奈立膦酸或其鹽用于治療骨關節炎的用途的制作方法

本發明涉及奈立膦酸或其鹽在治療骨關節炎中的用途。特別是，已經顯示奈立膦酸或其鹽能夠顯著減輕骨關節炎的癥狀，諸如疼痛和身體殘疾(physical disability)以及引起此類癥狀發作的軟骨下骨髓病變。

背景技術：

骨關節炎(OA)連同高血壓一起是世界上五十多歲人口中流行率最高的疾病，并且是慢性殘疾的最常見原因。鑒于所述疾病的流行病學重要性，到目前為止，還沒有公認的能夠改變疾病進程、減緩/中止關節損壞的解剖學進展的有效治療策略。

因此，目前可追求的治療目標僅旨在減輕與其相關的疼痛癥狀和功能缺陷。

盡管迄今為止公布了若干指導和共識文件(Nelson AE等.Sem Arthritis Rheum，2014)，但臨床管理罹患關節炎的患者的疼痛癥狀的最佳策略尚不意見一致。這是由于不同的不明確方面：首先，由于關節炎疼痛的典型特征，通常隨時間浮動，具有持續數周/數月的能夠永久性地影響患者的殘疾等級的可能的強烈疼痛復發；第二，由于提出的治療方法的巨大數量，無論是基于物理(非藥理學)療法的、基于藥理學(關節內和系統性)療法的還是基于外科手術療法的。目前，被理解為關節保護策略(功能限制并減輕負荷關節上的體重)并且可包括使用特定工具(繃帶(braces)、夾板、加拿大棒(Canadian sticks))和運動治療方法(通過特定的復原運動保持肌肉張力/營養作用和關節活動性)的非藥理學方法繼而成為最意見一致的治療策略，盡管對疼痛癥狀適度影響存在清楚局限性。類似地，其他器械物理療法諸如局部應用輻射或超聲波不具有意見一致的效用，并且尤其是在經常受關節炎影響的關節部位，諸如下肢的大關節(髖部和膝蓋)的水平上效果差。

外科手術方法僅旨在預防性策略(矯正導致負荷變化的解剖學缺陷)或徹底性策略，諸如在可能時，解剖學上嚴重損壞的關節的假肢關節置換。

藥理學策略是在關節炎疼痛的管理中通常且廣泛使用的策略。在這些方面，對慢性或在任何情況下延長的療法的需要、患者的老齡、以及因此其他疾病和相關治療的頻繁出現代表了臨床醫生必須系統地處理的障礙。最保守的方法指使用次要鎮痛藥(minor analgesics)，諸如對乙酰氨基酚，所述對乙酰氨基酚當以通常規定用于治療慢性疼痛癥狀，即患者每天經歷的輕微疼痛的劑量使用時，通常顯示出公平的風險-益處特征，但在治療中/高強度關節炎疼痛中，它只適度有效。相反，主要鎮痛藥(major analgesics)(阿片樣物質)，即具有較強鎮痛作用,由于在老年患者中觀察到的不良事件的高發生率，而難以使用。

非甾體類抗炎藥(NSAID)的使用受到與在老年患者中需要持續使用相關的耐受性限制，即傳統NSAID的胃腸道副作用的風險和關于下一代NSAID(例如，Coxib)的心血管不良事件的風險的影響。

類似地，到目前為止，藥物的關節內施用不具有廣泛一致的共識，對于可的松衍生物的使用來說，由于當以高劑量或高頻率施用時其的軟骨化(chondrolesive)潛能，并且對于透明質酸鹽的使用來說,其似乎不能夠在疼痛癥狀的治療中、特別是在急性疼痛發作的治療中提供實質性益處。

最后，還調查了雙膦酸鹽(簡稱“BP”)的可能治療作用。

已經出版了很多關于該主題的研究，其實際上只涉及對骨關節炎的可能影響的回顧性評價，排他性地基于針對在絕經后骨質疏松癥的治療中施用的某些BP記錄的數據。BP是在絕經后骨質疏松癥和以改變的骨代謝為特征的其他骨骼紊亂的治療中廣泛且特別地使用的一類藥物。在為評價一些BP對骨關節炎的解剖學進展的所述可能的治療作用而進行的多種前瞻性研究中，特別是由Bingham CO(Arthritis Rheum 54，2006,3494-3507)和Spector TD等(Arthritis Research Ther 2005,7:R625-33)進行的關于氨基二磷酸鹽利塞膦酸鹽的研究是顯著的，但他們在該方面未提供積極的結果。事實上，根據所述研究的作者，在用BP治療的患者組和用安慰劑治療的患者組之間，在以任何測試劑量(5mg、15mg、35mg和50mg)治療疼痛癥狀的效果方面發現任何差異是不可能的。

特別是，Spector TD等指出，在治療后一年關于利塞膦酸鹽的效果獲得的初步臨床數據然后在隨后的延伸至兩年治療的研究中未被再現和證實。

因此，甚至是在OA的治療中、并且特別是在罹患OA的患者的疼痛癥狀和身體殘疾的治療中治療性使用BP尤其是氨基二膦酸鹽的可能性也似乎不是可行的策略。

因此，本發明的目的是找到能夠對關節炎患者的狀況起作用以改善其癥狀，諸如疼痛和殘疾的有效療法。

發明概述

所述目的已經通過如權利要求1中主張的在骨關節炎的治療中使用奈立膦酸或其鹽實現。

特別地，已顯示奈立膦酸或其鹽能夠顯著減輕骨關節炎的癥狀，諸如疼痛和殘疾，以及引起此類癥狀發作的軟骨下骨髓病變。

另一方面，本發明涉及將靜脈內施用的藥物組合物，所述藥物組合物包含用于在骨關節炎的治療中使用的所述奈立膦酸或其鹽，并涉及用于靜脈內施用的藥學上可接受的載體。

在另一方面，本發明涉及用于靜脈內施用的小瓶(vial)或瓶(bottle)，所述小瓶或瓶包含用于在骨關節炎的治療中使用的奈立膦酸或其鹽。

在又另一方面，本發明涉及將肌肉內施用的藥物組合物，所述藥物組合物包含用于在骨關節炎的治療中使用的所述奈立膦酸或其鹽，并涉及用于肌肉內施用的藥學上可接受的載體。

在另一方面，本發明涉及用于肌肉內施用的小瓶或瓶，所述小瓶或瓶包含用于在骨關節炎的治療中使用的奈立膦酸或其鹽。

附圖簡述

從下面的詳細描述、從為了說明性目的提供的工作實施例、以及從所附的附圖，本發明的特性和優勢將變的明顯，其中：

-圖1顯示了招募用于實施例1的研究的患者的分配；

-圖2顯示了根據實施例1的研究，在開始治療患者之后60天期間VAS參數的趨勢。

發明詳述

因此，本發明涉及用于在骨關節炎(簡稱為“OA”)的治療中使用的奈立膦酸或其鹽。

特別是，如也將從下文給出的實施例明顯的是，已顯示奈立膦酸或其鹽能夠顯著減輕骨關節炎的癥狀，諸如疼痛和身體殘疾以及軟骨下骨骨髓病變的尺寸。

因此，出乎意料地發現，已證明奈立膦酸或其鹽能夠通過緩解可歸屬于其的輕度、中度或重度癥狀，特別是中度或重度癥狀而成功治療骨關節炎。

已經顯示，奈立膦酸或其鹽能夠成功地治療罹患骨關節炎，特別是髖部、膝蓋或手部的OA，特別是膝蓋的OA的患者的輕度、中度或重度疼痛癥狀。

此外，出乎意料地發現，已顯示奈立膦酸或其鹽能夠通過緩解關節僵硬并改善活動性和身體功能性(physical functionality)而成功治療骨關節炎。

特別地，已顯示奈立膦酸或其鹽能夠通過改善罹患髖部、膝蓋或手部的OA，特別是膝蓋的OA的患者的活動性和身體功能性而成功地治療關節僵硬。

如將從下文給出的實施例清楚的是，已顯示奈立膦酸或其鹽甚至在自治療結束超過50天之后，顯著減輕患有OA的患者的疼痛強度以及關節僵硬度，并且有利地改善活動性和身體功能性。

還已證明，奈立膦酸或其鹽能夠在急性疼痛發作期間治療患有OA的患者的疼痛。

事實上，出乎意料地發現，已證明奈立膦酸或其鹽能夠降低與關節炎疼痛癥狀相關的骨髓病變的尺寸和程度。

下文給出的實施例顯示，奈立膦酸或其鹽能夠成功地改善通過核磁共振(NMR)可檢測的軟骨下骨髓病變的模式。

為了本發明的目的，術語“奈立膦酸或其鹽”被理解為包括所有多晶型，無定形形式和結晶形式兩者，以及混晶形式和無水形式，水合形式和溶劑合物形式。

優選地，所述奈立膦酸呈鹽的形式。所述奈立膦酸鹽是堿性或堿土奈立膦酸鹽，諸如奈立膦酸鈉或萘立膦酸鉀、奈立膦酸鹽的季銨鹽或其混合物。

在優選的實施方案中，所述奈立膦酸鹽是奈立膦酸鈉。

奈立膦酸或其鹽優選以10-500mg的劑量施用。

所述奈立膦酸或其鹽可以口服、肌肉內、靜脈內、關節內、經皮、皮下或局部施用。

優選地，所述奈立膦酸或其鹽將靜脈內施用。

奈立膦酸或其鹽將優選地以25-400mg的劑量靜脈內施用。更優選地，所述奈立膦酸或其鹽將施用至少2次，在一次施用和隨后一次施用之間至少1天。為了本發明的目的，術語“天”意指24±2小時的時間段。因此，可以根據包括以下的給藥方案使用所述奈立膦酸或其鹽：每日施用、隔日施用、或每至少兩天或三天和超過至少兩天或三天施用。

優選地，所述奈立膦酸或其鹽將以50-200mg的劑量在5-15天的時間段內靜脈內施用至少2次，一次施用和隨后一次施用之間至少1天。

在優選的實施方案中，所述奈立膦酸或其鹽將以50-200mg的劑量，在5-15天的時間段內靜脈內施用至少3次，一次施用和隨后一次施用之間至少2天。

在其他優選的實施方案中，所述奈立膦酸或其鹽將以70-150mg的劑量，在8-12天的時間段內靜脈內施用4次，一次施用和隨后一次施用之間2天。

可選地，所述奈立膦酸或其鹽將以70-150mg的劑量在8-12天的時間段內靜脈內施用4次，一次施用和隨后一次施用之間3天。

在最優選的實施方案中，所述奈立膦酸或其鹽將以90-110mg的劑量在10天的時間段內靜脈內施用4次，一次施用和隨后一次施用之間3天。

在甚至更優選的實施方案中，所述奈立膦酸呈鈉鹽的形式(奈立膦酸鈉)，所述鈉鹽的形式將以90-110mg的劑量在10天的時間段內靜脈內施用4次，一次施用和隨后一次施用之間3天。在另一甚至更優選的實施方案中，鈉鹽形式的所述奈立膦酸(奈立膦酸鈉)將以100mg的劑量在10天的時間段內靜脈內施用4次，一次施用和隨后一次施用之間3天。以這種方式，靜脈內施用可以在治療的第1、4、7和10天進行。

如可從下面的實施例看出的，隨機對照研究的結果表明，奈立膦酸鈉可以被有效地用于治療患有OA的患者。特別地，本研究的結果表明，奈立膦酸鈉可以被有效地用于減輕患有OA的患者的輕度、中度或重度疼痛癥狀，并且甚至更特別地中度或重度癥狀。

具體地，奈立膦酸鈉可以被有效地用于減輕基礎VAS≥(大于或等于)30mm的患有OA的患者的疼痛癥狀。

具體地，奈立膦酸鈉靜脈內施用的過程可以被有效地用于治療患有OA的患者，并且特別是用于減輕患有OA的患者的輕度、中度或重度疼痛癥狀。

特別地，研究表明，奈立膦酸鈉靜脈內施用的過程減輕了患有膝蓋的癥狀性OA的患者的疼痛強度。該研究還表明，與僅用安慰劑治療的患者相比，在用奈立膦酸鈉治療的患者中，BML的尺寸和程度顯著降低。即，奈立膦酸鈉可以被有效地用于治療經歷急性疼痛發作的患有OA的患者，從而降低骨髓病變的程度。另外，研究表明，用奈立膦酸鈉治療患有OA的患者允許有效且長期的癥狀性治療，并且從而允許甚至在自治療結束超過50天之后的疼痛控制。

因此，本發明在骨關節炎的治療中，特別是在患有OA患者的輕度、中度或重度疼痛癥狀的治療中實現的有利結果是明顯的，特別是考慮到這些結果是鑒于關于BP、特別是關于氨基二膦酸鹽諸如利塞膦酸鹽的現有技術而預料不到的。

在優選的實施方案中，所述奈立膦酸或其鹽為奈立膦酸或其鹽的水性溶液形式。所述水性溶液優選地是等滲或低滲的、甚至更優選地是低滲的。

所述奈立膦酸或其鹽還優選地作為單位劑量存在，所述單位劑量在小瓶或瓶、優選地玻璃小瓶或玻璃瓶中包含1-10ml水性溶液。優選地，所述單位劑量在小瓶或瓶中包含2ml、5ml或8ml水性溶液。

優選地，所述單位劑量包含70-150mg奈立膦酸或其鹽。

在特別優選的實施方案中，所述單位劑量包含100mg奈立膦酸，或包含相當于100mg奈立膦酸的量的其鹽。因此，根據其另外的方面，本發明還涉及用于靜脈內施用的小瓶或瓶，所述小瓶或瓶包含用于在骨關節炎的治療中使用的奈立膦酸或其鹽。

優選地，所述小瓶或瓶包含70-150mg的單位劑量的奈立膦酸或其鹽。

更優選地，所述小瓶或瓶包含100mg奈立膦酸，或包含相當于100mg奈立膦酸的量的其鹽。

有利地，所述小瓶或瓶為即用形式。

在另一方面，本發明涉及藥物組合物，所述藥物組合物包含用于在骨關節炎的治療中使用的所述奈立膦酸或其鹽以及用于口服、肌肉內、靜脈內、關節內、經皮、皮下或局部施用的藥學上可接受的載體。

特別地，包含所述奈立膦酸或其鹽以及用于口服、肌肉內、靜脈內、關節內、透皮、皮下或局部施用的藥學上可接受的載體的所述藥物組合物用于在髖部、膝蓋或手部的骨關節炎的治療中使用，優選地其用于在膝蓋的骨關節炎的治療中使用。

優選地，所述藥物組合物將靜脈內施用，并包含用于在骨關節炎的治療中使用的所述奈立膦酸或其鹽，以及用于靜脈內施用的藥學上可接受的載體。

適用于靜脈內施用的藥學上可接受的載體是例如pH調節劑、等滲性調節劑、穩定劑、螯合劑、防腐劑和抗氧化劑。

優選的pH調節劑是檸檬酸、檸檬酸鈉、醋酸鈉、硼酸、硼酸鈉、碳酸氫鈉、磷酸及其鹽，甚至更優選地檸檬酸和檸檬酸鈉(檸檬酸鹽緩沖液)和碳酸氫鈉。

在等滲性調節劑中，氯化鈉是優選的。

在穩定劑中，甘露醇、葡聚糖或其混合物是優選的。

在螯合劑中，EDTA或其鹽，諸如EDTA鈉是優選的。

在抗氧化劑中，偏亞硫酸氫鈉、偏亞硫酸氫鉀、亞硫酸氫鈉、丁基化羥基茴香醚(BHA)、丁基化羥基甲苯(BHT)、抗壞血酸和抗壞血酸鈉是優選的。

在防腐劑中，芐醇、對羥基苯甲酸甲酯和對羥基苯甲酸丙酯是優選的。在優選的實施方案中，將靜脈內施用的所述藥物組合物包含用于在骨關節炎的治療中使用的奈立膦酸鈉、檸檬酸鹽緩沖液和氯化鈉。

在另一優選的實施方案中，將靜脈內施用的所述藥物組合物包含用于在骨關節炎的治療中使用的奈立膦酸鈉、碳酸氫鈉和氯化鈉。

在其它優選的實施方案中，在將靜脈施用的所述藥物組合物中，所述奈立膦酸或其鹽是存在的用于在骨關節炎的治療中使用的唯一活性成分。

可選地，將靜脈內施用的所述藥物組合物由用于在骨關節炎的治療中使用的所述奈立膦酸或其鹽，以及用于靜脈內施用的藥學上可接受的載體組成。

優選地，藥物組合物是水性溶液的形式。所述水性溶液優選地是等滲或低滲的、甚至更優選地是低滲的。所述藥物組合物還優選地作為單位劑量存在，所述單位劑量在小瓶或瓶、優選地玻璃小瓶或玻璃瓶中包含1-10ml水性溶液。優選地，所述單位劑量在小瓶或瓶中包含2ml、5ml或8ml水性溶液。

優選地，所述單位劑量包含70-150mg奈立膦酸或其鹽。在特別優選的實施方案中，所述單位劑量包含100mg奈立膦酸，或包含相當于100mg奈立膦酸的量的其鹽。根據另外的方面，本發明因此還涉及用于靜脈內施用的小瓶或瓶，所述小瓶或瓶包含用于在骨關節炎的治療中使用的奈立膦酸或其鹽。

優選地，所述小瓶或瓶包含70-150mg的單位劑量的奈立膦酸或其鹽。

更優選地，所述小瓶或瓶包含100mg奈立膦酸，或包含相當于100mg奈立膦酸的量的其鹽。

有利地，所述小瓶或瓶為即用形式。

優選地，所述奈立膦酸或其鹽是用于在骨關節炎的治療中使用的奈立膦酸鈉。

更優選地，所述小瓶或瓶用于靜脈內施用用于在骨關節炎的治療中使用的奈立膦酸鈉。

可選地，所述奈立膦酸或其鹽將肌肉內施用。奈立膦酸或其鹽將優選地以10-100mg的劑量肌肉內施用。

優選地，所述奈立膦酸或其鹽將以15-50mg的劑量、更優選地25mg奈立膦酸的劑量或其鹽優選奈立膦酸鈉的相當劑量肌肉內施用。

在特別優選的實施方案中，所述奈立膦酸或其鹽是奈立膦酸鈉，所述奈立膦酸鈉將以15-50mg的劑量，在1-30天的時間段內肌肉內施用1至20次。

在特別優選的實施方案中，所述奈立膦酸或其鹽是奈立膦酸鈉，所述奈立膦酸鈉將以25mg奈立膦酸的劑量，在1-16天的時間段內肌肉內施用1至16次。

在又另一方面，本發明涉及藥物組合物，所述藥物組合物將肌肉內施用并且包含用于在骨關節炎的治療中使用的所述奈立膦酸或其鹽和用于肌肉內施用的藥學上可接受的載體。

適用于肌肉內施用的藥學上可接受的載體是例如pH調節劑、等滲性調節劑、穩定劑、螯合劑、防腐劑和抗氧化劑。

優選的pH調節劑是檸檬酸、檸檬酸鈉、醋酸鈉、硼酸、硼酸鈉、碳酸氫鈉、磷酸及其鹽，甚至更優選地檸檬酸和檸檬酸鈉(檸檬酸鹽緩沖液)和碳酸氫鈉。

在等滲性調節劑中，氯化鈉是優選的。

在穩定劑中，甘露醇、葡聚糖或其混合物是優選的。

在螯合劑中，EDTA或其鹽，諸如EDTA鈉是優選的。

在抗氧化劑中，偏亞硫酸氫鈉、偏亞硫酸氫鉀、亞硫酸氫鈉、丁基化羥基茴香醚(BHA)、丁基化羥基甲苯(BHT)、抗壞血酸和抗壞血酸鈉是優選的。

在防腐劑中，芐醇、對羥基苯甲酸甲酯和對羥基苯甲酸丙酯是優選的。在優選的實施方案中，將肌肉內施用的所述藥物組合物包含用于在骨關節炎的治療中使用的奈立膦酸鈉、檸檬酸鹽緩沖液和氯化鈉。

在另一優選的實施方案中，將肌肉內施用的所述藥物組合物包含用于在骨關節炎的治療中使用的奈立膦酸鈉、碳酸氫鈉和氯化鈉。

在其它優選的實施方案中，在將肌肉內施用的所述藥物組合物中，所述奈立膦酸或其鹽是存在的用于在骨關節炎的治療中使用的唯一活性成分。

可選地，將肌肉內施用的所述藥物組合物由用于在骨關節炎的治療中使用的所述奈立膦酸或其鹽，以及用于肌肉內施用的藥學上可接受的載體組成。

優選地，藥物組合物是奈立膦酸或其鹽的水性溶液的形式。所述水性溶液優選地是等滲或低滲的、甚至更優選地是低滲的。

所述藥物組合物還優選地作為單位劑量存在，所述單位劑量在小瓶或瓶、優選地玻璃小瓶或玻璃瓶中包含1-10ml水性溶液。優選地，所述單位劑量在小瓶或瓶中包含2ml、5ml或8ml水性溶液。

優選地，所述單位劑量包含10-100mg奈立膦酸或其鹽。在特別優選的實施方案中，所述單位劑量包含25mg奈立膦酸，或包含相當于25mg奈立膦酸的量的其鹽。

根據其另外的方面，本發明因此還涉及用于肌肉內施用的小瓶或瓶，所述小瓶或瓶包含用于在骨關節炎的治療中使用的奈立膦酸或其鹽。

有利地，所述小瓶或瓶為即用形式。

優選地，所述奈立膦酸或其鹽是用于在骨關節炎的治療中使用的奈立膦酸鈉。

更優選地，所述小瓶或瓶用于肌肉內施用用于在骨關節炎的治療中使用的奈立膦酸鈉。

可選地，所述奈立膦酸或其鹽將口服或舌下施用。

在又另一方面，本發明涉及藥物組合物，所述藥物組合物將口服或舌下施用并且包含用于在骨關節炎的治療中使用的所述奈立膦酸或其鹽和用于口服或舌下施用的藥學上可接受的載體。

用于口服或舌下施用的合適的藥學上可接受的載體例如是天然淀粉、部分水解的淀粉、乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、纖維素及其衍生物、微晶纖維素及其衍生物、磷酸鈣、碳酸鈣、硫酸鈣、硬脂酸鎂、麥芽糖糊精、明膠、黃蓍膠、阿拉伯樹膠、黃原膠、滑石、二氧化硅、膠體二氧化硅、沉淀二氧化硅、硅酸鎂、硅酸鋁、月桂基硫酸鈉、月桂基硫酸鎂、甲基丙烯酸酯共聚物及其混合物。

用于口服或舌下施用的所述組合物可以是粉末、膠囊、片劑、迷你片劑、微片劑、顆粒劑(granule)、微顆粒劑(microgranule)、丸劑、多微粒或微粉化粒子的形式。可選地，其可以是液體形式，即在具有合適的藥學上可接受的溶劑的溶液、分散體或懸浮液中。

以上描述的所有藥物組合物可以根據施用途徑通過利用本領域已知的方法來制備。

還描述了用于治療骨關節炎的方法，所述方法包括以下步驟：

i)提供奈立膦酸或其鹽，

ii)向罹患骨關節炎的患者施用治療有效量的所述奈立膦酸或其鹽。

在步驟1)中，所述奈立膦酸或其鹽可以為如以上描述的奈立膦酸或其鹽的水性溶液的形式。

優選地，所述奈立膦酸或其鹽被提供為單位劑量，所述單位劑量在小瓶或瓶中包含1-10ml水性溶液。

所有以上描述的對于奈立膦酸或其鹽的使用有利的和優選的方面將理解為類似地有利和優選的。

特別地，所述方法允許在罹患骨關節炎的患者中緩解骨關節炎的疼痛癥狀。

優選地，在步驟ii)中，向罹患骨關節炎的患者施用治療有效量的奈立膦酸或其鹽緩解了可歸因于骨關節炎的輕度、中度或重度癥狀，特別是中度或重度癥狀。

特別是，所述施用緩解了罹患髖部、膝蓋或手部的骨關節炎、特別是膝蓋的OA的患者的輕度、中度或重度疼痛癥狀。具體地，所述施用有效地減輕了基礎VAS≥(大于或等于)30mm的患有OA的患者的疼痛癥狀。

有利地，所述施用緩解了關節僵硬并改善了患者的活動性和身體功能性。

奈立膦酸或其鹽的施用甚至在自治療結束超過50天后，還減輕患有OA的患者的疼痛強度以及關節僵硬度，并且有利地改善活動性和身體功能性。

更優選地，在急性疼痛發作期間，所述施用緩解患有OA的患者的疼痛。

另外，奈立膦酸或其鹽的施用降低了與由關節炎引起的疼痛癥狀相關的骨髓病變的尺寸和程度，特別是在膝蓋的OA的情況中。

還描述了用于治療骨關節炎的方法，所述方法包括以下步驟：i)提供如以上描述的包含奈立膦酸或其鹽的藥物組合物，

ii)向罹患骨關節炎的患者施用治療有效量的所述藥物組合物。

在步驟i)中，所述藥物組合物可以是如以上描述的奈立膦酸或其鹽的水性溶液的形式。

優選地，所述藥物組合物被提供為單位劑量，所述單位劑量在小瓶或瓶中包含1-10ml奈立膦酸或其鹽的水性溶液。

奈立膦酸或其鹽的藥物組合物的所有以上描述的有利的和優選的方面將被理解為類似地有利和優選的。

特別地，所述方法允許在罹患骨關節炎的患者中緩解骨關節炎的疼痛癥狀。

優選地，向罹患骨關節炎的患者施用治療有效量的奈立膦酸或其鹽的藥物組合物緩解了可歸因于骨關節炎的輕度、中度或重度癥狀，特別是中度或重度癥狀。

特別地，所述施用緩解了罹患髖部、膝蓋或手部的骨關節炎、特別是膝蓋的OA的患者的輕度、中度或重度疼痛癥狀。具體地，所述施用有效地減輕了基礎VAS≥(大于或等于)30mm的患有OA的患者的疼痛癥狀。

有利地，所述施用緩解了關節僵硬并改善了患者的活動性和身體功能性。

奈立膦酸或其鹽的藥物組合物的施用甚至在自治療結束超過50天后，還減輕患有OA的患者的疼痛強度以及關節僵硬度，并且有利地改善活動性和身體功能性。

更優選地，在急性疼痛發作期間，所述施用緩解患有OA的患者的疼痛。

另外，奈立膦酸或其鹽的藥物組合物的施用降低了與由關節炎引起的疼痛癥狀相關的骨髓病變的尺寸和程度，特別是在膝蓋的OA的情況中。

應理解，所有被認定為對于奈立膦酸或其鹽的使用優選的和有利的方面將被認為對于藥物組合物、小瓶、瓶、單位劑量及其各自的用途以及對于治療骨關節炎的方法也是類似地優選和有利的。

以上提及的奈立膦酸或其鹽的使用、藥物組合物、小瓶、瓶、單位劑量及其各自的用途以及治療骨關節炎的方法的優選方面的所有組合被進一步理解為也被描述。

以下是為了說明性目的而提供的本發明的工作實施例。

實施例

這項隨機、雙盲、安慰劑對照研究的目的是評價靜脈內奈立膦酸鹽在控制患有急性疼痛性膝蓋骨關節炎(OA)的患者的疼痛方面的效果。

患者

從2013年3月至2014年1月，篩選大于50歲且患有膝蓋疼痛近期發作的96名患者。這些患者來自骨科和風濕病門診服務機構以及致力于骨和關節疾病的三級護理中心的急診科。在68名患者滿足以下入選標準的情況下，他們被認為有資格被招募：1)膝蓋OA符合美國風濕病學會(American College of Rheumatology)診斷標準；2)脛股關節中的Kellgren-Lawrence射線照相分級評分≥2；3)持續的膝蓋疼痛至少2周，發作不超過3個月；4)在范圍從0(無疼痛)到100mm(最大疼痛)的Huskisson視覺模擬量表上疼痛強度大于30mm；5)膝蓋MR掃描顯示大(根據國際標準>1cm)BML。排除標準涉及以下：炎癥或代謝疾病的存在；常規實驗室異常的存在(包括鈣血癥和腎小球濾過率，它們如果改變，能夠增加用BP靜脈內治療的患者中的不良事件的風險)；之前用BP治療；通過MRI掃描的顯著關節滲出物證據、表明骨關節炎的軟骨下骨關節輪廓的形態學改變和/或滑囊炎或腱炎的證據；與特定創傷性事件相關的疼痛發作。在招募時，68名患者中的58名(占85.3％)在之前三個月內正服用或服用過藥物來控制疼痛。在整個研究期間，患者被要求不得服用任何鎮痛藥或非甾體類抗炎藥(NSAID)。所有患者都給出了書面同意。該研究由進行研究的醫院倫理委員會(Ethics Committee of the hospital)批準。

研究設計

參加后，使患者以1:1的比率隨機接受具有相同外觀的小瓶中的100mg/8ml的安慰劑或奈立膦酸鈉(Abiogen，Pisa，Italy)。奈立膦酸鈉和安慰劑兩者均被在500ml鹽水等滲溶液中稀釋，并在早上輸注持續超過2小時。施用四次治療，每三天一次，從第1天(第一次輸注)開始并在第10天(第四次輸注)結束。在整個輸注過程中，在每次輸注之前測定血清鈣。將值調節為4.2g/dL的白蛋白值。在從第一次輸注60天(57-66)之后，進行最后一次臨床評價。在研究結束后兩個月，關于可能的疼痛復發和可能的鎮痛藥物和/或NSAID恢復，通過電話對患者訪問。

膝蓋磁共振成像

在治療開始之前(1-7天)和在研究末期(第58-69天)，對每個患者獲得目標膝蓋的高分辨率、三維MRI。由不知患者的治療的有經驗的肌肉骨骼放射科醫師評價所有MR圖像。所有MR檢查都利用1.5T掃描儀(Magnetom Espree，Siemens)使用專用的膝蓋線圈進行。以18cm的視場(FOV)和256×256的采集矩陣在矢狀平面、冠狀平面和橫斷平面上進行成像。MR方案包括：在矢狀平面、冠狀平面和橫斷平面上的自旋回波(SE)T1加權序列(重復時間TR 580ms，回波時間TE 12ms，信號平均值2，厚度3.0mm，交叉點間隙(intersection gap)0.5mm)；在矢狀平面和橫斷平面上的SE T2加權序列(TR 4.000ms，TE 30/100ms，獲取的一個信號，厚度3.0mm，交叉點間隙0.5mm)；在冠狀平面上具有脂肪/抑制的PD加權序列(TR 2800ms，TE 40ms，獲得一個信號，厚度3.0mm，交叉點間隙0.5mm)。在脂肪抑制的T2加權圖像上，軟骨下BML作為增加信號強度的區域被鑒定。利用膝蓋OA的全器官MRI評分(WORMS)對骨髓水腫分配評分。具體地，在中間和側面的脛股間室(tibiofemoral compartment)的10個子區域的每一個中以及在髕股間室(patellofemoral compartment)的4個子區域的每一個中，BML被標記為0-3。對于每個子區域，按照以下WORMS量表評價病變的程度：0＝無水腫；1＝小于25％；2＝25-50％；3＝>50％。

測量

研究的主要結果是根據本研究評價并比較了在奈立膦酸鈉組和安慰劑組之間疼痛強度的變化。在第1天(T0)、最后一次輸注當天(第10天；T1)和50天后(T2)，通過VAS(0-100)測量受影響的膝蓋的疼痛。作為次要終點，進行以下臨床評價：西安大略和麥克馬斯特大學骨關節炎指數(Western Ontario and MacMaster Universities Osteoarthritis Index，WOMAC)疼痛問卷；McGill疼痛問卷和36項短期健康調查(36-Item Short Form Health Survey，SF-36)問卷，以評價患者的功能狀態。所有這些手段在T0和T2施用。作為另外的終點，測量了在治療前和在T2時WORMS評分的變化。

結果

招募了68位患者，并隨機分入兩個相同組(34名患者)中用奈立膦酸鈉或安慰劑治療。在參加時，兩組的人口學特征和臨床特征良好地均衡(表1)。

表I.在用奈立膦酸鹽或安慰劑治療開始之前，患有疼痛性膝蓋OA的患者的人口學特征、臨床特征和MRI特征(基線)。變異被表示為平均值±對應的標準偏差

*Mann-Whitney U測試

BMI：體重指數；WOMAC：西安大略和麥克馬斯特大學骨關節炎指數；SF-36：36項短期健康調查；VAS：可視模擬量表；McGill：McGill疼痛問卷；WORMS：膝蓋OA的全器官MRI評分。

只有所得的從疼痛發作開始經過的時間略微但是顯著的短于安慰劑組。56名患者完成了研究。奈立膦酸鈉組中的一位患者由于在第一次輸注后的不良事件(急性期反應)撤回了同意，并且一位患者由于在最后一次臨床評價之前的鎮痛藥恢復而被排除。安慰劑組中的8位患者被排除，因在研究期間恢復鎮痛藥或NSAID治療(7位患者)，以及1位患者在治療后50天拒絕恢復評價。2位患者(奈立膦酸鈉組中的1位以及安慰劑組中的1位)被排除，因為他們在研究結束進行MRI時，表現出誘發關節骨輪廓的改變的特征(股骨髁表面的變扁/凹陷)，所述骨關節的改變誘發可能的骨壞死。在圖1中示出了患者的分布。

當在最后一次輸注當天評價VAS評分時，與基礎值相比，兩組均顯示出顯著降低，即使在奈立膦酸鈉組中觀察到較高的顯著差異(圖2)。在奈立膦酸鈉組中，VAS評分從59.0±14.7變為30.4±15.6(p<0.001)，而在安慰劑組中，它從64.8±16.9降至55.4±17.4(p＝0.04)。在最后一次輸注當天，兩組之間的比較顯示出用奈立膦酸鈉治療的患者組中的顯著更大的降低(p<0.001)。

在接下來的50天后，在安慰劑組中未觀察到VAS評分的進一步改善(圖2)，并且在安慰劑組中，其他臨床測量在治療之前和之后未顯示出變化(表2)。

表2.在治療結束后50天，用奈立膦酸鹽或安慰劑治療的患有疼痛性膝蓋OA的患者的臨床特征。變異被表示為平均值±對應的標準偏差

*Mann-Whitney U測試

P vs基礎值：(Wilcoxon符號秩次檢驗)

VAS：可視模擬量表；WOMAC：西安大略和麥克馬斯特大學骨關節炎指數；SF-36：36項短期健康調查；McGill：McGill疼痛問卷；WORMS：膝蓋OA的全器官MRI評分。

在最后一次臨床評價時，奈立膦酸鈉組顯示出進一步的顯著疼痛改善，VAS評分下降到9.4±10.8(相對于T0值和T1值兩者P<0.001)。與基礎值和與安慰劑治療的患者兩者相比，其他疼痛和功能等級指數也顯示出顯著降低(表2)。

在T2重新評價的WORMS評分僅在奈立膦酸鈉組顯示出病變尺寸的顯著降低(從6.3±3.0到3.7±4.2；p＝0.01)，而在安慰劑治療組中無顯著變化(表2)。對用奈立膦酸鈉治療的患者中的臨床變量的多變量回歸分析表明了在最后一次輸注當天(T1)觀察到的VAS降低和在研究結束時觀察到的VAS降低之間的接近顯著的相關性(β＝0.452，p＝0.01)。當在最近一次臨床評價后兩個月通過電話訪問患者時，用安慰劑治療的25位中的18位患者(即多達72％)已恢復陣痛藥物或NSAID，而用奈立膦酸鈉治療的31位中只有4位患者(即僅12.9％)已恢復用鎮痛藥物或NSAID的系統性療法。

因此，該隨機對照研究的結果提供了奈立膦酸鈉可以有效地用于治療患有OA的患者的證據。

特別地，本研究的結果表明，奈立膦酸鈉可以被有效地用于減輕患有OA的患者的輕度、中度或重度疼痛癥狀，并且特別是患有OA的患者的中度或重度癥狀。

具體地，奈立膦酸鈉可以被有效地用于減輕基礎VAS≥(大于或等于)30mm的患有OA的患者的疼痛癥狀。

具體地，奈立膦酸鈉靜脈內施用的過程可以被有效地用于治療患有OA的患者，并且特別是用于減輕患有OA的患者的輕度、中度或重度疼痛癥狀，并且特別是中度或重度癥狀。

特別是，研究表明，奈立膦酸鈉靜脈內施用的過程減輕了患有癥狀性膝蓋OA的患者的疼痛強度。

該研究還表明，與用安慰劑治療的患者相比，在用奈立膦酸鈉治療的患者中，BML的尺寸和程度顯著降低。

即，奈立膦酸鈉可以被有效地用于治療經歷急性疼痛發作的患有OA的患者，降低骨髓病變的程度。

最后，研究表明，用奈立膦酸鈉治療患有OA的患者允許有效且長期的癥狀性治療，并且從而允許在自治療結束至少超過50天的疼痛控制。

因此，根據以上說明，在骨關節炎的治療中，特別是在患有OA患者的輕度、中度或重度疼痛癥狀的治療中，本發明實現的有利結果是明顯的，特別是考慮到這些結果是鑒于關于BP、特別是關于氨基二膦酸鹽諸如利塞膦酸鹽的現有技術預料不到的。