本發明涉及一種將含氮雜環化合物或其鹽作為有效成分的用于處置fms樣酪氨酸激酶3(flt3)突變陽性癌的醫藥組合物及突變型flt3抑制劑以及這些的應用。
背景技術：
：：fms樣酪氨酸激酶3(flt3)為屬于受體型酪氨酸激酶的ⅲ類型的蛋白質，在n末端細胞外結構域具有5個免疫球蛋白樣模體(immnunoglobulin-likemotif)，在c末端具有2個激酶結構域(kinasedomain)。flt3在正常的cd34陽性人骨髓前體細胞及樹突狀祖細胞上觀察到表達，對這些細胞的增殖/分化等起到重要作用(非專利文獻1)。并且，flt3的配體(fl)在骨髓間質細胞及t細胞中表達，是對多數造血系統的細胞產生造成影響，同時通過與其他成長因子的相互作用而刺激干細胞、前體細胞、樹突狀細胞及自然殺傷細胞的增殖的細胞因子之一。flt3若結合fl則進行二聚體化，通過自磷酸化而被活化。其結果，引起pi3及ras信號傳遞途徑的akt及erk的磷酸化。flt3對造血細胞的增殖/分化起到重要作用。在正常的骨髓中，flt3的表達限于早期前體細胞，但在血癌中，通過flt3以高濃度表達或flt3發生基因突變，從而經由上述信號傳遞途徑的活化而導致癌的增殖惡化。作為血癌，例如包括急性淋巴細胞性白血病(all)、急性骨髓性白血病(aml)、急性前骨髓細胞性白血病(apl)、慢性淋巴細胞性白血病(cll)、慢性骨髓性白血病(cml)、慢性中性粒細胞性白血病(cnl)、急性未分化白血病(aul)、間變性大細胞淋巴瘤(alcl)、幼淋巴細胞性白血病(pml)、青少年型骨髓單核細胞性白血病(jmml)、成人t細胞all、骨髓增生異常綜合征(mds)及骨髓增殖性疾病(mpd)等。關于血癌中的aml，雖然通過一些現有療法可見到一定程度的成功，但經常具有復發/抗性，5年存活率為24％左右(美國)，仍然是難治性癌(非專利文獻2)。其復發/抗性的原因之一有aml細胞的基因突變，其中最頻繁地確認到flt3基因的突變。已知flt3基因突變中有近膜區域的一部分多次反復的內部串聯重復(internaltandemduplication)(itd)突變及位于酪氨酸激酶結構域(tyrosinekinasedomain)(tkd)的氨基酸殘基通過取代、缺失或添加而變成不同的氨基酸殘基的tkd突變(非專利文獻2)，即使在不存在配體的情況下flt3總是被活化，從而加速癌細胞的增殖。已知itd突變為aml中的預后不良因素，雖然正在嘗試基于現有化學療法的預后的改善但仍為困難的情況。從這樣的狀況來看，nccn的aml治療指南中清楚地記載有作為治療選項之一，也應該考慮參加可成為對象的臨床試驗。并且，在who分類第4版中也作為在aml的診斷、治療時應篩選的基因突變之一而被記載。已知tkd突變是在aml中尤其是位于活化環(activationloop)的835位的天門冬氨酸殘基(d835)及其周圍的氨基酸殘基突變或缺失，也有在一部分報告中為預后不良因素。而且，在tkd突變中觀察到在其他酪氨酸激酶中位于作為耐藥機理之一而眾所周知的門控區域的691位的苯丙氨酸殘基(f691)及其周圍的氨基酸殘基產生突變。在將flt3作為目標而使用藥劑治療aml為目的的臨床試驗中，已知有同時具有itd突變及tkd突變的aml的耐藥性。抑制flt3的活性的同時抑制突變型flt3的活性對于aml的治療及預后的改善而言是重要的，正在進行抑制這些的藥劑的開發。例如，ac220(ambitbiosciencescorporation)為選擇性地抑制ⅲ類型酪氨酸激酶(flt3、c-kit、fms及pdgfr)的化合物，正在進行將aml作為對象的開發(專利文獻1)。然而，沒有對充分抑制突變型flt3的活性的藥劑進行報告。另一方面，作為flt3抑制劑，已知有專利文獻2中所記載的含氮雜環化合物或其鹽。以往技術文獻專利文獻專利文獻1：國際公開2007/109120號專利文獻2：國際公開2013/157540號非專利文獻非專利文獻1：brownp等，europeanjournalofcancer，第40卷，707-721頁，2004年非專利文獻2：americancancersociety，cancerfactsandfigures，9-24頁，2012年發明的概要發明要解決的技術課題本發明的課題在于提供一種用于處置flt3突變陽性癌的醫藥組合物、突變型flt3抑制劑及這些的應用。用于解決技術課題的手段為一種特定的含氮雜環化合物或其鹽，且確認到突變型flt3尤其是tkd突變的情況下有效的化合物還未被知曉。本發明提供以下內容。[1]一種醫藥組合物，其含有由通式[1]所表示的化合物或其鹽且用于處置flt3突變陽性癌；[化學式1]式中，r1表示氫原子或可被取代的c1-6烷基，r2表示氫原子、可被取代的c1-6烷基、可被取代的c2-6烯基或可被取代的c2-6炔基，r3表示氫原子、可被取代的c1-6烷基、可被取代的c2-6烯基或可被取代的c2-6炔基，m表示1～3的整數，m個r4可相同或不同，表示氫原子或可被取代的c1-6烷基，選自m個中的一個r4可以與r3一起形成可被取代的c1-6亞烷基，m個r5可相同或不同，表示氫原子或可被取代的c1-6烷基、可被取代的c2-6烯基或可被取代的c2-6炔基，x1表示氧原子、n(r20)(式中，r20表示氫原子、可被取代的c1-6烷基、可被取代的c2-6烯基或可被取代的c2-6炔基。)、c(＝o)、c(＝o)-n(r20)(式中，r20具有與上述相同的意義。)或連接鍵，x2表示可被取代的c1-6亞烷基、可被取代的二價的脂環式烴基或可被取代的二價的芳香族烴基，n表示0～3的整數，n個r6可相同或不同，表示氫原子或可被取代的c1-6烷基，n個r7可相同或不同，表示氫原子或可被取代的c1-6烷基，x3表示可被取代的c1-6亞烷基、可被取代的c2-6亞烯基、可被取代的c2-6亞炔基或n(r20)-c(＝o)(式中，r20具有與上述相同的意義。)，r8表示氫原子、可被取代的c1-6烷基、可被取代的c2-6烯基或可被取代的c2-6炔基，r9表示可被取代的c1-6烷基、可被取代的c2-6烯基、可被取代的c2-6炔基或可被取代的c3-8環烷基，r8及r9也可以與它們所鍵合的氮原子一起形成可被取代的環狀氨基，r10表示氫原子、可被取代的c1-6烷基、可被取代的c2-6烯基或可被取代的c2-6炔基，r11表示可被取代的c1-6烷基、可被取代的c2-6烯基、可被取代的c2-6炔基、可被取代的c3-8環烷基、可被取代的芳基或可被取代的雜環基。[2]根據[1]所述的醫藥組合物，其中r10為氫原子。[3]根據[1]或[2]所述的醫藥組合物，其中，x1為c(＝o)-n(r20)(式中，r20表示氫原子、可被取代的c1-6烷基、可被取代的c2-6烯基或可被取代的c2-6炔基。)。[4]根據[1]至[3]中任一個所述的醫藥組合物，其中，x3為可被取代的c2-6亞炔基。[5]根據[1]至[4]中任一個所述的醫藥組合物，其中，flt3突變包括tkd突變。[6]根據[5]所述的醫藥組合物，其中，tkd突變為序列號：1的氨基酸序列中的第823位～第861位的區域中的1或多個氨基酸的突變。[7]根據[6]所述的醫藥組合物，其中，tkd突變為序列號：1的氨基酸序列中的選自包括第835位、第836位及第842位的組中的至少一個氨基酸的突變。[8]根據[7]所述的醫藥組合物，其中，tkd突變為選自包括下述組中的至少一個：a.序列號：1的氨基酸序列中的第835位的天門冬氨酸取代成纈氨酸、酪氨酸、組氨酸、谷氨酸或天冬酰胺；b.序列號：1的氨基酸序列中的第836位的異亮氨酸取代成亮氨酸-天門冬氨酸；c.序列號：1的氨基酸序列中的第842位的酪氨酸取代成半胱氨酸或組氨酸。[9]根據[5]所述的醫藥組合物，其中，tkd突變為序列號：1的氨基酸序列中的第604位～第822位的區域中的1或多個氨基酸的突變。[10]根據[9]所述的醫藥組合物，其中，tkd突變為序列號：1的氨基酸序列中的選自包括第621位、第627位、第676位、第691位及第697位的組中的至少一個氨基酸的突變。[11]根據[10]所述的醫藥組合物，其中，tkd突變為序列號：1的氨基酸序列中的第691位的氨基酸的突變。[12]根據[11]所述的醫藥組合物，其中，序列號：1的氨基酸序列中的第691位的氨基酸的突變為苯丙氨酸取代成亮氨酸。[13]根據[5]至[12]中任一個所述的醫藥組合物，其中，flt3突變還包括itd突變。[14]一種突變型flt3抑制劑，其包括[1]至[4]中任一個所定義的化合物或其鹽。[15]根據[14]所述的藥劑，其抑制包括tkd突變的突變型flt3。[16]根據[15]所述的藥劑，其還抑制包括itd突變的突變型flt3。[17]根據[14]至[16]中任一個所述的藥劑，其還抑制野生型flt3。[18]根據[14]至[17]中任一個所述的藥劑，其為抗癌劑。[19]一種方法，其包括檢測有無flt3突變的工序，且預測對象中的通過供給含有[1]至[4]中任一個所定義的化合物或其鹽的醫藥組合物而帶來的處置效果。[20]一種方法，其包括檢測有無flt3突變的工序，且選擇適用含有[1]至[4]中任一個所定義的化合物或其鹽的醫藥組合物的對象。[21]一種方法，其包括檢測有無flt3突變的工序，且決定是否將含[1]至[4]中任一個所定義的化合物或其鹽的醫藥組合物供給于對象。[22]根據[19]至[21]中任一個所述的方法，其中，flt3突變包括tkd突變。[23]根據[19]至[22]中任一個所述的方法，其中，flt3突變進一步包括itd突變。[1a]一種方法，其包括將[1]至[4]中任一個所定義的化合物或其鹽供給于對象的工序且用于處置對象中的flt3突變陽性癌。[2a]根據[1a]所述的方法，其中，flt3突變包括tkd突變。[3a]根據[2a]所述的方法，其中，tkd突變為序列號：1的氨基酸序列中的第823位～第861位的區域中的1或多個氨基酸的突變。[4a]根據[3a]所述的方法，其中，tkd突變為序列號：1的氨基酸序列中的選自包括第835位、第836位及第842位的組中的至少一個氨基酸的突變。[5a]根據[4a]所述的方法，其中，tkd突變為選自包括下述組中的至少一個：a.序列號：1的氨基酸序列中的第835位的天門冬氨酸取代成纈氨酸、酪氨酸、組氨酸、谷氨酸或天冬酰胺；b.序列號：1的氨基酸序列中的第836位的異亮氨酸取代成亮氨酸-天門冬氨酸；c.序列號：1的氨基酸序列中的第842位的酪氨酸取代成半胱氨酸或組氨酸。[6a]根據[2a]所述的方法，其中，tkd突變為序列號：1的氨基酸序列中的第604位～第822位的區域中的1或多個氨基酸的突變。[7a]根據[6a]所述的方法，其中，tkd突變為序列號：1的氨基酸序列中的選自包括第621位、第627位、第676位、第691位及第697位的組中的至少一個氨基酸的突變。[8a]根據[7a]所述的方法，其中，tkd突變為序列號：1的氨基酸序列中的第691位的氨基酸的突變。[9a]根據[8a]所述的方法，其中，序列號：1的氨基酸序列中的第691位的氨基酸的突變為苯丙氨酸取代成亮氨酸。[10a]根據[1a]～[8a]中任一個所述的方法，其中，flt3突變還包括itd突變。[1b]一種[1]～[4]中任一個所定義的化合物或其鹽，其在用于處置flt3突變陽性癌的方法中使用。[2b]根據[1b]所述的化合物或其鹽，其中，flt3突變包括tkd突變。[3b]根據[2b]所述的化合物或其鹽，其中tkd突變為序列號：1的氨基酸序列中的第823位～第861位的區域中的1或多個氨基酸的突變。[4b]根據[3b]所述的化合物或其鹽，其中，tkd突變為序列號：1的氨基酸序列中的選自包括第835位、第836位及第842位的組中的至少一個氨基酸的突變。[5b]根據[4b]所述的化合物或其鹽，其中，tkd突變為選自包括下述組中的至少一個：a.序列號：1的氨基酸序列中的第835位的天門冬氨酸取代成纈氨酸、酪氨酸、組氨酸、谷氨酸或天冬酰胺；b.序列號：1的氨基酸序列中的第836位的異亮氨酸取代成亮氨酸-天門冬氨酸；c.序列號：1的氨基酸序列中的第842位的酪氨酸取代成半胱氨酸或組氨酸。[6b]根據[2b]所述的化合物或其鹽，其中，tkd突變為序列號：1的氨基酸序列中的第604位～第822位的區域中的1或多個氨基酸的突變[7b]根據[6b]所述的化合物或其鹽，其中，tkd突變為序列號：1的氨基酸序列中的選自包括第621位、第627位、第676位、第691位及第697位的組中的至少一個氨基酸的突變。[8b]根據[7b]所述的化合物或其鹽，其中，tkd突變為序列號：1的氨基酸序列中的第691位的氨基酸的突變[9b]根據[8b]所述的化合物或其鹽，其中，序列號：1的氨基酸序列中的第691位的氨基酸的突變為苯丙氨酸取代成亮氨酸。[10b]根據[1b]至[8b]中任一個所述的化合物或其鹽，其中，flt3突變還包括itd突變。發明效果由通式[1]所表示的化合物或其鹽具有抑制flt3突變陽性的細胞株及表達flt3突變的細胞株的增殖及磷酸化的活性。因此，能夠作為用于處置flt3突變陽性癌的醫藥組合物或作為突變型flt3抑制劑來使用。附圖說明圖1為序列號：1的氨基酸序列具體實施方式以下對本發明進行詳細說明。本發明中，只要沒有特別說明，各用語具有下面的意義。所謂處置是指予防或治療等。所謂預防是指發病的抑制、發病風險的降低或發病的延遲等。所謂治療是指改善成為對象的疾病或狀態或抑制(維持或遲延)其進行等。所謂對象是指包括人的哺乳類等。用“a～b”表示范圍時，在范圍中擺闊兩端的值a及b。所謂鹵素原子是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。所謂c1-6烷基是指甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基及己基等直鏈狀或支鏈狀的c1-6烷基。所謂c1-3烷基是指甲基、乙基、丙基或異丙基。所謂c2-6烯基是指乙烯基、烯丙基、丙烯基、異丙烯基、丁烯基、異丁烯基、1，3-丁二烯基、戊烯基及己烯基等直鏈狀或支鏈狀的c2-6烯基。所謂c2-6炔基是指乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基及己炔基等直鏈狀或支鏈狀的c2-6炔基。所謂c3-8環烷基是指環丙基、環丁基、環戊基及環己基等c3-8環烷基。所謂芳基是指苯基或萘基。所謂芳基c1-6烷基是指芐基、二苯基甲基、三苯甲基、苯乙基及萘基甲基等芳基c1-6烷基。所謂c1-6烷氧基是指甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、環丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、環丁氧基、戊氧基及己氧基等直鏈狀、環狀或支鏈狀的c1-6烷基氧基。所謂c1-3烷氧基是指甲氧基、乙氧基、丙氧基或異丙氧基。所謂c1-6烷氧基c1-6烷基是指甲氧基甲基及1-乙氧基乙基等c1-6烷基氧基c1-6烷基。所謂芳基c1-6烷氧基c1-6烷基是指芐氧基甲基及苯乙氧基甲基等芳基c1-6烷基氧基c1-6烷基。所謂c2-6烷酰基是指乙酰基、丙酰基、戊酰基、異戊酰基及新戊酰基等直鏈狀或支鏈狀的c2-6烷酰基。所謂芳酰基是指苯甲酰基或萘甲酰基。所謂雜環式羰基是指由煙酰基、噻吩甲酰基、吡咯烷基羰基或呋喃甲酰基。所謂(α-取代)氨基乙酰基是指氨基酸(可以舉出甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、天門冬氨酸、谷氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、精氨酸、賴氨酸、組氨酸、羥基賴氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、脯氨酸及羥基脯氨酸等氨基酸。)衍生的n末端可被保護的(α-取代)氨基乙酰基。所謂酰基是指甲酰基、琥珀酰基、戊二酰基、馬來酰基、鄰本二甲酰基、c2-6烷酰基、芳酰基、雜環式羰基或(α-取代)氨基乙酰基。所謂酰基c1-6烷基是指乙酰基甲基、苯甲酰基甲基及1-苯甲酰基乙基等酰基c1-6烷基。所謂酰氧基c1-6烷基是指乙酰氧基甲基、丙酰氧基甲基、新戊酰氧基甲基、苯甲酰氧基甲基及1-(苯甲酰氧基)乙基等酰氧基c1-6烷基。所謂c1-6烷氧基羰基是指甲氧基羰基、乙氧基羰基、異丙氧基羰基、叔丁氧基羰基及1，1-二甲基丙氧基羰基等直鏈狀或支鏈狀的c1-6烷基氧基羰基。所謂芳基c1-6烷氧基羰基是指芐氧基羰基及苯乙氧基羰基等芳基c1-6烷基氧基羰基。所謂芳氧基羰基是指苯氧基羰基或萘氧基羰基。所謂c1-6烷基氨基是指甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、異丙基氨基、丁基氨基、仲丁基氨基、叔丁基氨基、戊基氨基及己基氨基等直鏈狀或支鏈狀的c1-6烷基氨基。所謂二(c1-6烷基)氨基是指二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二異丙基氨基、二丁基氨基、二(叔丁基)氨基、二戊基氨基、二己基氨基、(乙基)(甲基)氨基及(甲基)(丙基)氨基等直鏈狀或支鏈狀的二(c1-6烷基)氨基。所謂二(c1-3烷基)氨基是指二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二異丙基氨基、(乙基)(甲基)氨基及(甲基)(丙基)氨基等直鏈狀或支鏈狀的二(c1-3烷基)氨基。所謂c1-6烷基磺酰基是指甲基磺酰基、乙基磺酰基及丙基磺酰基等c1-6烷基磺酰基。所謂芳基磺酰基是指苯磺酰基、對甲苯磺酰基或萘磺酰基。所謂c1-6烷基磺酰基氧基是指甲基磺酰基氧基及乙基磺酰基氧基等c1-6烷基磺酰基氧基。所謂芳基磺酰基氧基是指苯磺酰基氧基或對甲苯磺酰基氧基。所謂環狀氨基是指氮雜環丁基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯基、哌啶基、四氫吡啶基、高哌啶基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哌嗪基、高哌嗪基、三唑基、四唑基、嗎啉基、硫代嗎啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基及奎寧環基等作為形成該環的雜原子含有一個以上氮原子，還可以含有一個以上氧原子或硫原子的環狀氨基。所謂單環的含氮雜環基是指氮雜環丁基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯基、哌啶基、四氫吡啶基、吡啶基、高哌啶基、八氫吖辛因基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哌嗪基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、高哌嗪基、三唑基及四唑基等作為形成該環的雜原子僅包含氮原子的單環的含氮雜環基。所謂單環的含氧雜環基是指四氫呋喃基、呋喃基、四氫吡喃基或吡喃基。所謂單環的含硫雜環基是指噻吩基。所謂單環的含氮-氧雜環基是指噁唑基、異噁唑基、噁二唑基及嗎啉基等作為形成該環的雜原子僅包含氮原子及氧原子的單環的含氮-氧雜環基。所謂單環的含氮-硫雜環基是指噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、硫代嗎啉基、硫代嗎啉基-1-氧化物及硫代嗎啉基-1,1-二氧化物等作為形成該環的雜原子僅包含氮原子及硫原子的單環的含氮-硫雜環基。所謂單環的雜環基是指單環的含氮雜環基、單環的含氧雜環基、單環的含硫雜環基、單環的含氮-氧雜環基或單環的含氮-硫雜環基。所謂二環式的含氮雜環基是指二氫吲哚基、吲哚基、異二氫吲哚基、異吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、吡唑并吡啶基、喹啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、異喹啉基、喹嗪基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、二氫喹喔啉基、喹喔啉基、萘啶基、嘌呤基、蝶啶基及奎寧環基等作為形成該環的雜原子僅包含氮原子的二環式的含氮雜環基。所謂二環式的含氧雜環基是指2,3-二氫苯并呋喃基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并二氫吡喃基、苯并吡喃基、異苯并二氫吡喃基、1,3-苯并間二氧雜環戊烯基、1,3-苯并二噁烷基及1,4-苯并二噁烷基等作為形成該環的雜原子僅包含氧原子的二環式的含氧雜環基。所謂二環式的含硫雜環基是指2,3-二氫苯并噻吩基及苯并噻吩基等作為形成該環的雜原子僅包含硫原子的二環式的含硫雜環基。所謂二環式的含氮-氧雜環基是指苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噁二唑基、苯并嗎啉基、二氫吡喃并吡啶基、二氫二噁英并吡啶基及二氫吡啶并噁嗪基等作為形成該環的雜原子僅包含氮原子及氧原子的二環式的含氮-氧雜環基。所謂二環式的含氮-硫雜環基是指苯并噻唑基、苯并異噻唑基及苯并噻二唑基等作為形成該環的雜原子包含氮原子及硫原子的二環式的含氮-硫雜環基。所謂二環式的雜環基是指二環式的含氮雜環基、二環式的含氧雜環基、二環式的含硫雜環基、二環式的含氮-氧雜環基或二環式的含氮-硫雜環基。所謂雜環基是指單環的雜環基或二環式的雜環基。所謂c1-6亞烷基是指亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞丁基及亞己基等直鏈狀或支鏈狀的c1-6亞烷基。所謂c1-3亞烷基是指亞甲基、亞乙基或亞丙基。所謂c2-6亞烯基是指亞乙烯基、亞丙烯基、亞丁烯基及亞戊烯基等直鏈狀或支鏈狀的c2-6亞烯基。所謂c2-6亞炔基是指亞乙炔基、亞丙炔基、亞丁炔基及亞戊炔基等直鏈狀或支鏈狀的c2-6亞炔基。所謂二價的脂環式烴基是指1,2-環亞丁基、1,3-環亞丁基、1,2-環亞戊基、1,3-環亞戊基、1,2-環亞己基、1,3-環亞己基、1,4-環亞己基、二環(3.2.1)亞辛基、二環(2.2.0)亞己基及二環(5.2.0)亞壬基等從脂環式烴環中除去2個氫原子而形成的基團。所謂二價的芳香族烴基是指亞苯基、亞茚基、亞萘基、亞芴基、亞菲基、亞蒽基及亞芘基等從芳香族烴環中除去2個氫原子而形成的基團。所謂硅烷基是指三甲基硅烷基、三乙基硅烷基或三丁基硅烷基。所謂氨基保護基，包括通常的可作為氨基的保護基使用的所有基團，例如可以舉出t.w.greene等的protectivegroupsinorganicsynthesis(有機合成中的保護基)第4版、第696～926頁、2007年、johnwiley&sons,inc.)中記載的基團。具體而言，可以舉出芳基c1-6烷基、c1-6烷氧基c1-6烷基、酰基、c1-6烷氧基羰基、芳基c1-6烷氧基羰基、芳氧基羰基、c1-6烷基磺酰基、芳基磺酰基或硅烷基。作為亞氨基保護基，包括通常的可作為亞氨基的保護基使用的所有基團，例如可以舉出t.w.greene等的protectivegroupsinorganicsynthesis(有機合成中的保護基)第4版、第696～868頁、2007年、johnwiley&sons,inc.)中記載的基團。具體而言，可以舉出芳基c1-6烷基、c1-6烷氧基c1-6烷基、酰基、c1-6烷氧基羰基、芳基c1-6烷氧基羰基、芳氧基羰基、c1-6烷基磺酰基、芳基磺酰基或硅烷基。作為羥基保護基，包括通常的可作為羥基的保護基使用的所有基團，例如可以舉出t.w.greene等的protectivegroupsinorganicsynthesis(有機合成中的保護基)第4版、第16～299頁、2007年、johnwiley&sons,inc.)中記載的基團。具體而言，例如可以舉出c1-6烷基、c2-6烯基、芳基c1-6烷基、c1-6烷氧基c1-6烷基、芳基c1-6烷氧基c1-6烷基、酰基、c1-6烷氧基羰基、芳基c1-6烷氧基羰基、c1-6烷基磺酰基、芳基磺酰基、硅烷基、四氫呋喃基或四氫吡喃基。作為羧基保護基，包括通常的可作為羧基的保護基使用的所有基團，例如可以舉出t.w.greene等的protectivegroupsinorganicsynthesis(有機合成中的保護基)第4版、第533～643頁、2007年、johnwiley&sons,inc.)中記載的基團。具體而言，可以舉出c1-6烷基、c2-6烯基、芳基、芳基c1-6烷基、c1-6烷氧基c1-6烷基、芳基c1-6烷氧基c1-6烷基、酰基c1-6烷基、酰氧基c1-6烷基或硅烷基。〔通式[1]的化合物及其鹽〕本發明的含氮雜環化合物為由通式[1]所表示的化合物。[化學式2](式中，r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r10、r11、x1、x2、x3、m及n具有與上述相同的意義。)r1為氫原子或可被取代的c1-6烷基，優選為氫原子。在其他的取代基為任一者的情況下，r1的c1-6烷基也可以被選自鹵素原子、氰基、可被保護的氨基及可被保護的羥基中的一個以上的基團取代。r1的可被取代的c1-6烷基的c1-6烷基優選c1-3烷基。r2為氫原子、可被取代的c1-6烷基、可被取代的c2-6烯基或可被取代的c2-6炔基，優選為氫原子或可被取代的c1-6烷基，更優選為可被取代的c1-6烷基。在其他的取代基為任一者的情況下，r2的c1-6烷基、c2-6烯基或c2-6炔基也可以被選自以下基團中的一個以上的基團取代，即可被選自取代基組a中的一個以上的基團取代的c1-6烷基氨基、可被選自取代基組a中的一個以上的基團取代的二(c1-6烷基)氨基及可被選自取代基組a中的一個以上的基團取代的雜環基。取代基組a：鹵素原子、氰基、可被保護的氨基、可被保護的羥基、可被選自取代基組b中的一個以上的基團取代的c1-6烷基、可被選自取代基組b中的一個以上的基團取代的c3-8環烷基、可被選自取代基組b中的一個以上的基團取代的芳基、可被選自取代基組b中的一個以上的基團取代的c1-6烷氧基、可被選自取代基組b中的一個以上的基團取代的c1-6烷基氨基、可被選自取代基組b中的一個以上的基團取代的二(c1-6烷基)氨基、可被選自取代基組b中的一個以上的基團取代的雜環基、氧基。取代基組b：鹵素原子、氰基、可被保護的氨基、可被保護的羥基、可被鹵素原子或羥基取代的c1-6烷基、可被鹵素原子或羥基取代的c1-6烷氧基、芳基、雜環基、氧基。r2的可被取代的c1-6烷基優選為被二(c1-6烷基)氨基取代的c1-6烷基，更優選為被二(c1-3烷基)氨基取代的c1-3烷基，進一步優選為二甲氨基甲基。r2的可被取代的c1-6烷基的c1-6烷基優選為c1-3烷基，更優選為甲基。r2的可被取代的c1-6烷基、可被取代的c2-6烯基或可被取代的c2-6炔基的各自的取代基分別優選為可被選自取代基組a-1中的一個以上的基團取代的二(c1-6烷基)氨基或可被選自取代基組a-1中的一個以上的基團取代的雜環基，更優選為可被選自取代基組a-1中的一個以上的基團取代的二(c1-6烷基)氨基。其中，可被選自取代基組a-1中的一個以上的基團取代的二(c1-6烷基)氨基的二(c1-6烷基)氨基優選為二(c1-3烷基)氨基，更優選為二甲基氨基。可被選自取代基組a-1中的一個以上的基團取代的雜環基的雜環基優選為氮雜環丁基、哌嗪基或嗎啉基。取代基組a-1：鹵素原子、可被保護的羥基、可被羥基取代的c1-6烷基。r3為氫原子、可被取代的c1-6烷基、可被取代的c2-6烯基或可被取代的c2-6炔基，優選為氫原子或c1-6烷基，更優選為c1-6烷基。在其他的取代基為任一者的情況下，r3的c1-6烷基、c2-6烯基或c2-6炔基也可以被選自鹵素原子、氰基、可被保護的氨基、可被保護的羥基、可被選自取代基組a中的一個以上的基團取代的芳基及可被選自取代基組a中的一個以上的基團取代的雜環基中的一個以上的基團取代。r3的可被取代的c1-6烷基的c1-6烷基優選為c1-3烷基，更優選為甲基。m為1～3的整數，優選為1或2的整數，更優選為整數1。m個r4可相同或不同，為氫原子或可被取代的c1-6烷基，優選為氫原子。在其他的取代基為任一者的情況下，r4的c1-6烷基可被選自鹵素原子、氰基、可被保護的氨基及可被保護的羥基中的一個以上的基團取代。選自m個的一個r4可以與r3一起形成可被取代的c1-6亞烷基，可被取代的c1-6亞烷基的c1-6亞烷基優選為c1-3亞烷基，更優選為亞丙基。可被取代的c1-6亞烷基的取代基優選為鹵素原子、羥基或c1-3烷氧基，更優選為氟原子、羥基或甲氧基，進一步優選為氟原子或甲氧基。m個r5可相同或不同，為氫原子或可被取代的c1-6烷基、可被取代的c2-6烯基或可被取代的c2-6炔基，優選為可被取代的c1-6烷基。在其他的取代基為任一者的情況下，r5的c1-6烷基、可被取代的c2-6烯基或可被取代的c2-6炔基可被選自鹵素原子、氰基、可被保護的氨基及可被保護的羥基中的一個以上的基團取代。r5的可被取代的c1-6烷基的c1-6烷基優選為c1-3烷基，更優選為甲基。n為0～3的整數，優選為0或1的整數，更優選為整數0。n個r6可相同或不同，為氫原子或可被取代的c1-6烷基，優選為氫原子或c1-6烷基，更優選為氫原子。n個r7可相同或不同，為氫原子或可被取代的c1-6烷基，優選為氫原子或c1-6烷基，更優選為氫原子。在其他的取代基為任一者的情況下，r6及r7的c1-6烷基可被鹵素原子、氰基、可被保護的氨基或可被保護的羥基取代。r8為氫原子、可被取代的c1-6烷基、可被取代的c2-6烯基或可被取代的c2-6炔基，優選為氫原子。在其他的取代基為任一者的情況下，r8的c1-6烷基、c2-6烯基或c2-6炔基可被選自鹵素原子、氰基、可被保護的氨基及可被保護的羥基中的一個以上的基團取代。r9為可被取代的c1-6烷基、可被取代的c2-6烯基或可被取代的c2-6炔基或可被取代的c3-8環烷基，優選為可被取代的c1-6烷基或可被取代的c3-8環烷基，更優選為可被取代的c1-6烷基。在其他的取代基為任一者的情況下，r9的c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基或c3-8環烷基也可以被選自鹵素原子、氰基、可被保護的氨基、可被保護的羥基及可被選自取代基組a中的一個以上的基團取代的c1-6烷氧基中的一個以上的基團取代。r9的可被取代的c1-6烷基優選為不具有取代基的c1-6烷基。r9的可被取代的c1-6烷基的c1-6烷基優選為c1-3烷基。r9的可被取代的c1-6烷基的取代基優選為鹵素原子或c1-3烷氧基，更優選為甲氧基。r8及r9也可以與它們所鍵合的氮原子一起形成可被取代的環狀氨基，可被取代的環狀氨基的環狀氨基優選為嗎啉基。在其他的取代基為任一者的情況下，r8及r9與它們所鍵合的氮原子一起而形成的環狀氨基可被選自鹵素原子、氰基、可被保護的氨基、可被保護的羥基及氧基中的一個以上的基團取代。r10為氫原子、可被取代的c1-6烷基、可被取代的c2-6烯基或可被取代的c2-6炔基，優選為氫原子。在其他的取代基為任一者的情況下，r10的c1-6烷基、c2-6烯基或c2-6炔基可被選自鹵素原子、氰基、可被保護的氨基、可被保護的羥基及可被選自取代基組a中的一個以上的基團取代的c1-6烷氧基中的一個以上的基團取代。r11為可被取代的c1-6烷基、可被取代的c2-6烯基、可被取代的c2-6炔基、可被取代的c3-8環烷基、可被取代的芳基或可被取代的雜環基，優選為可被取代的c1-6烷基、可被取代的芳基或可被取代的雜環基，更優選為可被取代的芳基或可被取代的雜環基。在其他的取代基為任一者的情況下，r11的c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-8環烷基、芳基或雜環基也可以被選自鹵素原子、氰基、可被保護的氨基、可被保護的羥基及可被選自取代基組a中的一個以上的基團取代的c1-6烷氧基中的一個以上的基團取代。r11的可被取代的c1-6烷基、可被取代的c3-8環烷基、可被取代的芳基或可被取代的雜環基的各自的取代基分別優選為可被選自取代基組a-2中的一個以上的基團取代的c1-6烷氧基。取代基組a-2：鹵素原子、c1-6烷基、c3-8環烷基、c1-6烷氧基、雜環基。r11的可被取代的c1-6烷基優選為被取代的c1-6烷基，更優選為被取代的c1-3烷基，進一步優選為被取代的乙基。r11為被取代的c1-6烷基的情況下，c1-6烷基的取代基優選為雜環基，更優選為吡啶基、吡咯烷基或嗎啉基。r11的可被取代的芳基優選為被取代的芳基，更優選為被取代的苯基。r11為被取代的苯基的情況下，苯基的取代基優選為鹵素原子、氰基或氨甲酰基，更優選為氟原子、氰基或氨甲酰基。r11為被取代的苯基的情況下，苯基優選在鄰位不具有取代基，在間位或對位具有取代基，更優選僅在對位具有取代基。間位或對位的優選取代基如上所述。r11的可被取代的雜環基優選為可被取代的吡啶基、可被取代的吲唑基、可被取代的吡唑并吡啶基或可被取代的異喹啉基。r11為可被取代的吡啶基的情況下優選為由下述式[i]所表示的吡啶基。[化學式3](式中，r12及r13可相同或不同，表示氫原子、鹵素原子、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷基氨基或雜環基，*表示鍵合位置。)r12為氫原子、鹵素原子、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷基氨基或雜環基，優選為氫原子。r13為氫原子、鹵素原子、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷基氨基或雜環基，優選為鹵素原子或c1-6烷氧基，更優選為氟原子或甲氧基。r11為可被取代的吲唑基的情況下，優選為由下述式[ii]-(1)或[ii]-(2)所表示的吲唑基。[化學式4](式中，r14及r16可相同或不同，表示氫原子或c1-6烷基，r15及r17可相同或不同，表示氫原子或c1-6烷氧基，*表示鍵合位置。)r14及r16可相同或不同，為氫原子或c1-6烷基，優選為氫原子。r14及r16的c1-6烷基優選為c1-3烷基，更優選為甲基。r15及r17可相同或不同，為氫原子或c1-6烷氧基，優選為氫原子或甲氧基。r15及r17的c1-6烷氧基優選為甲氧基、乙氧基或丙氧基，更優選為甲氧基。r11為可被取代的吡唑并吡啶基的情況下，優選為由下述式[ⅲ]所表示的吡唑并吡啶基。[化學式5](式中，r18表示氫原子或可被c1-6烷氧基取代的c1-6烷基，r19表示氫原子、可被c1-6烷氧基取代的c1-6烷基或c1-6烷氧基，*表示鍵合位置。)r18為氫原子或可被c1-6烷氧基取代的c1-6烷基，優選為氫原子或可被c1-3烷氧基取代的c1-3烷基，更優選為氫原子、甲基、被甲氧基取代的乙基，進一步優選為氫原子或甲基。r19為氫原子、可被c1-6烷氧基取代的c1-6烷基或c1-6烷氧基，優選為氫原子、c1-3烷基或c1-3烷氧基，更優選為氫原子、甲基或甲氧基。r18及r19的可被c1-6烷氧基取代的c1-6烷基的c1-6烷氧基優選為甲氧基。r18及r19的可被c1-6烷氧基取代的c1-6烷基的c1-6烷基優選為c1-3烷基，更優選為甲基。r11為可被取代的異喹啉基的情況下，優選為由下述式[iv]所表示的異喹啉基。[化學式6](式中，*表示鍵合位置。)x1為氧原子、n(r20)(式中，r20具有與上述相同的意義。)、c(＝o)、c(＝o)-n(r20)(式中，r20具有與上述相同的意義。)或連接鍵，優選為c(＝o)-n(r20)(式中，r20具有與上述相同的意義。)。r20為氫原子、可被取代的c1-6烷基、可被取代的c2-6烯基或可被取代的c2-6炔基，優選為氫原子。在其他的取代基為任一者的情況下，r20的c1-6烷基、c2-6烯基或c2-6炔基也可以被選自鹵素原子、氰基、可被保護的氨基及可被保護的羥基中的一個以上的基團取代。x2為可被取代的c1-6亞烷基、可被取代的二價的脂環式烴基或可被取代的二價的芳香族烴基，優選為可被取代的c1-6亞烷基或可被取代的二價的脂環式烴基。在其他的取代基為任一者的情況下，x2的c1-6亞烷基、二價的脂環式烴基或二價的芳香族烴基也可以被選自鹵素原子、氰基、可被保護的氨基及可被保護的羥基中的一個以上的基團取代。x2的可被取代的c1-6亞烷基優選為未被取代的c1-6亞烷基。x2的可被取代的c1-6亞烷基的c1-6亞烷基優選為亞甲基、亞乙基或三亞甲基，更優選為三亞甲基。x2的可被取代的c1-6亞烷基的取代基優選為c1-6烷基，更優選為c1-3烷基，進一步優選為乙基。x2的可被取代的二價的脂環式烴基優選為未被取代的二價的脂環式烴基。x2的可被取代的二價的脂環式烴基的二價的脂環式烴基優選為環亞丁基或環亞己基，更優選為環亞丁基。x2為環亞丁基的情況下，優選為由下述式[2]所表示的環亞丁基，[化學式7](式中，*表示鍵合位置。)更優選為由下述式[3]所表示的環亞丁基。[化學式8](式中，*表示鍵合位置。)x2為環亞己基的情況下，優選為由下述式[4]所表示的環亞己基。[化學式9](式中，*表示鍵合位置。)x2的可被取代的二價的芳香族烴基的二價的芳香族烴基優選為亞苯基。x2為亞苯基的情況下，優選為由下述式[5]所表示的亞苯基。[化學式10](式中，*表示鍵合位置。)x2的可被取代的二價的芳香族烴基的取代基優選為鹵素原子或c1-6烷基。取代基為鹵素原子的情況下，優選為氯原子。取代基為c1-6烷基的情況下，優選為c1-3烷基，更優選為甲基。x3為可被取代的c1-6亞烷基、可被取代的c2-6亞烯基、可被取代的c2-6亞炔基或n(r20)-c(＝o)(式中，r20具有與上述相同的意義。)，優選為可被取代的c2-6亞炔基或n(r20)-c(＝o)(式中，r20具有與上述相同的意義。)更優選為可被取代的c2-6亞炔基。在其他的取代基為任一者的情況下，x3的c1-6亞烷基、c2-6亞烯基或c2-6亞炔基也可以被選自鹵素原子、氰基、可被保護的氨基及可被保護的羥基中的一個以上的基團取代。x3的可被取代的c2-6亞炔基的c2-6亞炔基優選為亞乙炔基。作為通式[1]的化合物的鹽，可以舉出通常所知的氨基等堿性基團、羥基及羧基等酸性基團的鹽。作為堿性基團的鹽，例如可以舉出與鹽酸、氫溴酸、硝酸及硫酸等無機酸的鹽；與甲酸、乙酸、檸檬酸、草酸、富馬酸、馬來酸、琥珀酸、蘋果酸、酒石酸、天門冬氨酸、三氯乙酸及三氟乙酸等有機羧酸的鹽；以及與甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、均三甲苯磺酸及萘磺酸等磺酸的鹽等。作為酸性基團的鹽，例如可以舉出與鈉及鉀等堿金屬的鹽；與鈣及鎂等堿土類金屬的鹽；銨鹽；以及與三甲基胺、三乙基胺、三丁基胺、吡啶、n,n-二甲基苯胺、n-甲基哌啶、n-甲基嗎啉、二乙基胺、二環己基胺、普魯卡因、二芐基胺、n-芐基-β-苯乙基胺、1-二苯羥甲胺及n,n'-二芐基乙二胺等含氮有機堿的鹽等。上述鹽中，作為優選的鹽，可以舉出藥理學上容許的鹽。鹽可以為無水物、水合物或溶劑化物。由通式[1]所表示的化合物或其鹽可以按照公知的方法，例如上述專利文獻2中所記載的方法合成。〔通式[1]的化合物及其鹽的新的醫藥用途〕通式[1]的化合物及其鹽用于處置flt3突變陽性癌而有用。＜flt3＞flt3為包括序列號：1的氨基酸序列(uniprotaccessionnumber:p36888)的多肽，或為與包括序列號：1的氨基酸序列的多肽實質上相同的多肽。并且，flt3為屬于受體型酪氨酸激酶的ⅲ類型的蛋白質，使pi3k-akt信號途徑及erk-mapk信號途徑活化，對細胞增殖、生存及分化造成影響。flt3包括n末端側細胞外域的5個免疫球蛋白樣區域、跨膜區域、近膜區域、酪氨酸激酶區域(tkd)及c末端區域。根據本發明人的研究結果可知，由通式[1]所表示的化合物通過與序列號：1的氨基酸序列的第695位的半胱氨酸的特異的共價鍵合來與flt3鍵合。tkd為包括序列號：1的氨基酸序列的第604位～第958位的氨基酸序列的多肽，或為與包括序列號：1的氨基酸序列的第604位～第958位的氨基酸序列的多肽實質上相同的多肽。tkd的門控區域為包括序列號：1的氨基酸序列的第604位～第822位的氨基酸序列的多肽，或為與包括序列號：1的氨基酸序列的第604位～第822位的氨基酸序列的多肽實質上相同的多肽。已知tkd的門控區域的突變為對于激酶抑制劑的耐性化機理的原因之一。flt3抑制劑中有因門控區域的突變而引起atp鍵合位置的結構發生變化，鍵合位置變窄這樣的空間位阻或與突變部位的氨基酸的分子間相互作用消失等，而導致flt3活性抑制作用大大減弱的可能。tkd的活化環(activationloop)為包括序列號：1的氨基酸序列的第823位～第861位的氨基酸序列的多肽，或為與包括序列號：1的氨基酸序列的第823位～第861位的氨基酸序列的多肽實質上相同的多肽。tkd的活化環(activationloop)通常在tkd的n末端側n端小葉(lobe)與c末端側c端小葉(lobe)之間為折疊結構，起到妨礙基質或atp向基質鍵合位置或atp鍵合位置接近的作用(flt3非活性體)。另一方面，若位于活化環(activationloop)的氨基酸尤其是d835或y842引起突變，則在活化環(activationloop)引起較大的結構變化，atp鍵合位置成為開放結構(flt3活性體)。在flt3非活性體的atp鍵合位置以靜電相互作用或氫結合等分子間相互作用鍵合的flt3抑制劑中有因d835或y842的突變導致對于flt3活性體無法保持分子間相互作用，結合力下降，flt3活性抑制作用減弱的可能。flt3的近膜區域為包括序列號：1的氨基酸序列的第572位～第603位的氨基酸序列的多肽、或為與包括序列號：1的氨基酸序列的第572位～第603位的氨基酸序列的多肽實質上相同的多肽。已知在近膜區域中，可在該區域內的各處產生各種長度的氨基酸序列重復的氨基酸的突變。另外，關于多肽實質上相同是指具有1或多個氨基酸缺失、取代或添加的氨基酸序列，或氨基酸序列的相同性較高(例如，具有80％以上，優選90％更優選95％以上，進一步優選98％以上的序列相同性)且具有相同功能。關于氨基酸序列，除特別記載，相同性是指將兩個序列以最佳方式排列時考慮了在兩個序列之間所共有的一致的氨基酸的個數的百分率。關于氨基酸序列的相同性的檢索、分析，可以通過本領域技術人員所周知的算法或程序(例如，blastp或clustalw)來進行。利用程序時的參數只要是本領域技術人員可以適當地設定，或也可使用各程序的默認參數。這些分析方法的具體方法也是本領域技術人員所周知的。＜flt3突變＞flt3突變是指flt3的氨基酸序列中有氨基酸的突變。因突變，除了pi3k-akt信號途徑及erk-mapk信號途徑以外，stat5信號途徑或其他途徑有可能被活化。氨基酸的突變是指氨基酸序列中的1或多個氨基酸的缺失、取代或添加。氨基酸的突變包括缺失、取代或添加的任一者(例如，取代)產生一和或多個的情況和選自缺失、取代及添加的兩個以上分別獨立地組合一個或多個而產生的情況(例如，1個取代和3個添加)。另外，“1或多個氨基酸缺失、取代或添加”時的缺失、取代或添加的氨基酸的數量及位置在任何情況下只要具有產生的突變體所意圖的功能，則并無特別限制。缺失、取代或添加的氨基酸的數量在任何情況下例如均為1～30個。氨基酸的缺失是指氨基酸序列中的氨基酸殘基的一個以上缺失的突變，缺失包括從氨基酸序列的端部缺失氨基酸殘基及在氨基酸序列的中段缺失氨基酸殘基。氨基酸的取代是指氨基酸序列中的氨基酸殘基的一個以上變成一個以上不同種類的氨基酸殘基的突變。氨基酸的添加是指氨基酸序列中添加一個以上氨基酸殘基的突變，添加包括在氨基酸序列的端部添加氨基酸殘基及在氨基酸序列的中段添加氨基酸殘基。flt3突變優選包括tkd突變。tkd突變包括tkd的門控區域中的突變及tkd的活化環(activationloop)中的突變。flt3突變除tkd突變以外，還可以包括itd突變。tkd突變是指在tkd的氨基酸序列中有突變。tkd的門控區域中的突變例如為序列號：1的氨基酸序列的第604位～第822位的區域中的1或多個氨基酸的突變，優選為序列號：1中的選自包括第621位、第627位、第676位、第691位及第697位的組中的至少一個氨基酸的突變。tkd的門控區域中的突變更優選為序列號：1的氨基酸序列中的第691位的氨基酸的突變，進一步優選為序列號：1的第691位的氨基酸的從苯丙氨酸取代成亮氨酸的突變。在任何情況下，所產生的flt3的突變體均具有flt3活性，優選具有突變型flt3活性。tkd的門控區域中的突變可以包括下述任一氨基酸序列的突變。在任何情況下，所產生的flt3的突變體均具有flt3活性：a.序列號：1的氨基酸序列中，第691位的苯丙氨酸缺失、被取代或被添加(優選取代，更優選取代成亮氨酸)的氨基酸序列；b.上述a的氨基酸序列中，第691位的氨基酸以外的1或多個氨基酸缺失、被取代或被添加的氨基酸序列；c.與上述a的氨基酸序列具有80％的序列相同性的氨基酸序列(其中，第691位的苯丙氨酸缺失、被取代或被添加(優選取代，更優選取代成亮氨酸))。tkd的活化環(activationloop)中的突變例如為序列號：1的氨基酸序列的第823位～第861位的區域中的1或多個氨基酸的突變。優選為序列號：1的氨基酸序列中的選自包括第835位、第836位及第842位的組中的至少一個氨基酸的突變。更優選為選自包括下述的組中的至少一個突變：a.序列號：1的氨基酸序列中的第835位的天門冬氨酸取代成纈氨酸、酪氨酸、組氨酸、谷氨酸或天冬酰胺；b.序列號：1的氨基酸序列中的第836位的異亮氨酸取代成亮氨酸-天門冬氨酸；c.序列號：1的氨基酸序列中的第842位的酪氨酸取代成半胱氨酸或組氨酸。在任何情況下，所產生的flt3的突變體均具有flt3活性，優選具有突變型flt3活性。tkd的activationloop中的突變也可包括下述任一氨基酸序列的突變。在任何情況下，所產生的flt3的突變體均具有flt3活性：a.序列號：1的氨基酸序列中，第835位的天門冬氨酸缺失、被取代或被添加(優選取代，更優選取代成纈氨酸、酪氨酸、組氨酸、谷氨酸或天冬酰胺)的氨基酸序列；b.上述a的氨基酸序列中，第835位的氨基酸以外的1個或多個氨基酸缺失、被取代或被添加的氨基酸序列；c.與上述a的氨基酸序列具有80％的序列相同性的氨基酸序列(其中，第835位的天門冬氨酸缺失、被取代或被添加(優選取代，更優選取代成纈氨酸、酪氨酸、組氨酸、谷氨酸或天冬酰胺))；d.序列號：1的氨基酸序列中，第836位的異亮氨酸缺失、被取代或被添加(優選取代或缺失，更優選取代成亮氨酸-天門冬氨酸)的氨基酸序列；e.上述d的氨基酸序列中，第836位的氨基酸以外的1個或多個氨基酸缺失、被取代或被添加的氨基酸序列；f.與上述d的氨基酸序列具有80％的序列相同性的氨基酸序列(其中，第836位的異亮氨酸缺失、被取代或被添加(優選取代或缺失，更優選取代成亮氨酸-天門冬氨酸))。g.序列號：1的氨基酸序列中，第842位的酪氨酸缺失、被取代或被添加(優選取代，更優選取代成半胱氨酸或組氨酸)的氨基酸序列；h.上述g的氨基酸序列中，第842位的氨基酸以外的1個或多個氨基酸缺失、被取代或被添加的氨基酸序列；i.與上述g的氨基酸序列具有80％的序列相同性的氨基酸序列(其中，第842位的酪氨酸缺失、被取代或被添加(優選取代，更優選取代成半胱氨酸或組氨酸))。所產生的flt3的突變體是否具有flt3活性，或是否具有突變型flt3活性，只要是本領域技術人員，可以按照公知的方法進行測定、判斷。更具體的測定方法及判斷基準可以參考上述專利文獻2的實施例的項及本說明書的實施例的項的內容。是否具有突變型flt3活性，也可以以具有flt3活性，但使用現有技術的flt3抑制劑，優選選自包括quizartinib(ambitbiosciencescorporation)及sorafenib(bayerhealthcarepharmaceuticals,inc.)的組中的至少一個flt3抑制劑無法抑制為基準進行判斷。無法抑制是指例如利用本說明書的實施例的項中所記載的測定方法，可以將在酶抑制試驗中ic50值為10nmol/l或100nmol/l以上，在細胞增殖試驗中gi50值為10nmol/l或100nmol/l以上，在細胞內磷酸化抑制試驗中ic50值為90nmol/l以上設為判斷基準。itd突變是指在flt3的近膜區域中，該區域內的氨基酸序列在區域內各處重復突變。itd突變的氨基酸序列的重復長度報告有為2至42氨基酸的各種長度。尤其在持有itd突變的較多病例中，序列號：1的第591位～第599位的氨基酸序列中高頻率地見到該突變。關于itd突變及具有itd突變的flt3，可以參考國際公開2000/011470號(專利第4542268號公報)。＜flt3突變陽性＞某種癌為flt3突變陽性是指在該癌細胞的flt3的氨基酸序列中有突變。并且，flt3突變陽性還指以編碼具有這種突變的氨基酸序列的方式flt3基因中有突變。顯而易見，flt3的氨基酸序列中有突變的情況為在flt3基因中有突變。是否為flt3突變陽性，即flt3的突變可以通過分析flt3的基因序列或flt3的轉錄物即mrna的序列進行調查。序列的分析方法例如可以舉出雙脫氧核苷酸鏈終止法(sangeretal.(1977)proc.natl.acad.sci.usa74：5463)等。也可以利用適當的dna測序儀來分析序列。并且，flt3的突變例如也可以利用原位雜交(insituhybridization)、southern印跡雜交(southernblot)分析、northern印跡雜交(northernblot)分析、dna微陣列(dnamicroarray)、rt-pcr(reversetranscriptionpolymerasechainreaction)、fragment分析、pcr-sscp(pcr-single-strandconformationpolymorphism-pcr)、pcr-rflp(pcr-restrictionfragmentlengthpolymorphism)、arms(amprificationrefractorymutationsystem)、pna(peptidenucleicacid)-lnapcrclamp、pcr-invader、scorpionarms、cyleave、iplex及smap(smartamplificationprocess)等方法進行分析。可根據常規方法利用這些方法。作為用于檢測flt3的突變的樣本，可以舉出血液、骨髓、手術樣本及活檢樣本等。通式[1]的化合物及其鹽可以在各種癌中使用。flt3的表達限于早期前體細胞，但在血癌中通過flt3以高濃度表達，或flt3發生基因突變，從而經由上述信號傳遞途徑的活化而導致癌的增殖惡化。通式[1]的化合物及其鹽有效的血癌中，例如包括急性淋巴細胞性白血病(all)、急性骨髓性白血病(aml)、急性前骨髓細胞性白血病(apl)、慢性淋巴細胞性白血病(cll)、慢性骨髓性白血病(cml)、慢性中性粒細胞性白血病(cnl)、急性未分化白血病(aul)、間變性大細胞淋巴瘤(alcl)、幼淋巴細胞性白血病(pml)、青少年型骨髓單核細胞性白血病(jmml)、成人t細胞all、骨髓增生異常綜合征(mds)及骨髓增殖性疾病(mpd)等。通式[1]的化合物及其鹽可以對作為flt3突變陽性的這些癌使用。〔劑型、其他〕通式[1]的化合物或其鹽可以作為突變型flt3抑制劑的有效成分來使用。可以優選作為抑制包括tkd突變的突變型flt3的藥劑來使用。這樣的藥劑也可以為抑制野生型flt3的藥劑。將通式[1]的化合物或其鹽作為有效成分的突變型flt3抑制劑尤其作為抗癌劑而有效。在醫藥組合物或藥劑中，通式[1]的化合物及其各種鹽中可以僅使用一種，或可以含有兩種以上。本發明的醫藥組合物可以與含有該
技術領域：
：中一直以來使用的公知的抗腫瘤劑的其他治療藥組合來使用。醫藥組合物或藥劑中可以添加通常用于制劑化的賦形劑、結合劑、潤滑劑、崩解劑、著色劑、調味劑、乳化劑、表面活性劑、助溶劑、懸浮劑、等張化劑、緩沖劑、防腐劑、抗氧化劑、穩定劑及吸収促進劑等添加劑。作為醫藥組合物或藥劑的給藥途徑，例如可以舉出靜脈內、動脈內、直腸內、腹腔內、肌肉內、腫瘤內或膀胱內注射的方法、口服給藥、透皮給藥及栓劑等方法。給藥量及給藥次數例如對于成人可以通過口服或非口服(例如，注射、點滴及直腸部位的給藥等)給藥，例如每天將0.01～1000mg/kg分成1次至數次給藥。作為劑型的例，可以舉出片劑、膠囊劑、粉劑、糖漿劑、顆粒劑、丸劑、懸浮劑、乳劑、溶液劑、粉末制劑、栓劑、滴眼劑、滴鼻劑、滴耳劑、貼劑、軟膏劑及注射劑。如上所述，認為通式[1]的化合物或其鹽對flt3突變陽性癌尤其有效。因此，為了預測使用含有通式[1]的化合物或其鹽的醫藥組合物或藥劑進行處置的效果；為了選擇適合使用醫藥組合物的對象；并且，為了決定是否適合使用醫藥組合物或藥劑進行處置，可以進行調查有無flt3突變的flt3基因檢測。本申請還提供這些實施方式。在現有技術的flt3抑制劑中，對于flt3的活性較高，但對特定的突變型flt3有效性明顯差。然而，根據本發明人的研究，通式[1]的化合物或其鹽可對各種突變型flt3有效。尤其在activationloop的突變中，進一步進行特定，則在關于序列號：1的氨基酸序列的第835位、第836位或第842位的氨基酸的突變中，可對各種突變型flt3有效。接著，列舉出實施例對本發明進行說明，但本發明并不限定于這些實施例。[實施例]〔制造例〕按照上述專利文獻2中所記載的方法合成表1-1～表1-4中所記載的化合物。[表1-1][表1-2][表1-3][表1-4]〔實施例1突變型flt3(flt3d835y)酶抑制試驗〕比較化合物1使用了quizartinib(ambitbiosciencescorporation)。混合突變型flt3蛋白質(flt3d835y、lifetechnologies公司)6μl(0.75ng)及含有規定濃度的試驗化合物的溶液(100mmol/lhepes、10mmol/lmgcl2、25mmol/lnacl、0.01％bsa、1mmol/ldtt、ph7.5)3μl，在25℃下靜置15分鐘。然后，分別添加基質肽biotin-aaa-aeeeeyfelvakkk(toray公司)(序列號：2)3μl(終濃度0.25μmol/l)及atp(sigma-aldrich公司)3μl(終濃度15μmol/l)，振蕩2分鐘后，進一步在25℃下靜置40分鐘而進行酶反應。另外，fltd835y是指將第835位的天門冬氨酸取代為酪氨酸的flt3蛋白質。然后，添加含有streptavidin-xlent(cisbio公司)及mabpt66-k(cisbio公司)的酶反應停止液(5μg/mlstreptavidin、0.19μg/mlpt66-k、30μmol/lhepes(ph7.0)、150mmol/lkf、75mmedta、0.15％bsa、0.075％tween20)30μl，停止酶反應，同時在室溫下靜置1小時，由此進行抗原抗體反應。然后，使用envision(perkinelmer公司)測定615nm及665nm的時間分辨熒光，測定基質肽的磷酸化。將665nm下的熒光值除以615nm下的熒光值的值設為測定值，將未添加化合物(僅用dmso處理)且添加atp的孔的測定值設為0％抑制，未添加化合物(僅用dmso處理)且未添加atp的孔的測定值設為100％抑制，利用xlfitver.5.3.1(idbusinesssolutionslimited)的fitmodel205算出試驗化合物的50％抑制濃度(ic50值)。將結果示于表2。[表2]表中，對于突變型flt3蛋白質的酶活性的ic50值的評價基準如下。+++：小于1nmol/l++：1nmol/l以上且小于10nmol/l+：10nmol/l以上且小于100nmol/l-：100nmol/l以上〔實施例2突變型flt3表達32d細胞株的形成與使用這些細胞株的細胞增殖試驗〕2-1.材料野生型flt3/flt3配體共表達32d細胞株(32dflt3/fl)使用了非專利文獻3中所記載的公知的細胞。從lifetechnologies公司或sigma公司購買rpmi1640及dmem。32d細胞從riken生物資源中心獲得，使用含有1ng/ml小鼠il-3、10％胎牛血清(fbs)、100u/ml青霉素及100ng/ml鏈霉素的rpmi1640培養基在37℃下，5％co2存在下進行培養。plat-e細胞由東京大學的北村俊雄博士提供，在含有1μg/ml嘌呤霉素、10μg/ml殺稻瘟菌素(blasticidin)s、10％fbs、100u/ml青霉素及100ng/ml鏈霉素的dmem培養基進行培養。pmxs-ip逆轉錄病毒載體(retroviralvector)由東京大學的北村俊雄博士提供(非專利文獻4)。pgem-t載體、fugene6及celltiter96aqueousonesolutioncellproliferationassay購自promegacorporation。2-2.細胞株的形成32dflt3/fl以外的細胞株按照非專利文獻5及非專利文獻6中所記載的公知的方法如下準備并進行制作。(1)flt3d835y、flt3d835v、flt3d835h、flt3d835e、flt3d835n、flt3d835ins、flt3y842c及flt3y842hd835y突變、d835v突變、d835h突變、d835e突變、d835n突變及d835ins突變(i836l/d突變)flt3表達載體通過將插入于非專利文獻7中所記載的pmkit-neo載體中的d835突變flt3基因序列整體插入pmxs-ip逆轉錄病毒載體中而制作。y842c突變或y842h突變flt3表達載體通過將插入于pgem-t載體的c末端flag序列添加flt3基因作為模板，使用以下所示出的引物，按照quikchange定點誘變試劑盒(quikchangesite-directedmutagenesiskit)(stratagene公司)的操作說明導入y842c及y842h突變后，將y842突變flt3基因序列整體插入pmxs-ip逆轉錄病毒載體而制作。所導入的突變通過序列分析進行了確認。(2)flt3itd、flt3itd/d835y、flt3itd/y842c及flt3itd/y842hitd突變flt3表達載體通過將非專利文獻8中所記載的itd突變flt3基因(克隆mt2)作為在c末端中添加了flag序列的序列而引入pmxs-ip逆轉錄病毒載體而制作。itd/d835y同時突變flt3表達載體通過在插入于pgem-t載體的c末端flag序列添加itd突變flt3基因中，將包括用sphi切斷的第835位的天門冬氨酸的序列用插入于pgem-t載體的c末端flag序列添加d835y突變flt3基因所對應的序列取代后，將c末端flag序列添加itd/d835y同時突變flt3序列整體插入pmxs-ip逆轉錄病毒載體而制作。itd/y842c同時突變或itd/y842h同時突變flt3表達載體通過將插入于pgem-t載體的c末端flag序列添加itd突變flt3基因作為模板，使用以下所示出的引物，按照quikchange定點誘變試劑盒(quikchangesite-directedmutagenesiskit)(stratagene公司)的操作說明導入y842c及y842h突變后，將itd/y842同時突變flt3基因整體插入pmxs-ip逆轉錄病毒載體而制作。所導入的突變通過序列分析進行了確認。將利用上述方法制作的突變型flt3pmxs-ip逆轉錄病毒載體通過使用fugene6從而導入plat-e細胞，培養兩天以后，回收含有病毒的培養上清。將該含病毒培養上清在10μg/ml的聚凝胺(polybrene)存在下，添加至小鼠造血前體細胞株32d細胞中以后，在0.5ng/ml的小鼠il-3存在下進行培養。進行病毒感染操作兩天后，使用4μg/ml的嘌呤霉素選擇細胞，從而制作各突變型flt3表達32d細胞株(32dflt3d835y、32dflt3d835v、32dflt3d835h、32dflt3d835e、32dflt3d835n、32dflt3d835ins、32dflt3y842c、32dflt3y842h、flt3itd、flt3itd/d835y、flt3itd/y842c及flt3itd/y842h)。flt3的表達通過蛋白質印跡法(westernblot)進行了確認。所制作的所有的突變型flt3表達32d細胞株及flt3/flt3配體共表達32d細胞株在il-3非存在下可以增殖，在含有10％fbs、100u/ml的青霉素及100ng/ml的鏈霉素的rpmi1640培養基中進行培養。向flt3基因的y842c突變或y842h突變導入中所使用的引物序列y842c突變導入中所使用的引物5‘-catgagtgattccaactgtgttgtca-3’(序列號：3)5‘-tgacaacacagttggaatcactcatg-3’(序列號：4)y842h突變導入中所使用的引物5‘-catgagtgattccaaccatgttgtca-3’(序列號：5)5‘-tgacaacatggttggaatcactcatg-3’(序列號：6)以底線表示突變導入位置。本實施例中所引用的文獻[非專利文獻3]shiotsuy等，blood，第114卷，1607-1617頁，2009年[非專利文獻4]kitamurat等，exphamtol，31卷，1007-1014頁，2003年[非專利文獻5]tsujimuraa等，intjhematol，92卷，624‐633頁，2010年[非專利文獻6]luy等，leukemia，21卷，2246-2257頁，2007年[非專利文獻7]yamamotoy等，blood，97卷，2434-2439頁，2001年[非專利文獻8]kiyoih等，leukemia、12卷，1333-1337頁，1998年2-3.細胞增殖試驗(1)比較化合物1使用quizartinib(ambitbiosciencescorporation)、比較化合物2使用sorafenib(bayerhealthcarepharmaceuticals,inc.)。按照以下方法進行flt3/flt3配體共表達32d細胞株及突變型flt3表達32d細胞株(32dflt3d835y、32dflt3d835v、32dflt3d835h、32dflt3d835e、32dflt3d835n、32dflt3d835ins、32dflt3y842c及32dflt3y842h)的化合物的細胞生存性試驗。在96孔板(becton、dickinsonandcompany)中，以各細胞分別成為1000-10000細胞/孔的方式進行種植，在5％co2存在下37℃下開始進行培養。第二天將以3倍公比進行稀釋的化合物添加至各自的孔中，再進行兩天的培養之后，為了評價細胞的生存性，按照promegacorporation的操作說明將celltiter96aqueousonesolutionreagent添加至各孔中，進行一個小時的培養。然后，使用mpr-a4iⅱmicroplatereader(tosohcorporation)測定吸光度(od＝492nm)。吸光度不充分的情況下，追加培養1到2小時以后測定吸光度。將未添加化合物的孔設為0％增殖抑制，將未種植細胞的孔設為100％增殖抑制，將試驗化合物的50％抑制濃度(gi50值)利用xlfit5.3.1software(fitmodel205)(idbusinesssolutionslimited)進行計算。將結果示于表3。[表3]表中，對于各種flt3蛋白質表達32d細胞的增殖的gi50值的評價基準如下。+++：小于1nmol/l++：1nmol/l以上且小于10nmol/l+：10nmol/l以上且小于100nmol/l-：100nmol/l以上并且，表中，各用語具有下面的意思。flt3/fl：flt3蛋白質及fl(flt3配體)蛋白質共表達株flt3d835y：將第835位的天門冬氨酸取代成酪氨酸的flt3蛋白質表達株flt3d835v：將第835位的天門冬氨酸取代成纈氨酸的flt3蛋白質表達株flt3d835h：將第835位的天門冬氨酸取代成組氨酸的flt3蛋白質表達株flt3d835e：將第835位的天門冬氨酸取代成谷氨酸的flt3蛋白質表達株flt3d835n：將第835位的天門冬氨酸取代成天冬酰胺的flt3蛋白質表達株flt3d835ins：將第836位的異亮氨酸取代成亮氨酸及天門冬氨酸的flt3蛋白質表達株flt3y842c：將第842位的酪氨酸取代成半胱氨酸的flt3蛋白質表達株flt3y842h：將第842位的酪氨酸取代成組氨酸的flt3蛋白質表達株本發明化合物對于表達任一突變型flt3的細胞顯示較強細胞增殖抑制效果，而且該抑制效果的強度與對于flt3/flt3配體共表達細胞的抑制效果相比為同等以上。(2)按照2-3.(1)所記載的方法進行對于突變型flt3表達32d細胞株(flt3itd、flt3itd/d835y、flt3itd/y842c及flt3itd/y842h)的化合物的細胞生存性試驗。將結果示于表4。[表4]表中，對于各種flt3蛋白質表達32d細胞的增殖的gi50值的評價基準與表2相同。并且，表中，各用語具有下面的意思。flt3itd：具有itd突變的flt3蛋白質表達株flt3itd/d835y：具有itd突變且將野生型flt3中的相當于第835位的天門冬氨酸取代成酪氨酸的flt3蛋白質表達株flt3itd/y842c：具有itd突變且將野生型flt3中的相當于第842位的酪氨酸取代成半胱氨酸的flt3蛋白質表達株flt3itd/y842h：具有itd突變且將野生型flt3中的相當于第842位的酪氨酸取代成組氨酸的flt3蛋白質表達株本發明化合物對于具有itd突變且具有d835y、y842c或y842h的突變型flt3表達細胞顯示較強細胞增殖抑制效果，而且該抑制效果的強度與對于僅具有itd突變的突變型flt3表達細胞的抑制效果相比為同等以上。〔實施例3使用突變型flt3瞬時表達hek293t細胞的flt3磷酸化抑制試驗〕3-1.材料hek293t細胞株購自dspharmabiomedicalco.,ltd。dmem購自lifetechnologies公司。關于本細胞培養，使用含有10％的胎牛血清(fbs)的dmem培養基在37℃、5％co2存在下進行。pcdna3.1(+)載體及基因導入試劑lipofectamine2000購自lifetechnologies公司。細胞內磷酸化flt3的定量使用pathscanphospho-flt3(tyr591)chemiluminescentsandwichelisakit#7021(cellsignalingtechnology公司)進行。3-2.突變型flt3表達載體的制作itd突變flt3表達載體通過將itd突變flt3基因作為在c末端添加有flag序列的序列而引入到pcdna3.1(+)載體中進行制作。itd/f691l同時突變flt3表達載體將itd突變flt3表達載體作為模板，使用以下所示出的引物，按照quikchange定點誘變試劑盒(quikchangesite-directedmutagenesiskit)(stratagene公司)的操作說明將f691l突變導入之后，將itd/f691l同時突變flt3基因整體再次插入pcdna3.1(+)載體而進行制作。所導入的突變通過序列分析來進行確認。f691l突變導入中所使用的引物序列5‘-ccaatttacttgattttggaatactgttgc-3’(序列號：7)5‘-gcaacagtattccaaaatcaagtaaattgg-3’(序列號：8)以底線表示突變導入位置。3-3.突變型flt3(flt3itd或flt3itd/f691l)瞬時表達hek293t細胞內磷酸化抑制試驗比較化合物1使用quizartinib(ambitbiosciencescorporation)。關于突變型flt3即flt3itd或flt3itd/f691l，通過引入了各自基因的表達載體，分別向hek293t細胞進行基因導入，并按照以下方法進行對于瞬時性表達這些突變型flt3的本細胞內的flt3磷酸化的化合物的抑制作用試驗。將hek293t細胞種植至t75燒瓶中(8×106細胞/燒瓶)，在5％co2存在下37℃下培養24小時以后，交換培養基(15ml)。將lipofectamine2000溶液(lipofectamine試劑160μl與optimem4.0ml的混合液)與載體溶液(plasmiddna64μg與optimem4.0ml的混合液)以1:1進行混合，在室溫下靜置20分鐘之后，將其中的3ml添加至進行培養基交換的hek293t細胞，在5％co2存在下37℃下再培養24小時。將導入有flt3itd或flt3itd/f691l基因的hek293t細胞以分別成為50000細胞/孔的方式在96孔板(#3300、corning公司)中種植，在5％co2存在下37℃下前培養24小時。前培養后，將連續稀釋系列的化合物溶液添加至各孔中，在5％co2存在下在37℃下培養60分鐘。為了對培養后的hek293t細胞內的磷酸化flt3進行定量，使用pathscanphospho-flt3(tyr591)chemiluminescentsandwichelisakit，按照附屬操作說明處理樣品。若進行簡要說明，則為將各孔使用pbs100μl進行清洗之后，添加lysisbuffer50μl，分取lysate。適當稀釋lysate之后，向固相化有flt3mousemab的elisa板的各孔中添加50μl，在4℃反應24小時。反應后，去除各孔的上清，利用washbuffer清洗之后，添加phospho-flt3(tyr591)rabbitdetectionantibody，在室溫下反應1小時，清洗各孔以后，添加hrp-linkedsecondaryantibody，進一步在室溫下反應30分鐘。反應后，清洗，將檢測液(luminol/enhancer溶液與stableperoxidebuffer的1:1混合液)添加至各孔中，利用微孔板檢測儀envision測定425nm下的發光量。將未添加化合物的孔設為0％磷酸化抑制，將未種植細胞的孔設為100％磷酸化抑制，將試驗化合物的50％抑制濃度(ic50值)利用xlfit5.3.1software(fitmodel205)(idbusinesssolutionslimited)進行計算。將結果示于表5。[表5]表中，對于突變型flt3瞬時表達hek293t細胞內的flt3磷酸化的ic50值的評價基準如下。+++：小于10nmol/l++：10nmol/l以上且小于30nmol/l+：30nmol/l以上且小于90nmol/l-：90nmol/l以上并且，表中，各用語具有下面的意思。flt3itd：具有itd突變的flt3蛋白質瞬時表達株flt3itd/f691l：具有itd突變且將野生型flt3中的相當于第691位的苯丙氨酸取代成亮氨酸的flt3蛋白質瞬時表達株本發明化合物與比較化合物1相比，將flt3itd突變表達hek293t細胞內的flt3磷酸化較強抑制為同等以上。而且，對于比較化合物1的flt3磷酸化抑制作用明顯減弱的flt3itd/f691l突變表達hek293t細胞，本發明化合物也顯示較強的flt3磷酸化抑制作用。產業上的可利用性含氮雜環化合物或其鹽作為用于處置flt3突變陽性癌的醫藥組合物及突變型flt3抑制劑而有用。[序列表自由文本]seqidno.:1flt3seqidno.:2flt3substratepeptideseqidno.:3primerfory842cmutationseqidno.:4primerfory842cmutationseqidno.:5primerfory842hmutationseqidno.:6primerfory842hmutationseqidno.:7primerforf691lmutationseqidno.:8primerforf691lmutationsequencelisting<110>fujifilmcorporation<120>用于處置flt3突變陽性癌的醫藥組合物、突變型flt3抑制劑以及這些的應用<130>15f00798<150>jp2014-169709<151>2014-08-22<150>jp2014-178737<151>2014-09-03<160>8<170>patentinversion3.5<210>1<211>993<212>prt<213>智人<400>1metproalaleualaargaspglyglyglnleuproleuleuvalval151015pheseralametilepheglythrilethrasnglnaspleuproval202530ilelyscysvalleuileasnhislysasnasnaspserservalgly354045lyssersersertyrprometvalsergluserprogluaspleugly505560cysalaleuargproglnserserglythrvaltyrglualaalaala65707580valgluvalaspvalseralaserilethrleuglnvalleuvalasp859095alaproglyasnilesercysleutrpvalphelyshisserserleu100105110asncysglnprohispheaspleuglnasnargglyvalvalsermet115120125valileleulysmetthrgluthrglnalaglyglutyrleuleuphe130135140ileglnserglualathrasntyrthrileleuphethrvalserile145150155160argasnthrleuleutyrthrleuargargprotyrphearglysmet165170175gluasnglnaspalaleuvalcysilesergluservalproglupro180185190ilevalglutrpvalleucysaspserglnglyglusercyslysglu195200205gluserproalavalvallyslysgluglulysvalleuhisgluleu210215220pheglythraspileargcyscysalaargasngluleuglyargglu225230235240cysthrargleuphethrileaspleuasnglnthrproglnthrthr245250255leuproglnleupheleulysvalglygluproleutrpileargcys260265270lysalavalhisvalasnhisglypheglyleuthrtrpgluleuglu275280285asnlysalaleuglugluglyasntyrpheglumetserthrtyrser290295300thrasnargthrmetileargileleup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