的藥物、裝置或生物品，其根據其研究計劃或擬用標簽而僅意欲與經批準的其它具體藥物、裝置或生物品一起使用，其中兩者均需要達到預期用途、適應征或效果且其中擬用產品一經批準，就可需要改變經批準的產品的標簽以例如反映預期用途、劑型、強度、施用途徑或劑量的顯著變化；或(4)分開包裝的任何研究藥物、裝置或生物品，其根據其擬用標簽而僅與其它具體研究藥物、裝置或生物品一起使用，其中兩者均需要達到預期用途、適應征或效果。組合包括但不限于固定劑量組合產品(fdc)，其中兩種或更多種分開的藥物組分組合在單一劑型中；共包裝產品，其包含與表明組合用途的適當標簽一起包裝的兩種或更多種分開的在其最終劑型中的藥物；及輔助療法，其中患者持續使用與主要治療一起使用(即輔助主要治療)的第二藥物(盡管相對劑量不固定)且藥物或生物品不一定同時給予。輔助療法產品可共包裝且可或可不標記為用于伴隨使用。在一些實施方案中，化合物1或其藥用鹽、溶劑化物或水合物與溶栓療法例如組織型纖溶酶原激活劑(t-pa)組合施用以在mi或缺血后心肌功能障礙后提供心肌保護或在經皮冠狀動脈介入期間提供保護以防缺血性損傷(包括由此引起的并發癥)等。pgi2受體激動劑也可在抗血小板療法中與例如α-生育酚(維生素e)、鋸鱗肽(解聯蛋白)或呈高凝縮態的肝素組合使用。(參見例如chan.,j.nutr.,1998,128:1593-1596；mardla等人,platelets,2004,15:319-324；bernabei等人,ann.thorac.surg.,1995,59:149-153；gainza等人,j.nephrol.,2006,19:648-655.)在一些實施方案中，化合物1或其藥用鹽、溶劑化物或水合物與已知用于對一種或多種本申請所述不良作用進行預防和/或治療的至少一種藥劑一起施用。在一些實施方案中，所述至少一種藥劑為溶栓治療劑。在一些實施方案中，化合物1或其藥用鹽、溶劑化物或水合物和所述溶栓治療劑配制為固定劑量組合產品。在一些實施方案中，化合物1或其藥用鹽、溶劑化物或水合物和所述溶栓治療劑配制為共包裝產品。在一些實施方案中，化合物1或其藥用鹽、溶劑化物或水合物和所述溶栓治療劑配制為用于輔助療法。在一些實施方案中，所述至少一種藥劑為組織型纖溶酶原激活劑。在一些實施方案中，化合物1或其藥用鹽、溶劑化物或水合物和所述組織型纖溶酶原激活劑配制為固定劑量組合產品。在一些實施方案中，化合物1或其藥用鹽、溶劑化物或水合物和所述組織型纖溶酶原激活劑配制為共包裝產品。在一些實施方案中，化合物1或其藥用鹽、溶劑化物或水合物和所述組織型纖溶酶原激活劑配制為用于輔助療法。在一些實施方案中，所述至少一種藥劑為抗血小板治療劑。在一些實施方案中，化合物1或其藥用鹽、溶劑化物或水合物和所述抗血小板治療劑配制為固定劑量組合產品。在一些實施方案中，化合物1或其藥用鹽、溶劑化物或水合物和所述抗血小板治療劑配制為共包裝產品。在一些實施方案中，化合物1或其藥用鹽、溶劑化物或水合物和所述抗血小板治療劑配制為用于輔助療法。在一些實施方案中，所述至少一種藥劑為抗血小板治療劑。在一些實施方案中，化合物1或其藥用鹽、溶劑化物或水合物和所述抗血小板治療劑配制為固定劑量組合產品。在一些實施方案中，化合物1或其藥用鹽、溶劑化物或水合物和所述抗血小板治療劑配制為共包裝產品。在一些實施方案中，化合物1或其藥用鹽、溶劑化物或水合物和所述抗血小板治療劑配制為用于輔助療法。在一些實施方案中，所述至少一種藥劑為α-生育酚。在一些實施方案中，化合物1或其藥用鹽、溶劑化物或水合物和所述α-生育酚配制為固定劑量組合產品。在一些實施方案中，化合物1或其藥用鹽、溶劑化物或水合物和所述α-生育酚配制為共包裝產品。在一些實施方案中，化合物1或其藥用鹽、溶劑化物或水合物和所述α-生育酚配制為用于輔助療法。在一些實施方案中，所述至少一種藥劑為鋸鱗肽。在一些實施方案中，化合物1或其藥用鹽、溶劑化物或水合物和所述鋸鱗肽配制為固定劑量組合產品。在一些實施方案中，化合物1或其藥用鹽、溶劑化物或水合物和所述鋸鱗肽配制為共包裝產品。在一些實施方案中，化合物1或其藥用鹽、溶劑化物或水合物和所述鋸鱗肽配制為用于輔助療法。在一些實施方案中，所述至少一種藥劑為肝素。在一些實施方案中，化合物1或其藥用鹽、溶劑化物或水合物和所述肝素配制為固定劑量組合產品。在一些實施方案中，化合物1或其藥用鹽、溶劑化物或水合物和所述肝素配制為共包裝產品。在一些實施方案中，化合物1或其藥用鹽、溶劑化物或水合物和所述肝素配制為用于輔助療法。在一些實施方案中，所述至少一種藥劑為已知用于對一種或多種本申請所述不良作用進行預防和/或治療的至少一種藥劑。在一些實施方案中，化合物1或其藥用鹽、溶劑化物或水合物和所述已知用于對一種或多種本申請所述不良作用進行預防和/或治療的至少一種藥劑配制為固定劑量組合產品。在一些實施方案中，化合物1或其藥用鹽、溶劑化物或水合物和所述已知用于對一種或多種本申請所述不良作用進行預防和/或治療的至少一種藥劑配制為共包裝產品。在一些實施方案中，化合物1或其藥用鹽、溶劑化物或水合物和所述已知用于對一種或多種本申請所述不良作用進行預防和/或治療的至少一種藥劑配制為用于輔助療法。本申請還提供試劑盒，其包含本申請所述滴定包裝和指示將所述藥物施用于需要治療肺動脈高壓的患者的說明書。本申請還提供治療肺動脈高壓的方法，其包括向有此需要的患者提供本申請所述滴定包裝。在一些實施方案中，化合物1或其藥用鹽、溶劑化物或水合物以適于口服施用的片劑或膠囊形式施用。在一些實施方案中，化合物1或其藥用鹽、溶劑化物或水合物以適于口服施用的膠囊形式施用。常規賦形劑諸如粘合劑、填充劑、可接受的潤濕劑、壓片潤滑劑和崩解劑可在用于口服施用的片劑和膠囊中使用。用于口服施用的液體制劑可呈溶液劑、乳劑、水性或油性混懸劑和糖漿劑形式。可選擇地，口服制劑可呈干粉劑形式，其可在使用前用水或其它合適的液體媒介物復溶。可向液體制劑中添加額外的添加劑諸如助懸劑或乳化劑、非水性媒介物(包括食用油)、防腐劑、矯味劑和著色劑。胃腸外劑型可如下制備：將化合物溶解于合適的液體媒介物中并將溶液過濾滅菌，然后填充和密封于適當的小瓶或安瓿中。這些僅是本領域已知用于制備劑型的多種適當方法中的幾個實例。除本申請提及的那些外的合適藥用載體是本領域已知的；參見例如remington,thescienceandpracticeofpharmacy,第20版,2000,lippincottwilliams&wilkins(gennaro等人編輯)。雖然化合物為了用于預防或治療而可在替代用途中以原始或純化學品形式施用，但化合物或活性成分優選以還包含藥用載體的藥物制劑或組合物形式提供。藥物制劑包括適于口服、經直腸、經鼻、局部(包括口腔和舌下)、經陰道或胃腸外(包括肌內、皮下和靜脈內)施用或呈適于通過吸入、吹入或通過透皮貼劑來施用的形式的那些藥物制劑。透皮貼劑通過以使藥物降解最小化的有效方式提供藥物而以受控速率分配藥物。通常，透皮貼劑包含不可滲透的背層、單一壓敏膠粘劑和可除去的保護層及釋放襯層。本領域技術人員基于技術需求而將理解和認識到適于制備所需有效透皮貼劑的技術。因此，本申請提供的化合物及常規輔料、載體或稀釋劑可配制為藥物制劑及其單位劑型且可按以下形式使用：固體諸如片劑或填充膠囊或液體諸如溶液、混懸液、乳液、酏劑、凝膠或膠囊，其都用于口服使用；呈用于直腸施用的栓劑形式；或呈用于胃腸外(包括皮下)使用的無菌注射液形式。此類藥物組合物及其單位劑型可包含常規比例的常規成分，含有或不含有額外的活性化合物或成分且此類單位劑型可含有任何合適的有效量的與待使用的預期每日劑量范圍相應的活性成分。對于口服施用，藥物組合物可呈例如片劑、膠囊、混懸液或液體形式。藥物組合物優選制成含有特定量的活性成分的劑量單位形式。此類劑量單位的實例為膠囊、片劑、粉末、顆粒或混懸液，含有常規添加劑，諸如乳糖、甘露醇、玉米淀粉或馬鈴薯淀粉；含有粘合劑，諸如結晶纖維素、纖維素衍生物、阿拉伯膠、玉米淀粉或明膠；含有崩解劑，諸如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉或羧甲基纖維素鈉；及含有潤滑劑，諸如滑石或硬脂酸鎂。活性成分也可通過注射以組合物形式施用，其中例如鹽水、葡萄糖或水可用作合適的藥用載體。本申請提供的化合物可按很多種口服和胃腸外劑型施用。對于本領域技術人員顯而易見的是，劑型可包含作為活性成分的本申請提供的化合物或本申請提供的化合物的藥用鹽、溶劑化物或水合物。一些實施方案包括制備用于“組合療法”的藥物組合物的方法，所述方法包括將本申請所述任何化合物實施方案中的至少一種化合物與本申請所述至少一種已知藥劑和藥用載體混合。其它實施方案包括在以下實施例中公開的實施方案，其不應被解釋為以任何方式進行限制。實施例1：使用健康受試者進行單次上升劑量研究該研究為對4組每組8位受試者(2位受試者被指定接受安慰劑且6位受試者被指定接受化合物1)進行的1期、隨機、雙盲、安慰劑對照研究。每組被指定以上升劑量方式接受單次劑量水平的盲法研究藥物；劑量開始于0.1mg。所有入選受試者均接受單次口服劑量的研究藥物(化合物1或安慰劑)。當達到基于峰值血漿暴露水平、血壓變化或不良事件(ae)的預定安全性標準時，放緩或停止劑量上升。基于第2組(0.2mg化合物1)中的受試者所經歷的ae即強度嚴重的延長的惡心和嘔吐，停止劑量上升。增加兩個較低劑量組，其中化合物1的劑量分別為0.05mg和0.03mg。每組給藥后，監測以下安全性參數：生命體征；臨床實驗室測試，包括血清化學、血液學和尿液分析、12導聯ecg、血漿化合物1濃度和ae。監測并計算化合物1的藥物動力學參數。不良事件在該研究中觀察到的不良事件的概述參見表1。表1：a)不良事件的概述安慰劑0.03mg0.05mg0.1mg0.2mg受試者數目86666報道ae的受試者數目32566怕光00100惡心00123嘔吐00026腹痛00110腹瀉00001頜痛00231頸痛00010肌肉痙攣00001肢端痛00001頭痛32555眩暈00010咳嗽10000口咽痛00001潮紅00112在表1a)各水平概述中，報道超過一次事件的受試者只計數一次。b)通過與研究治療的最直接關系報道ae的受試者數目安慰劑0.03mg0.05mg0.1mg0.2mg很可能相關00016有可能相關12540很可能不相關00000確定不相關20010實施例2：使用健康受試者進行多次上升劑量研究該研究為1期、隨機、雙盲、安慰劑對照、多劑量、劑量滴定研究。所采用的滴定間隔為6天，其中每個劑量施用至少5天。一個目的是確定劑量滴定對不良作用的影響。在兩組受試者即第1組和第2組的每組中，受試者在每個劑量水平治療5天，除包括7天治療的最后一個劑量水平外。如下所述，對方案進行修改以提供給另一組即第3組，從而評價不同的劑量升高方案。第1和2組：兩組15位受試者入選并在第1天隨機接受安慰劑(5位受試者/組)或起始劑量的0.05mg化合物1(10位受試者/組)。每天1次(q.d.)給藥持續5天。若耐受，則在第6天進行下一次劑量升高(安慰劑或每天1次0.1mg化合物1)且每天施用該劑量至第10天。若耐受，則隨后的劑量升高每第6天以相同方式進行一次持續至多3次額外的劑量升高(安慰劑或0.2、0.3和0.4mg化合物1)且最終劑量保持7天。劑量可基于安全性和耐受性評價而減少(“降低”)或增加(“再升高”)。第3組：一組25位受試者(5位接受安慰劑且20位接受活性劑)入選并在第1天隨機接受每天兩次起始劑量的0.01mg化合物1或安慰劑。每天給藥2次持續5天。若耐受，則在第6天進行下一次劑量升高(安慰劑或每天2次0.02mg化合物1)且每天施用該劑量至第10天。若耐受，則隨后的劑量升高每第6天以相同方式進行一次持續至多4次額外的劑量升高(安慰劑或每天2次0.03、0.04、0.05和0.07mg化合物1)。劑量可基于安全性和耐受性評價而減少(“降低”)或增加(“再升高”)。在該組中測試的劑量分別為每天2次給藥0.01、0.02、0.03、0.04、0.05和0.07mg且總日劑量分別為0.02、0.04、0.06、0.08、0.1和0.14mg。以0.01mg(所有組)和0.1mg(僅第1和2組)強度提供化合物1膠囊。在上述實施例1的單次上升劑量研究中，最初起始劑量即0.1mg是耐受的，但一些受試者經歷惡心、嘔吐、頭痛和頜痛。在該研究中在下一個劑量水平即0.2mg出現了不耐受的ae。因此，本實施例2第1和2組的最初起始劑量為0.05mg。不良事件在第1和2組中，3位(15％)受試者不能耐受每天1次0.05mg的起始劑量。在這些受試者中，2位受試者在研究的剩余時間內降低至每天1次0.03mg的最低劑量；1位受試者在研究的剩余時間內能夠隨后重新升高至0.05mg。1位受試者在研究的第1天退出。1位受試者能夠升高至每天1次0.2mg，但然后在研究的剩余時間內隨時間降低至每天1次0.03mg。1位受試者耐受每天1次0.2mg劑量且同一位受試者達到向第1和2組的研究受試者施用的最高劑量即每天1次0.4mg。然而，每天1次0.4mg劑量不是耐受的且所述受試者以每天1次0.3mg劑量完成研究的剩余時間。在第3組中，所有受試者均能夠耐受每天2次0.01mg的起始劑量和首次升高至每天2次0.02mg化合物1。5位受試者以每天2次0.03mg劑量完成研究。2位受試者能夠升高至每天2次0.04mg劑量水平至研究完成。5位受試者能夠升高至0.05mg劑量水平至研究完成。2位受試者能夠升高至每天2次0.07mg即向第3組的研究受試者施用的最高劑量水平。耐受該劑量至研究完成。1位受試者由于不良事件而在第20天停止治療。對于每組，受試者服用的化合物1的最終日劑量參見下表2。表2：最終化合物1總日劑量(mg)第1和2組第3組0.03mg–3位受試者0.04mg–4位受試者0.05mg–9位受試者0.06mg–6位受試者0.10mg–7位受試者0.08mg–2位受試者0.30mg–1位受試者0.10mg–6位受試者0.14mg–2位受試者受試者在第1和2組或第3組中接受至少3天的最高劑量參見下表3。表3：受試者接受至少3天的最高劑量第1和2組第3組0.03mg–17位受試者0.04mg–20位受試者0.1mg–8位受試者0.04mg–20位受試者0.2mg–1位受試者0.06mg–19位受試者0.30mg–1位受試者0.08mg–11位受試者0.10mg–8位受試者0.14mg–3位受試者在第1和2組中觀察到的導致化合物1的劑量減少的不良事件的概述參見表4。表4：在第1和2組中導致化合物1的劑量減少的不良事件(受試者數目)在表1a)各水平概述中，報道超過一次事件的受試者只計數一次。在第3組中觀察到的導致化合物1的劑量減少的不良事件的概述參見表5。表5：在第3組中導致化合物1的劑量減少的不良事件(受試者數目)不考慮治療組，大多數受試者經歷一次或多次ae。研究所報道的大多數ae被認為是中等強度的(88％)。在化合物1組中，95％的ae被認為是中等強度的且90％被研究人員認為是很可能與研究藥物相關。實施例3：向患者施用化合物1每天2次向患者施用含有初始劑量即0.01mg的化合物1的膠囊持續1周。然后由醫護人員對患者進行評價以確定患者是否耐受初始劑量。若患者不耐受0.01mg初始劑量，則不再向患者施用化合物1。若患者耐受初始劑量，則將劑量增加至0.02mg。每天2次向患者施用含有增加劑量即0.02mg的化合物1的膠囊持續1周并再次對患者進行評價以確定患者是否耐受該劑量。重復該循環，根據以下時間表進一步增加劑量，條件是患者繼續耐受增加或進一步增加的劑量。表6：在9周的每周中向患者施用的化合物1的量(以mg計)若劑量達到患者不耐受該劑量的情況，則不再向患者施用化合物1。就該患者而言的優化劑量為該患者所耐受的最高劑量。例如，向患者如下給藥：在第1周每天2次0.01mg化合物1、在第2周每天2次0.02mg化合物1、在第3周每天2次0.03mg化合物1和在第4周每天2次0.04mg化合物1，各段時間耐受相應劑量。在第5周每天2次向患者施用0.06mg化合物1且患者不耐受每天2次0.06mg。就該患者而言的優化劑量為每天2次0.04mg化合物1。實施例4：向患者施用化合物1該研究以22周、隨機、雙盲、安慰劑對照研究進行，其包括長達9周的劑量滴定期。患者被隨機分為2:1活性劑:安慰劑。在劑量滴定期的研究第1天前和在第22周獲得右心導管插入(rhc)測量值。獲得并記錄以下值：pap(收縮壓、舒張壓和平均值)、hr、右心房壓(rap)、肺毛細血管楔壓(pcwp)、右心室壓(rvp)和心輸出量(co)、肺血管阻力(pvr)、動脈和混合靜脈血氧飽和度、fio2(若適用)。由血壓測量值估計全身血管阻力(svr)。主要效力終末點為：a)22周治療后pvr相對于基線的變化，和b)22周治療后6mwd相對于基線的變化。對效力進行分步評價：確定化合物1結果與安慰劑結果相比就22周治療結束時pvr相對于基線的變化而言的統計學顯著性。若pvr相對于基線的變化是顯著的(p<0.05,雙側)，則測試6mwd相對于基線的變化。以0.01、0.02、0.03、0.04和0.10mg劑量強度施用呈硬明膠膠囊劑形式的化合物1。化合物1的起始劑量為每天2次0.01mg。化合物1的劑量根據患者耐受性進行滴定。可用的劑型包括0.01、0.02、0.03、0.04mg和0.10mg。若初始劑量是耐受的(每天2次0.01mg)，則如下每周1次增加劑量：每天2次0.02mg，每天2次0.03mg，每天2次0.04mg，每天2次0.06mg，每天2次0.08mg，每天2次0.1mg，每天2次0.2mg，每天2次0.3mg。劑量可升高至可能的最大總日劑量即0.6mg(每天2次0.3mg)直到產生耐受性。若劑量不是耐受的，則研究藥物可降低至先前劑量水平。若每天2次0.01mg的初始劑量不是耐受的，則劑量可降低至每天1次0.01mg。在該實施例中，6mwd根據以下6分鐘步行測試(“6mwt”)來確定：6mwt在室內沿著長的平的直的走廊進行，其具有硬表面，長度為15-50米，具有預設的起始線和折返點。若進行超過一次測試，則在各日約相同的時間進行重復測試。測試前，將圈數計數器設置為0且將時間設置為6分鐘。通過在走廊中來回步行而非跑步或慢跑來指導受試者盡可能步行6分鐘。指導受試者在步行期間不要說話。以1分鐘間隔通知受試者6mwt的剩余時間—例如在第1分鐘后通知受試者剩余5分鐘。當距6mwt結束還有15秒時，通知受試者其將被告知停止步行。在如(例如)蜂鳴器所指示的6分鐘時間點，告知受試者停止步行并用膠帶標記受試者停止的地點。記錄圈數并使用卷尺記錄最后部分圈的米數。計算步行總距離，四舍五入至最近的米數并記錄。特別是在閱讀本專利文件后，所公開的方法的其它用途對于本領域技術人員將變得顯而易見。當前第1頁12