本發明涉及用于將生物活性劑遞送至胃腸道中的口服組合物。
背景技術：
在口服藥物遞送領域中，感興趣的是開發生物活性物質的胃滯留劑型。與生物活性相關的物質通常是合成化合物，所謂的小分子。常常這種合成化合物需要在口服施用后從其劑型中緩慢釋放出來，以實現最少的副作用和最大的效力。因此，藥物物質可被摻入到包含脂質的基質中。由于這種制劑的脂質組分的疏水性質，親脂性或兩親性的生物活性物質相比于含有高水溶性賦形劑的標準片劑基質而言可以更緩慢釋放到胃腸道內腔中。由于從持續釋放基質中進行的釋放可以在多達六個或八個小時的過程中繼續進行而胃排空的典型時間僅限于兩個小時的這一事實，有必要對這種緩釋制劑設計胃滯留性能以使藥物遞送的有效時間最大化。胃滯留可以通過使制劑被粘膜粘附來實現。胃內粘膜粘附系統將與胃壁的粘膜相結合并延長該系統的滯留時間，從而提供更長的緩釋期。已解決了粘膜粘附特性和緩慢釋放的脂質基質的組合。us2006/0134144描述了用于不溶性藥物的增溶的粘膜粘附組合物。在此，藥物化合物與甘油單酯和油一起配制。利潔時保健部門(reckittbenckiserhealthcare)的wo03/037355提到聚丙烯酸酯組合物用于保護粘膜。除了粘膜粘附聚合物之外，這樣的組合物包含維生素和油。日本新藥株式會社的ep0580861要求保護用于粘附在胃腸道中的緩釋膠囊。硬膠囊中填充有藥物物質、粘附聚合物和填充聚合物以及液體石蠟。recordati的us5,571,533公開了用于藥物物質呋塞米口服施用的控釋粘膜粘附組合物。在該專利中，用粘膜粘附聚合物包裹呋塞米脂質顆粒。武田化學工業的us6368635描述了胃腸粘膜粘附的基質。高熔點的甘油三酯與藥物物質和丙烯酸聚合物相混合，制備具有粘膜粘附特性的固體劑型。在抗肥胖領域的最近研究中，已經發現甘油三酯或其消化降解產物、游離脂肪酸根據其自身性質可用作為生物活性物質。例如，有記載通過飼管將月桂酸或油酸輸注入十二指腸，提供一種強烈的飽腹感信號傳導。因此，有必要提供游離脂肪酸的持續釋放制劑。
wo2011/136975a1描述了一種用于顯示胃束帶信息的方法和系統，并且更具體的是可以支持胃束帶調節的胃束帶信息。胃束帶的調節可以取決于幾項數據。這些數據可能包括飽腹感狀態日期。
用于治療肥胖的可選擇的非侵入方法可以通過各種不同的可攝入組合物例如凝膠系統或某些營養組合物推斷飽腹感或飽脹或滿意的感覺。
而對于胃束帶，飽腹感狀態信息可能與醫療保健專業人員監測裝置的效力相關，就非侵入性的飽腹感組合物而言，收集并顯示飽腹感狀態信息以支持誘導飽腹感的組合物的施用并提高順應性可能是有用的。
這種飽腹感狀態信息通常以手寫文件形式收集，或者以輸入到計算機的電子數據表或表格的鍵入數據形式收集。更優選地，這樣的飽腹感狀態數據可以通過在計算機或移動設備例如智能手機或可佩戴裝置上運行軟件應用程序的方式來實時收集。
本發明的一個目的是提供一種將脂肪酸和基于脂肪酸的脂類遞送至胃腸道中的有效方法。另一個目的是提供用于將這些脂肪酸和脂質遞送至胃腸道內特定區域例如胃或十二指腸的裝置。又一個目的是提供用于口服遞送脂肪酸和基于脂肪酸的脂類的組合物、劑型和/或制劑。又一個目的是提供用于鼓勵堅持治療和激勵患者遵守規定的給藥方案而進行的肥胖治療。
根據下文包括實施例的描述以及權利要求書，進一步的目的將變得顯而易見。
技術實現要素：
在第一個方面，本發明提供了一種具有篩孔直徑范圍為0.05-3mm的可食用的顆粒，其包含可吸水溶脹或水溶性的聚合物組分、第一脂質組分以及任選的氨基酸、維生素和/或微量營養素。第一脂質組分包含中鏈或長鏈脂肪酸化合物。所述顆粒的特征還在于可吸水溶脹或水溶性的聚合物組分被嵌入和/或包裹在所述脂質組分中。
其中嵌入或包裹可吸水溶脹或水溶性的聚合物組分的第一脂質組分可代表可食用顆粒的活性核。可進一步用包衣層包裹所述顆粒，該包衣層包含第二脂質組分和/或親水性組分。任選地，所述包衣層基本上不含可吸水溶脹或水溶性的聚合物組分。
或者，可食用的顆粒可包含例如由惰性材料組成的惰性核，并且其中嵌入或包裹可吸水溶脹或水溶性的聚合物組分的第一脂質組分可被設計為包覆所述惰性核的包衣層。此外，所述顆粒可進一步包含包覆所述第一包衣層的第二包衣層。所述第二包衣層包含第二脂質組分和/或親水性組分。任選地，所述第二包衣層基本上不含可吸水溶脹或水溶性的聚合物組分。
優選地，所述第一脂質組分包含至少一種中鏈或長鏈脂肪酸化合物，其熔點范圍低于37℃，其或為本身或為水合狀態。
在另一個方面，本發明提供包含所述可食用的顆粒的或由其制備的口服施用組合物，例如瓶、小袋、條狀包裝袋、膠囊劑或片劑或其他劑量單位。
在又一個方面，本發明提供了顆粒和基于所述顆粒的組合物用于預防和/或治療肥胖或與肥胖相關的疾病或病癥的用途。此外，提供了在食欲抑制、飽腹感的誘導和/或體重減輕的用途。
具體實施方式
在第一個方面，本發明提供了一種具有篩孔直徑范圍為0.05-3mm的可食用的顆粒，其包含可吸水溶脹或水溶性的聚合物組分、第一脂質組分以及任選的氨基酸、維生素和/或微量營養素。第一脂質組分包含中鏈或長鏈脂肪酸化合物。所述顆粒的特征還在于可吸水溶脹或水溶性的聚合物組分被嵌入和/或包被在脂質組分中。
為了避免產生疑問，應當理解的是，在所有實施方案中，根據本發明的顆粒(和/或制備所述顆粒的混合物)中氨基酸、維生素和/或微量營養素的存在是任選的，除非另外明確說明。這意味著，如本文所用的，包含氨基酸、維生素和/或微量營養素的列舉簡單地是指其中存在任選的氨基酸、維生素和/或微量營養素的具體實施方案，同時不排除不含這些任選組分的那些實施方案。
此外，加入到本發明的顆粒中的氨基酸、維生素和/或微量營養素是彼此獨立的；即顆粒可以不含所有這些組分，僅包含四種中的一種、兩種或三種，或可包含它們四種。
還應該理解的是，如本文所使用的術語“一種”或“一個”或“所述”或特征，以其單數形式描述時并不排除多個各特征。除非另外明確說明或描述，否則例如“氨基酸”、“維生素”、“微量營養素”、“聚合物”等等僅為簡單起見而唯一選擇，并且旨在包含一個或更多個氨基酸、維生素、微量營養素、聚合物等等；例如兩種或更多種各組分的共混物或其混合物形式。
本發明人已發現，如本文所定義的可食用的顆粒并且尤其是包含多種顆粒或由多種顆粒制備的口服組合物能有效誘導飽腹感、抑制食欲，從而可用于預防或治療肥胖癥或與肥胖相關的病癥，例如通過利用如本文所定義的可食用的顆粒和/或包含多種這些顆粒或由多種這些顆粒制備的組合物來降低體重。不希望受理論的束縛，目前據信在口服施用時，包含在顆粒中的所述脂肪酸或脂肪酸酯憑借可吸水溶脹或水溶性的聚合物組分更有效地遞送到諸如胃或十二指腸之類的胃腸道的粘膜，其可有助于提供延長或另外增強脂肪酸材料與粘膜中的目標結構的相互作用。此外，可吸水溶脹或水溶性的聚合物組分可有助于提供延長或另外增強的氨基酸、維生素和/或微量營養素(如果存在的話)與粘膜中的目標結構的相互作用。
可能地，相比于不含可吸水溶脹或水溶性的聚合物組分的脂質顆粒而言，可吸水溶脹或水溶性的聚合物組分在食用后延長顆粒的完整性。含脂質的顆粒的完整性延長可導致顆粒的胃排空更快并且因此顆粒來源的脂肪酸或脂肪酸酯與腸粘膜的相互作用更迅速。含脂質的顆粒的完整性延長也可導致脂肪酸或脂肪酸酯遞送到小腸的更遠端部分例如空腸或回腸。
可能地，可吸水溶脹或水溶性的聚合物組分增加其它可消化性有限的脂質組分例如硬脂肪比如三硬脂酸甘油酯的可消化性。在一個公開的大鼠飼養研究中，發現三硬脂酸甘油酯(
可能地，可吸水溶脹或水溶性的聚合物組分為顆粒提供了粘膜粘附性能，尤其是提供了粘膜粘附性能與延長的顆粒的完整性的組合。
如本文所用的可食用的顆粒是原則上適用于口服食用或口服施用的顆粒。憑借其組分、尺寸和形態，顆粒將適合用作食品組分或用于口服使用的藥物組合物的組分，是可食用的顆粒的一個實例。
所述顆粒的篩孔直徑范圍為約0.05mm至約3mm，這意味著它通常通過具有的孔或開口尺寸為約3mm的篩子，但不能通過具有的孔或開口尺寸為約0.05mm或更小的篩子。所述顆粒的直徑范圍還可以分別為約0.1mm至約2.5mm，或約0.1mm至約2mm，例如約0.25±0.20mm、約0.5±0.25mm、約1.0±0.25mm、約1.5±0.25mm或約2.0±0.25mm。在包含根據本發明的多種顆粒的組合物中，這些顆粒的尺寸應當被解釋為特征在于可食用顆粒的優選的質量中位篩孔直徑。
可吸水溶脹或水溶性的聚合物組分是能夠溶解于含水環境中或在含水環境中溶脹的親水性或兩親性聚合物材料。該材料可包含粘膜粘附化合物或粘膜粘附化合物的混合物，或者它可以能夠誘導顆粒的粘膜粘附。如果它是混合物，則它也可包含一種或更多種其本身不是可吸水溶脹的或粘膜粘附的組分，只要該混合物是可吸水溶脹的。
如本文所用的通過水或在含水環境中溶脹通常是指通過水的流入或擴散過程伴隨水合作用(即潤濕和水分的吸收)而使固體本身的體積增加。
水溶性的聚合物組分是指水中溶解度為至少1mg/l的親水性或兩親性聚合物。
顆粒完整性延長是指在體內或模擬的體內條件下孵育期間時間延長，其中大部分(50％以上)顆粒的體積或質量不減少或熔融成液滴。顆粒完整性可通過用肉眼或用顯微鏡或通過成像技術(包括顯微成像和后續的計算機輔助圖像處理)進行視覺檢查而容易地推斷出。
粘膜粘附性是指粘附在粘膜或黏膜上的能力。各種常規的方法均可用于測定粘膜粘附性，例如拉伸強度測量、橢圓偏振測量或流變學測量(d.ivarsson等人，colloidssurfbbiointerfaces,92卷，第353-359頁，2012)。盡管這些方法可能不提供粘膜粘附性的絕對值本身，但是它們表明了材料的粘膜粘附性的存在和相對大小。
為了測定本發明上下文中的粘膜粘附性，優選采用改進的降液膜法(mucoadhesivedrugdeliverysystems，carvalhof.c.等人，brazilianjournalofpharmaceuticalsciences46(2010)中描述的其它方法)。根據該方法，將所選的粘膜(例如從豬胃)與模擬胃液一起置于受控溫度為37攝氏度的皮氏培養皿中。將所述皮氏培養皿置于經受傾斜運動的臺上。對緩沖液的傾斜運動和緩沖液的體積進行選擇使得緩沖液的小浪在粘膜組織的表面上連續運行。在降液膜法中，類似的攪動是通過將緩沖液泵送至傾斜45°角的粘膜組織上來實現的。在指定的時間間隔后可通過各種方法來定量殘留在粘膜上的顆粒的量。例如，可任選使用放大鏡或顯微鏡對顆粒進行計數，或者可將其收集、干燥并用重量法測定。
在本發明的上下文中，可吸水溶脹或水溶性的聚合物組分可具有或誘導足夠的粘膜粘附力，使得當接觸時粘附在粘膜上，并導致顆粒或其組分停留粘附一段時間，該時間顯著長于非粘膜粘附材料，例如固體甘油三酯或親脂性聚合物例如聚四氟乙烯。在一個優選的實施方案中，可吸水溶脹或水溶性的聚合物組分包含粘膜粘附聚合物。尤其是，它可包含選自聚(羧酸酯)、脫乙酰殼多糖、纖維素醚和黃原膠所組成的組中至少一種聚合物材料。
在進一步優選的實施方案中，可吸水溶脹或水溶性的聚合物組分是一種植物纖維。在本發明的上下文中，植物纖維包括植物纖維或其衍生物的所選單個組分以及它們的混合物。例如，合適的可吸水可溶脹或水溶性的聚合物組分是歐車前(psyllium)籽殼或歐車前籽殼纖維，也被稱為歐車前殼或僅僅是歐車前。歐車前籽殼是卵葉車前草(plantagoovata)種子的種皮，也被稱為沙漠印度小麥(desertindianwheat)或金發洋車前子(blondpsyllium)。歐車前籽殼的主要組分是可溶的但不消化的在水中高度溶脹的多糖纖維。歐車前被稱為膳食纖維的來源并作為溫和的瀉藥或大便軟化劑。
如果使用聚(羧酸酯)時，優選選自聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸)、丙烯酸和甲基丙烯酸的共聚物以及聚(羥乙基甲基丙烯酸)或選自藻酸或果膠或羧甲基纖維素。纖維素醚優選選自羥乙基纖維素、羥丙基纖維素(也稱為羥丙纖維素)、羥丙基甲基纖維素(也稱為羥丙甲纖維素)和甲基纖維素。如果使用離子聚合物例如聚(羧酸鹽)和/或羧甲基纖維素，這可以是部分或完全中和的，優選鈉或鉀的鹽，最優選鈉鹽。此外，該聚合物材料可以是至少部分交聯的。
在進一步優選的實施方案中，粘膜粘附聚合物是丙烯酸和甲基丙烯酸的共聚物，或丙烯酸或甲基丙烯酸和馬來酸的共聚物。該共聚物可以與少量聚鏈烯基聚醚交聯。這樣的共聚物是高度親水性的并且能夠吸收大量的水，導致其溶脹。
特別適用于實施本發明的是例如卡波姆。卡波姆樹脂是高分子量的基于交聯丙烯酸的聚合物。卡波姆的商業版本是例如
例如，所述的
批準用于藥物用途的聚合物級別優選其中例如符合藥典專論的那些，例如歐洲藥典(ph.eur.8)的專論“卡波姆”或美國藥典/國家處方集(usp-nf)的具有以下標題的專論，“卡波姆910”、“卡波姆934”、“卡波姆934p”、“卡波姆940”、“卡波姆941”、“卡波姆均聚物”、“卡波姆共聚物”、“卡波姆互聚物”或“卡波姆1342”。
還特別適用的是聚卡波菲(polycarbophils，usp-nf)，其代表與二乙烯基乙二醇交聯的高分子量丙烯酸聚合物。它們提供優良的生物粘附性。聚卡波菲的優選級別的實例是
任選地，可吸水溶脹的聚合物或水溶性組分包含至少一種批準作為賦形劑或食品添加劑或食品成分用于口服使用的多糖。所述至少一種多糖可以選自陽離子型多糖、陰離子型多糖和非離子型多糖所組成的組。
合適的陽離子型多糖包括但不限于脫乙酰殼多糖、利用季銨基團改性的多糖(例如陽離子瓜爾膠、陽離子纖維素、陽離子羥乙基纖維素和陽離子淀粉)、其衍生物或其兩種或更多種的混合物。
可替代地，所述陽離子型多糖是含堿性氨基基團的聚合物材料，在中性環境中至少部分質子化。所述陽離子型多糖可作為游離堿、定量質子化鹽的形式或這兩種形式的任意混合物來提供或摻入。
“游離堿”形式是指這樣的聚合物，例如聚氨基葡萄糖(脫乙酰殼多糖)，其包含堿形式的氨基側鏈，例如-nh2。“鹽形式”是指這樣的聚合物，例如聚氨基葡萄糖(脫乙酰殼多糖)，其包含鹽形式的氨基側鏈，例如-nh3+cl-，為銨基的氯化物鹽。應當理解的是，所述鹽形式可以是指鹽的混合物，例如不同的鹽如-nh3+cl-和-nh3+ch3coo-的混合物組成的鹽形式。“這兩種形式的任意混合物”是指含有氨基的聚合物材料，其中所述氨基的一部分以游離堿形式存在，例如-nh2為伯氨基以及那些側鏈的一部分以所述鹽形式存在，例如-nh3+cl-。例如，這樣的混合物可以稱為脫乙酰殼多糖的部分氯化物鹽。
用于本發明目的的“脫乙酰殼多糖”被定義為衍生自真菌或衍生自甲殼素脫乙酰的脫乙酰殼多糖，其中脫乙酰度的平均值優選分別大于約75％，大于約80％，大于約90％，或大于約95％。脫乙酰度是指甲殼素氨基基團脫乙酰的百分比。特別優選的脫乙酰殼多糖衍生自真菌類生物質，所述真菌類生物質選自季也蒙假絲酵母(candidaguillermondii)、黑曲霉(aspergillusniger)、土曲霉(aspergillusterreus)及其組合，所述脫乙酰殼多糖包含甲殼素中n-乙酰基基團的脫乙酰度大于85％的材料并呈現出在25℃下在1％乙酸水溶液中的粘度小于25厘泊(mpa.s)。
合適的陰離子型多糖包括但不限于硫酸鹽化的糖胺聚糖，包括乙酰肝素、硫酸乙酰肝素、肝素；藻酸鹽；藻酸丙二醇酯；角叉菜膠；硫酸纖維素；羧甲基纖維素；褐藻糖膠；含有葡糖醛酸或半乳糖醛酸的半乳聚糖；軟骨素或硫酸軟骨素；結冷膠；玻尿酸和透明質酸；改性淀粉，例如辛烯基琥珀酸酯淀粉或單淀粉磷酸酯、氧化淀粉或羧甲基淀粉；果膠酸，果膠，包括酰胺化的果膠、均聚半乳糖醛酸聚糖(homogalacturonan)、取代半乳糖醛酸聚糖、鼠李糖半乳糖醛酸聚糖，其甲酯和乙酯；紫菜聚糖；硫酸鹽化半乳聚糖；黃蓍膠或刺梧桐膠；黃原膠和木聚糖。
一種特別適用的聚羧酸酯多糖是藻酸。藻酸是具有分別在不同的順序或嵌段中共價連接在一起的(1-4)-連接的β-d-甘露糖醛酸鹽(m)及其c-5差向異構體α-l-古洛糖醛酸鹽(g)殘基的均聚嵌段的線性共聚物。單體可以出現在連續的g-殘基(g-嵌段)、連續的m-殘基(m-嵌段)或者交替的m和g-殘基(mg-嵌段)的均聚嵌段中。
陰離子型多糖可以以游離酸形式或以酸的中和鹽形式或以它們的混合物即以部分中和鹽形式摻入。“游離酸”形式是指含有非離子化、質子化的酸形式的酸基團例如-cooh或-so4h2的聚合物材料。“鹽形式”是指含有離子化形式或鹽形式的酸基團(例如羧酸鹽鈉鹽的-coo-na+或硫酸鹽鈉鹽的-so42-2na+)的聚合物材料。應當理解的是，所述鹽形式可以是鹽的混合物，例如鹽形式可以由-coo-na+和-coo-k+或-coo-ca2+-coo-鹽的混合物組成。“這兩種形式的任意混合物”是指包含酸基團的聚合物材料，其中那些基團的一部分以非離子化的酸形式存在，例如羧酸為-cooh，并且所述酸基團的另一部分以離子化的鹽形式存在，例如羧酸鈉鹽為-coo-na+。例如，這樣的混合物可以稱為藻酸的部分鈉鹽。
優選地，陰離子型多糖是陰離子膳食纖維。用于本發明目的，膳食纖維是碳水化合物聚合物，含有10個或更多個在人類小腸內不被內源性酶水解的單體單元。它們通常代表已經通過物理、酶或化學方法從食品原料獲得的碳水化合物聚合物或合成的碳水化合物聚合物。
優選地，陰離子型多糖是藻酸、羧甲基纖維素、透明質酸、藻酸鈉、藻酸丙二醇酯、角叉菜膠、結冷膠、果膠、黃蓍膠或黃原膠。特別優選的是，至少一種陰離子型多糖是羧甲基纖維素、藻酸鈉或藻酸丙二醇酯、果膠、黃原膠或透明質酸。任選地，利用陰離子型多糖的組合，例如藻酸鈉和黃原膠，或藻酸鈉和果膠。
果膠多糖(果膠)富含半乳糖醛酸。已經確定并表征了果膠組內幾種不同的多糖。均聚半乳糖醛酸聚糖是α-(1-4)-連接的d-半乳糖醛酸的直鏈。取代的半乳糖醛酸聚糖的特征在于存在從d-半乳糖醛酸殘基的主鏈分支的糖從屬殘基(例如木糖半乳糖醛酸和芹半乳糖醛酸的各自情況下為d-木糖或d-芹菜糖)。鼠李糖半乳糖醛酸聚糖i果膠(rg-i)含有重復二糖的主鏈：4)-α-d-半乳糖醛酸-(1,2)-α-l-鼠李糖(1)。從許多的鼠李糖殘基來看，各種中性糖的側鏈可以分支。中性糖主要是d-半乳糖、l-阿拉伯糖和d-木糖，其中中性糖的類型和比例隨果膠來源而不同。果膠的另一結構類型是鼠李糖半乳糖醛酸聚糖ii(rg-ii)。分離的果膠的分子量通常為60-130,000g/mol，隨來源和提取條件而不同。在自然界中，半乳糖醛酸的約80％羧基被甲醇酯化。這一比例在果膠提取過程中降至不同程度。酯化與非酯化的半乳糖醛酸的比率決定果膠在食品應用中的行為。這就是為什么果膠被歸類為高酯果膠與低酯果膠(短hm與lm-果膠)，其中大于或小于一半的所有半乳糖醛酸被酯化。非酯化半乳糖醛酸單元可以是游離酸(羧基)或其鈉、鉀或鈣的鹽。部分酯化果膠的鹽被稱為果膠酯酸鹽(pectinate)；如果酯化度低于5％，則鹽被稱為果膠酸鹽(pectate)；不溶性的酸形成果膠酸。酰胺化的果膠是果膠的改性形式。在此，利用氨將一些半乳糖醛酸轉化為羧酸酰胺。最優選的果膠是高酯果膠。
適用的非離子型多糖包括但不限于瓊脂糖；支鏈淀粉；直鏈淀粉；阿拉伯木聚糖；β-葡聚糖，包括愈創葡聚糖、熱凝膠多糖、金藻昆布多糖或麥清蛋白、昆布多糖、香菇多糖、地衣多糖、平菇多糖、酵母多糖、莢膜(capsulan)；纖維素類，包括半纖維素，纖維素酯，例如醋酸纖維素、三醋酸纖維素、丙酸纖維素、醋酸丙酸纖維素和醋酸丁酸纖維素；纖維素醚類，例如甲基纖維素、羥乙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素(羥丙甲纖維素)、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素(羥丙纖維素)、羥乙基羥丙基纖維素、甲基乙基纖維素或烷氧基羥乙基羥丙基纖維素，其中烷氧基是直鏈或支鏈的，并且包含2至8個碳原子；甲殼素類；環糊精類；葡聚糖類；糊精類(例如可商購的
優選地，非離子型多糖是非離子型的膳食纖維。優選地，非離子型多糖選自β-葡聚糖類、纖維素醚、瓜爾膠類、半乳甘露聚糖類、葡甘露聚糖類、菊粉類和糊精類所組成的組。優選地，非離子型多糖是羥丙基甲基纖維素(羥丙甲纖維素)或刺槐豆膠、或燕麥或大麥β-葡聚糖或魔芋膠或抗性糊精。其中特別優選的是非離子型多糖是羥丙基甲基纖維素(羥丙甲纖維素)、羥丙基纖維素、來自燕麥或大麥的β-葡聚糖和來自淀粉的抗性糊精。
抗性糊精類是短鏈葡萄糖聚合物，沒有甜味，相對抵抗人消化酶的水解作用。它們可以例如由小麥(
任選地，根據本發明的可吸水溶脹或水溶性的聚合物組分包含一種以上的多糖。特別優選的是選自陰離子型多糖和非離子型多糖，尤其是黃原膠和羥丙基甲基纖維素(羥丙甲纖維素)的組合。
任選地，根據本發明的可吸水溶脹或水溶性的聚合物組分包含合成的可吸水溶脹或水溶性的聚合物材料，例如聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、聚乙二醇(peg)、聚丙二醇(ppg)或聚乙烯吡咯烷酮(pvp)。這樣的聚合物可以是直鏈的、支鏈的或交聯的，例如交聯聚維酮(交聯聚乙烯吡咯烷酮)或peg水凝膠。
任選地，可吸水溶脹或水溶性的聚合物組分包括巰基化聚合物，例如脫乙酰殼多糖-4-硫代丁脒、脫乙酰殼多糖-巰基乙酸偶聯物、脫乙酰殼多糖-半胱氨酸綴合物、脫乙酰殼多糖谷胱甘肽綴合物、聚卡波菲-半胱氨酸綴合物、聚丙烯酸-半胱氨酸綴合物、羧甲基纖維素-半胱氨酸綴合物或者這些材料的兩種或更多種的任意混合物或組合。
所述第一脂質組分包含中鏈或長鏈脂肪酸化合物。如本文所使用的脂肪酸化合物可以是指游離脂肪酸、部分或完全中和的脂肪酸，即脂肪酸的鹽，例如鈉、鉀或鈣的鹽，或酯化脂肪酸。酯化脂肪酸可含有作為醇殘基的甘油，使得酯化脂肪酸是單、二或三酸甘油酯。脂肪酸的酰基鏈可以是飽和的或不飽和的。
中鏈脂肪酸應理解為含有6至12個碳原子的酰基殘基的脂肪酸，而長鏈脂肪酸是指含有13至21個碳原子的酰基鏈的脂肪酸。其中優選的是，中鏈脂肪酸是辛酸、癸酸和月桂酸，包括它們的酯和鹽，特別是它們的單、二和三酸甘油酯及其鈉、鉀和鈣的鹽。在二-和三酸甘油酯的情況下，這些也可以是每個甘油酯分子含有不同的脂肪酸殘基。優選的長鏈脂肪酸的實例包括肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、花生酸、山崳酸、肉豆蔻腦酸、棕櫚油酸、6-順式-十六碳烯酸(sapienicacid)、油酸、亞油酸和亞麻酸以及各自的鹽和甘油酯。
在一個優選實施方案中，第一脂質組分包含中鏈或長鏈脂肪酸的一種或更多種偏甘油酯，特別是中鏈或長鏈脂肪酸的單甘油酯。例如，油酸單甘油酯或月桂酸單甘油酯非常適用于實施本發明，單獨或彼此相組合。如本文所使用的，可以以下形式加入單甘油酯例如油酸單甘油酯或月桂酸單甘油酯：基本上純的化合物或單-和二酸甘油酯或甚至單、二和三酸甘油酯與各種脂肪酸的混合物，但具有高含量(“富集”)的特定單甘油酯化合物。例如，可以使用的油酸單甘油酯級別包括至少約40％(或至少約50％、或60％或70％或80％或90％)的真實的油酸單甘油酯。
當然，第一脂質成分可以表示為摻入兩種或更多種脂肪酸和/或脂肪酸酯或鹽的混合物。例如，所述組分可包含一種或更多種可以部分或完全中和的脂肪酸與一種或更多種甘油酯(例如甘油三酸酯)。
第一脂質組分的組成可表示為天然、合成或半合成的材料。例如，可以使用可可脂，它本身就是各種脂質化合物的混合物，其中大部分表示為本文定義的脂肪酸化合物。第一脂質組分的另一個優選組分是棕櫚油硬脂或棕櫚仁硬脂。棕櫚油硬脂是通過在受控溫度下部分結晶而制得的棕櫚油的固體級分。
在一個實施方案中，第一脂質組分包含一種或更多種游離脂肪酸。例如游離油酸或月桂酸可以是脂質組分的一部分。其他優選的游離脂肪酸是不飽和脂肪酸(例如所謂的ω-脂肪酸或共軛亞油酸)的混合物。共軛亞油酸(cla)是亞油酸異構體家族。共軛亞油酸是反式脂肪酸和順式脂肪酸，因為cla的雙鍵共軛并通過它們之間的單鍵分開。cla的品牌作為膳食補充劑(
在一個優選實施方案中，第一脂質成分的中鏈或長鏈脂肪酸化合物，無論是在體外本身或在體內的水合狀態，具有的熔點范圍均低于37℃。如果范圍下限(但不需要上限)低于37℃時，如本文所用的熔點范圍被理解為低于37℃。換句話說，熔點范圍為35℃至38℃的化合物是根據本發明的熔點范圍低于37℃的材料的實例。換句話說，根據該實施方案，脂質組分的脂肪酸材料中至少一些在人體生理溫度下應當熔化。此外，如果脂質組分能夠水合的話，那么指定的熔點范圍也符合，其中水合狀態下的熔點范圍低于37℃。一些脂質的這種行為也被描述為“水合熔化”。
根據進一步的優選，第一脂質組分包含中鏈或長鏈脂肪酸化合物，其熔點范圍或熔點范圍的下限分別在約10℃至37℃之間，或在約25℃至37℃之間。
本發明人已經出乎意料地發現，含有被嵌入或包裹在包含這種低熔點脂肪酸化合物的脂質組分的可吸水溶脹或水溶性的聚合物組分的顆粒能夠顯示顆粒的延長的完整性。可能地，推斷顆粒的粘膜粘附性質取決于聚合物組分的性質。可能地，這些效果單獨或組合也有助于或相關于顆粒的延長的胃滯留時間、脂質生物利用度的提高和由顆粒施用引起的飽腹感誘導作用。
本發明人還進一步出乎意料地發現，包含被嵌入或包裹在含有這種低熔點脂肪酸化合物的脂質組分的可吸水溶脹或水溶性的聚合物組分的顆粒能夠在胃腸道中形成粘稠的乳液。可能地，這種效果也有助于或相關于顆粒的延長的胃滯留時間和其施用引起的飽腹感誘導作用。
任選地，第一脂質組分可包含一種或更多種另外可具有完全不同的熔點范圍的組分。例如，油酸(熔點范圍為13℃至14℃)和硬脂肪(即甘油三酯混合物，熔點范圍為42℃至45℃)的混合物可用作第一脂質組分。作為硬脂肪的替代，肉豆蔻酸(mp54℃至55℃)或月桂酸(mp43℃至44℃)可用在這樣的混合物中。這也可能有利于將脂肪酸與脂肪酸的鹽以所選的比例相組合，以至于調節熔點范圍至所期望的最佳值。
在一個優選的實施方案中，第一脂質組分中的脂肪酸化合物，無論在體外本身或在體內的水合狀態均具有高于37℃的熔點范圍。如本文所用的，如果熔點范圍的下限高于37℃時，該范圍被理解為高于37℃。換句話說，熔點范圍為40℃至44℃的化合物是根據本發明的熔點范圍高于37℃的材料的實例。此外，如果該脂質組分能夠水合的話，指定的熔點范圍也符合，其中在水合狀態下的熔點范圍仍高于37℃。特別優選的熔點范圍高于37℃的第一脂質組分是非氫化棕櫚油硬脂或棕櫚仁硬脂的餾分。棕櫚油硬脂是通過在受控溫度下部分結晶制得的棕櫚油的固體級分。優選的商業品質的實例是來自森那美unimills(simedarbyunimills)的
根據本發明，可吸水溶脹或水溶性的聚合物組分被嵌入和/或包裹在脂質組分中。如本文所用的術語“嵌入”意指可吸水溶脹或水溶性的聚合物組分主要分散在脂質組分中，無論是以分子、膠體或固體混懸物的形式分散。所述脂質組分形成連續相，其中可吸水溶脹或水溶性的聚合物組分是不連續的并且是分散的形式。為避免疑問，這并不排除一些代表可吸水溶脹或水溶性的聚合物組分的材料(通常為一小部分)未完全嵌入，而是位于脂質組分的外表面上。
通常，在本發明的上下文中“嵌入”還意指脂質組分和可吸水溶脹或水溶性的聚合物組分被緊密混合，以便使所得的脂質-聚合物組合物相比于由例如通過碾壓或聚集形成的可吸水溶脹或水溶性的聚合物本身形成的顆粒的孔隙率大大降低。顆粒的孔隙率可通過孔隙率測定法來測量，孔隙率測定法是用于確定材料的多孔性質的各種可量化方面(例如孔徑、總孔體積和表面積)的分析技術。該技術涉及使用孔隙率測定儀在高壓下將非潤濕液體侵入材料內。
術語“包裹”意指含有可吸水溶脹或水溶性的聚合物組分的顆粒基本上被一層代表第一脂質組分的脂質材料包圍。實際上，這兩種形式(“嵌入”或“被包裹”)在一定程度上可以共同存在，這取決于制備方法。
在一個優選的實施方案中，本發明的顆粒可被設計為顯示出活性核和包覆所述核的包衣，其中所述活性核包含具有所述被嵌入或包裹的可吸水溶脹或水溶性的聚合物組分的第一脂質組分，而所述包衣包含第二脂質組分和/或親水性組分。所述包衣可基本上不含可吸水溶脹或水溶性的聚合物組分。
此實施方案特別有用，因為所述包衣允許方便口服施用，而不需要可吸水溶脹或水溶性的聚合物組分在食用過程中與口腔或食道的粘膜進行相互作用，因為所述包衣起到保護層的作用。該包衣還在制備、儲存和運輸過程中提供保護，防止聚集和燒結，并有助于實現可接受的保存期限。
換句話說，在該組的實施方案中，所述活性核可被生理上無活性的包衣(例如聚合物膜包衣或脂質包衣)包裹。聚合物膜包衣基于親水性組分，可以不含脂質，或者可以包含一些相對少量的脂質，例如作為增塑劑。脂質包衣可以由第二脂質組分單獨構成，或者可以包含一定量的親水組分，例如作為崩解增強劑。
所述包衣層可被設計為迅速崩解，使得顆粒的活性核在吞咽后迅速釋放。優選地，第二脂質組分，即被摻入顆粒的包衣內的第二脂質組分，包含一種或更多種如上文所定義的熔點或熔點范圍低于約37℃(例如熔點范圍在約25℃至約37℃之間)的脂質，。第二脂質組分的組合物可任選地與第一脂質組分的相同。或者，也可以不同。
正如所述，根據本實施方案的顆粒的包衣可包含親水性組分。此親水性材料可以被嵌入或分散在第二脂質材料中，并且可以用作包衣層的崩解增強劑。崩解增強作用可以通過各種機制來實現，這取決于對親水性組分的選擇。例如，例如交聯聚維酮、交聯羧甲基纖維素、低取代羥丙甲纖維素或者甚至離子交換樹脂之類的崩解劑可迅速吸水，體積膨脹，從而導致包衣破裂。另一方面，諸如糖或糖醇之類的非溶脹、高水溶性的賦形劑可以主要用作致孔劑，通過該致孔劑，水通道迅速創建，由此崩解也提高。任選地，親水性組分包括親水性化合物的混合物。優選地，所述親水性組分與可吸水溶脹或水溶性的聚合物組分不同，并且沒有或具有低程度的粘膜粘附。
如果所述包衣僅包含親水性組分但沒有脂質組分，那么所述親水性組分優選表示為成膜劑，例如水溶性聚合物。可能合適的成膜聚合物的實例包括甲基纖維素、羥丙纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯醇、聚維酮、聚乙酸乙烯酯、(甲基)丙烯酸酯共聚物等等。任選地，所述組合物可包含其它成分，例如增塑劑、ph調節劑、致孔劑、著色劑、甜味劑、調味劑、抗粘劑或分散助劑中的一種或更多種。
在該組的實施方案中，當本發明的顆粒展示出包含具有被嵌入或包裹的可吸水溶脹或水溶性的聚合物組分的第一脂質組分并被包衣包圍的活性核，進一步優選的是，活性核貢獻總顆粒重量的至少約50％。任選地，所述活性核的重量為總顆粒重量的至少約60％，或甚至至少約70％。
在相關的實施方案中，根據本發明的顆粒包含惰性核、包覆所述惰性核的第一包衣以及包覆所述第一包衣的第二包衣。在這種情況下，所述第一包衣包含可吸水溶脹或水溶性的聚合物組分和所述第一脂質組分，第二包衣包含第二脂質組分和任選的親水性組分，并且第二包衣也基本上不含可吸水溶脹或水溶性的聚合物組分。可如上文所述對親水性組分進行選擇。如在前面所討論的實施方案中，含有被嵌入或包裹的可吸水溶脹或水溶性的聚合物組分的第一脂質組分被包含第二脂質組分的包衣層所包圍。不同的是第一脂質組分和可吸水溶脹或水溶性的聚合物組分不形成顆粒的核，而是形成具有不同組成的惰性核上的層。
惰性核可以由藥理學上惰性的材料組成，例如蔗糖、淀粉或微晶纖維素。合適的惰性核的具體實例包括：基于微晶纖維素的具有平均直徑范圍為約100或200微米的球體，例如可商購的
關于所述脂質組分、可吸水溶脹或水溶性的聚合物組分和親水組分的組成和進一步可選的特征，參考上面的討論。
在該實施方案的上下文中，所述惰性核應當優選貢獻不大于總顆粒重量的約70％。更優選地，所述核的重量不大于總顆粒重量的約60％，或不大于約50％。在其它實施方案中，所述核的重量為總顆粒重量的約10％至約50％，或約10％至約40％，或約15％至約35％。
如已經討論的，本發明的關鍵特征是可吸水溶脹或水溶性的聚合物組分被嵌入或者包裹在第一脂質組分中，這似乎影響脂肪酸與其靶標在胃腸道粘膜上的相互作用的改進和/或延長。靶標結構可以用例如參與腸道脂質傳感的g蛋白偶聯受體(gpcr)例如gpr120表示。
在一些實施方案中，這還可能導致第一脂質組分的生物利用度提高。還可能導致氨基酸、維生素和/或微量營養素(如果存在的話)的生物利用度提高。在這種情況下，根據可利用性的程度和/或持續時間，應當廣義地理解生物利用度為例如包括例如第一脂質組分或其生物活性成分在生物學靶標部位(例如胃或腸粘膜)的可利用性。
任選地，所述顆粒可進一步包含氨基酸、維生素、微量營養素或者這些的任意組合。
如本文所用的氨基酸是具有氨基和羧基的有機化合物，大多數的結構通式為nh2-chr-cooh，其中r代表每一氨基酸特定的側鏈。任選地，所述羧酸基團被部分或完全中和。氨基酸可以以其l-型、其d-型或其外消旋形式提供。在一個優選的實施方案中，氨基酸是蛋白(proteogenic)氨基酸，即是蛋白質的潛在前體的氨基酸，因為其可在蛋白質的翻譯或生物合成過程中被摻入到蛋白質中。目前已鑒定的蛋白l-氨基酸是l-丙氨酸、l-精氨酸、l-天冬酰胺、l-天冬氨酸、l-半胱氨酸、l-谷氨酸、l-谷氨酰胺、甘氨酸、l-組氨酸、l-異亮氨酸、l-亮氨酸、l-賴氨酸、l-蛋氨酸、l-苯丙氨酸、l-脯氨酸、l-絲氨酸、l-蘇氨酸、l-色氨酸、l-酪氨酸、l-纈氨酸、l-硒代半胱氨酸、l-吡咯賴氨酸和n-甲酰基-l-蛋氨酸。在另一個實施方案中，氨基酸選自形成遺傳密碼的20種氨基酸，由l-丙氨酸、l-精氨酸、l-天冬酰胺、l-天冬氨酸、l-半胱氨酸、l-谷氨酸、l-谷氨酰胺、甘氨酸、l-組氨酸、l-異亮氨酸、l-亮氨酸、l-賴氨酸、l-蛋氨酸、l-苯丙氨酸、l-脯氨酸、l-絲氨酸、l-蘇氨酸、l-色氨酸、l-酪氨酸和l-纈氨酸組成的組。
在另一個優選的實施方案中，氨基酸選自由人有機體不能合成的那些氨基酸組成的所謂的必需氨基酸，即l-組氨酸、l-異亮氨酸、l-亮氨酸、l-賴氨酸、l-蛋氨酸、l-苯丙氨酸、l-蘇氨酸、l-色氨酸和l-纈氨酸。
在進一步優選的實施方案中，氨基酸選自l-異亮氨酸、l-纈氨酸、l-酪氨酸、l-蛋氨酸、l-賴氨酸、l-精氨酸、l-半胱氨酸、l-苯丙氨酸、l-谷氨酸、l-谷氨酰胺、l-亮氨酸和l-色氨酸所組成的組。從這些可知，由l-苯丙氨酸、l-亮氨酸、l-谷氨酰胺、l-谷氨酸和l-色氨酸所組成的組是特別優選的。在另一個優選的實施方案中，氨基酸為l-色氨酸。
任選地，所述顆粒包含兩種或更多種氨基酸。氨基酸的這樣的混合物或組合應當優選包含至少一種如上文所述的氨基酸，即蛋白氨基酸，或來自形成遺傳密碼的氨基酸的組的氨基酸，或來自必需氨基酸的氨基酸，或來自由l-異亮氨酸、l-纈氨酸、l-酪氨酸、l-蛋氨酸、l-賴氨酸、l-精氨酸、l-半胱氨酸、l-苯丙氨酸、l-谷氨酸、l-谷氨酰胺、l-亮氨酸和l-色氨酸組成的氨基酸的組的氨基酸。特別優選的含有氨基酸的混合物或組合的顆粒包含選自由l-苯丙氨酸、l-亮氨酸、l-谷氨酰胺、l-谷氨酸和l-色氨酸所組成的組中的至少一種氨基酸。特別是，l-色氨酸是兩種或更多種氨基酸的組合的優選組分。
還優選的是氨基酸的混合物或組合，其中至少兩種氨基酸是如前文所定義的優選組之一的成員。此外，氨基酸的混合物或組合可用在本發明的顆粒中，其中基本上全部的摻入的氨基酸是如前文所定義的優選組之一的成員。
如本文所用的維生素是少量的、所需的重要營養素，其中例如人(或其它有機體)通常不能合成足夠的量并因此必須通過飲食攝取。術語“維生素”是有條件的，因為它取決于特定的有機體；例如抗壞血酸對于人來說是維生素，而許多其它動物則可合成它。維生素是通過其生物和化學活性而不是由其結構進行分類的有機化合物。每種維生素是指許多的同效維生素，所有同效維生素均具有特定維生素的生物活性，可在體內轉化為維生素的活性形式，并根據字母表通用描述符一起分組，例如“維生素a”。普遍公認的維生素優選用于本發明(括號中為相關的同效維生素)：維生素a(視黃醇、視黃醛和類胡蘿卜素，包括β-胡蘿卜素、隱黃素、葉黃素、番茄紅素、玉米黃質)、維生素b1(硫胺素)、維生素b2(核黃素)、維生素b3(煙酸、煙酰胺)、維生素b5(泛酸)、維生素b6(吡哆醇、吡哆胺、吡哆醛)、維生素b7(生物素)、維生素b8(腺苷酸)、維生素b9(葉酸、葉醛酸)、維生素b12(氰鈷胺素、羥鈷胺素、甲基鈷胺素)、維生素c(抗壞血酸)、維生素d(膽鈣化甾醇(d3)、麥角鈣化醇(d2))、維生素e(生育酚，生育三烯酚)、維生素k(葉綠醌、甲基萘醌)。根據本發明的維生素可以作為半合成來源和合成來源的補充劑和/或作為天然來源的補充劑例如植物提取物的形式被提供。
如本文所用的術語“微量營養素”是指人和/或其它生物體所需的少量的營養物質，用于其各種生理功能、其正常生長和發育；包括例如膳食微礦物質或通常小于100mg/天的量的痕量元素(相對于常量礦物質而言)。微礦物質或痕量元素至少包括硼、鈷、鉻、鈣、銅、氟化物、碘、鐵、鎂、錳、鉬、硒、鋅。微量營養素還包括植物化學物質，例如萜類或多酚化合物以及維生素(即一些化合物可描述為兩類，維生素和微量營養素)。
根據本發明的優選的微量營養素素可選自：有機酸，例如乙酸、檸檬酸、乳酸、蘋果酸、膽堿和牛磺酸；以及痕量礦物質，例如硼、鈷、鉻、鈣、銅、氟化物、碘、鐵、鎂、錳、鉬、硒、鋅、鈉、鉀、磷或氯化物的鹽；和膽固醇。
任選的組分，即氨基酸、維生素和/或微量營養素，可以不同的方式摻入到本發明的顆粒內。例如，親水性化合物(例如氨基酸、水溶性維生素和水溶性微量營養素)可以以與水溶性或可吸水溶脹的聚合物的混合物摻入，而親脂性化合物可以以與第一和/或第二脂質組分的混合物摻入。
為了進一步提高顆粒的有益效果，優選的是所述第一脂質組分與可吸水溶脹或水溶性的聚合物組分的重量比范圍為約0.1至約10。在一些實施方案中，所述重量比為約0.1至約5、約0.1至約3、約0.1至約2或約0.1至約1。在進一步的實施方案中，該重量比為約0.2至約1.5、約0.25至約1.2、約0.25至約1.0，例如分別為約0.3、約0.5、約0.75或約1。特別優選的是重量比分別為約0.5至約5、或約0.75至約4、或約1至約3。
本發明人已經發現，如果以本發明的顆粒形式遞送時，游離的或酯化的脂肪酸的飽腹感誘導作用增強，這使得即使沒有使用合成藥物進行藥理學干預仍能抑制食欲和預防和/或治療肥胖。因此，在優選的實施方案中，顆粒也不含合成的藥物物質。換句話說，顆粒可以基本上由以下物質組成：可吸水溶脹或水溶性的聚合物組分和第一脂質組分，以及任選的第二脂質組分，氨基酸、維生素和/或微量營養素以及任選的一種或更多種藥理學上惰性的賦形劑，例如親水性組分或惰性核材料。
根據本發明的顆粒可以是顆粒劑、小丸劑或迷你片劑的形式。更優選地，顆粒是顆粒劑和/或小丸劑。
如本文所使用的顆粒劑是指由多種較小的初級粒子制得的聚集顆粒。用于制備顆粒劑的目的，聚集或造粒可涉及采用干法、濕法或熔融造粒技術。
如本文所使用的小丸劑應當理解為具有相對為球形或類似球形形狀的顆粒。如果通過聚集方法制得，那么小丸劑是特殊類型的顆粒劑。然而，小丸劑(即球形或類似球形的粒子)也可以用除了聚集之外的其它方法制得。為避免疑問，小丸劑的球形度可能根據不同技術領域而不同。在本發明的上下文中，小丸劑的球形度是在用于口服使用的藥物制劑的小丸劑的通常范圍內。
迷你片劑，通常還被稱為微片劑，是通過由粉末或顆粒進行壓制或壓實而形成的單元。通常，壓制是使用沖頭在壓片機上完成。
包含本發明顆粒的迷你片劑、片劑或膠囊劑優選以口服施用后迅速崩解這樣的方式進行配制和處理。如本文所用的崩解應當理解為迷你片劑、片劑或膠囊劑形態發生的實質性物理變化，例如片劑包衣破裂或剝離、膠囊劑溶解或者片劑或迷你片劑崩解，以釋放本發明的顆粒或小丸劑或顆粒劑。可利用顯微鏡對這樣的片劑、迷你片劑或膠囊劑的崩解行為進行檢測。可采用美國藥典29(usp29)中<701>方法的有關裝置、流體動力學條件和溫度，不同之處在于可使用水作為測試介質以及可根據對應的目數尺寸或孔來選擇金屬絲網以將片劑、迷你片劑或膠囊劑的篩孔直徑考慮進去。當根據該方法檢測時，包含根據本發明顆粒的迷你片劑或片劑或膠囊劑優選在不超過約15分鐘內崩解。更優選地，它們在約10分鐘或更短時間內崩解。根據另一個實施方案，它們分別在約8分鐘或更短時間內或在約5分鐘或更短時間內崩解。
根據本發明的顆粒可以通過以下方法制得：該方法包括處理包含第一脂質組分、可吸水溶脹或水溶性的聚合物組分和任選的氨基酸、維生素和/或微量營養素的混合物的步驟，其通過(a)利用螺桿擠出機將所述混合物擠出；(b)任選地使用射流分裂技術使混合物噴霧凝結；(c)將所述混合物熔融造粒；(d)將所述混合物壓制成迷你片；(e)將所述混合物熔融注射到液體介質中；或(f)將所述混合物噴霧包裹在惰性核上來實施。
包含第一脂質組分、可吸水溶脹或水溶性的聚合物組分和任選的氨基酸、維生素和/或微量營養素的混合物的制備可通過常規方法例如混合或高剪切混合來完成。任選地，所述混合物是利用還用于其中形成顆粒的后續步驟中的相同設備來制得。例如，為了制備用于熔融凝結、熔融造粒或熔融注射的熔融物，可能不需要在熔融物的組分熔融之前制備干燥的預混物，但混合和熔融能夠在一個步驟中同時進行。因此，根據上述步驟(a)至(f)處理的混合物應當廣義地解釋為涵蓋組合制備顆粒所需要的材料的任何形式。
在一個實施方案中，利用螺桿擠出機擠出所述混合物。任選地，雙螺桿擠出機用于實施擠出步驟。擠出機應具有帶孔的篩網，該孔對于生產具有合適直徑的擠出物是有用的，例如0.5mm或1.0mm。螺桿速度可以根據擠出機的能力和對混合物的加工性能來選擇。例如，選擇范圍為約20至約100rpm的螺桿速度可能是有用的。
優選地，所述擠出步驟是在不使用溶劑和在相對低的溫度下(例如低于約35℃，或低于約30℃，例如在室溫下)進行的。還優選的是，所述擠出步驟是在混合物的最低熔點組分的熔點范圍下限以下的溫度下進行的。
還優選的是，用于通過擠出制備顆粒的成分在被送入擠出機之前進行混合或摻合。
如上文所述，所述成分也可使用與用于擠出步驟相同的設備進行混合。因此，還優選的是，用于制備擠出顆粒的成分通過使用適當的給料設備共同給料而提供到擠出機內并任選地在擠出機內循環(例如通過內部的旁通循環)直至獲得均勻的混合物，備用于隨后的擠出。
擠出步驟之后，可將擠出物整圓以獲得大致球形的顆粒。為此目的，可以使用任何常規的整圓機。所述整圓機夾套的溫度應當優選設置為低于該混合物的最低熔點組分的熔點范圍的下限。整圓盤的速度可以設置在約200至約2000rpm，例如約500至約1500rpm。可隨后進行篩分以選擇該產品的最佳粒徑。
在一個具體的實施方案中，顆粒是由混合物通過噴霧凝結制得。這個過程也可稱為噴霧急冷或噴霧冷卻。在此方法中，液態熔融物在噴霧冷卻室內被霧化成大約球狀的微細液滴噴霧。在此，液滴遇到充分冷卻使液滴固化的空氣流或氣體流。所述空氣流或氣體流可以并流、混流或逆流的方向流動。
為了改善合適尺寸和形狀的液滴的形成，可利用可加熱的旋轉噴嘴或噴泉噴嘴(fountainnozzle)。在本發明的上下文中，高速旋轉噴嘴是用于制備所述顆粒的優選噴嘴類型之一。
任選地，所述霧化液滴的均勻性可通過利用射流分裂技術(例如靜電液滴形成、射流切割、射流激發或流動聚焦)進一步提高。通常，射流分裂是指液體/氣體射流由于作用在射流上的力而分裂。
在靜電液滴形成過程中，配有電極的噴嘴被用于為熔融噴霧施加電荷。在射流切割中，噴霧直接通過類似于例如具有指定尺寸的孔的轉盤的切割機。射流激發意指熔融噴霧通過超聲波激發，從而導致振動并促進液滴的分離。
流動聚焦源于流體動力與特定的幾何形狀相結合，其可以通過使用連續的聚焦流體供應進行加壓的壓力室來實現。在內部，聚焦流體被注射通過毛細管供給管，所述毛細管供給管的末端在使腔室與外部環境連接的小孔的前方打開。聚焦流體流模塑液體彎液面形成尖端，尖端產生微射流，通過所述孔離開腔室。毛細管不穩定性導致靜止的射流液被分裂均勻的液滴。
在另一個具體實施方案中，顆粒是通過將熔融混合物注入到液體中制得。液體可被冷卻至低于室溫的溫度下，或者優選至基本上低于脂質組分的最低熔點組分的熔點范圍的下限。應當根據所述混合物的組分對液體進行選擇，但是也要著眼于安全性和生理耐受性。在許多情況下，乙醇是一種合適的液體。
在另一個實施方案中，顆粒可以通過熔融聚集或者熔融造粒而形成。在本發明的上下文中，聚集和造粒可以互換使用。為此目的，所述混合物的成分在合適類型的設備(例如可加熱的造粒機、高剪切混合機/制粒機或流化床造粒機)中混合或摻合并聚集或造粒。取決于設備的類型，造粒可以通過將混合物在連續攪拌或混合下加熱到其中至少一種組分軟化或熔融的溫度而進行的。在常規的造粒機中，這可能導致更大的聚集物，其然后通過篩子以得到所需的顆粒尺寸。如果使用流化床設備，那么全部混合物可被流化并小心加熱至最低熔點組分的熔融溫度。可替代地，所述最低熔點組分可以熔融并噴到包含剩余組分的流化粉末混合物上。
任選地，可對所述熔融顆粒進一步處理并壓制成迷你片。為此目的，優選的是將顆粒首先與一種或更多種片劑填充劑/粘合劑相混合以提高該混合物的可塑性。此外，改善顆粒流動性并降低其粘性的常規賦形劑也可以在壓制前加入。可以利用任何常規的藥物壓片機(例如偏心輪式壓片機或旋轉壓片機)進行壓片。任選地，所述壓片機可配備多種沖頭模具，使每次壓片產生多種迷你片。用于非常小片劑直徑的沖頭是優選的，例如約1mm至約3mm，例如約1.5mm。
在進一步的實施方案中，所述顆粒是通過將包含第一脂質成分和可吸水溶脹或水溶性的聚合物組分的混合物噴霧包裹到惰性核上而制得的。如本文所使用的惰性核是來自適合包裹的生理學上可接受的材料的顆粒，并且其本身基本上不提供本發明顆粒的生理效應，即飽腹感誘導。合適的核的實例包括合適尺寸和形狀的晶體，例如糖(蔗糖)晶體。在一個優選的實施方案中，用所述混合物噴霧包裹由糖、淀粉、纖維素(特別是微晶纖維素(例如
所述惰性核的噴霧包裹可以例如在流化床裝置中進行。第一脂質組分和可吸水溶脹或水溶性的聚合物組分的混合物可熔融并噴霧到流化的核顆粒上。任選地，氨基酸、維生素和/或微量營養素(如果存在的話)也可以加到該混合物中。可替代地，混合物的水性或有機分散體(或混懸液，其被理解為分散體的亞型)以水或溶劑蒸發的方式被噴霧到流化的核上，并且第一脂質組分和可吸水溶脹或水溶性的聚合物組分和任選的氨基酸、維生素和/或微量營養素(如果存在的話)的混合物在惰性核顆粒上形成包衣。
如在上文提到的所有其它處理，使用篩子將所得顆粒進行分類以便獲得更均勻的粒度分布的下一步驟可能是有用的。
對于根據本發明的顆粒的制備而言，其進一步表現出包含第二脂質組分和/或親水性組分而不是可吸水可溶脹或水溶性的聚合物組分的包衣(或包覆第一包衣的第二包衣)，這樣的第二包衣也可用常規的藥物噴霧包衣技術來施用。在一個優選的實施方案中，流化床包衣用于此目的，利用根據本發明上文所述制得的顆粒作為流化的活性核，并且在其上噴霧第二脂質組分的熔融或分散體/混懸液或者親水性組分的溶液或分散體/混懸液。如果第二脂質組分和親水性組分都存在時，它們可以以在水或溶劑中分散體/混懸液的形式或者以其中分散親水性組分的脂質熔融物一起施加。
根據本發明的另一個方面，提供可食用顆粒，其是通過上文所述的方法獲得的。
在進一步的方面，本發明提供用于口服施用的固體組合物，其包含上文所述的多種顆粒，或已由多種所述顆粒制得，例如通過將顆粒壓成片劑。如果不壓制成片劑，那么顆粒原則上可以填充到膠囊、小袋、條狀包裝袋或容器(例如玻璃或其它材料的瓶子)中。在一個優選的實施方案中，以單劑量裝在一個主包裝內的方式將顆粒填充到小袋、條狀包裝袋或容器中。任選地，該組合物可包含所述顆粒與一種或更多種另外的非活性成分。
如果所述顆粒本身被吞服，還優選的是它們的質量中值篩孔直徑范圍為約0.1mm至約3mm。還優選的是質量中值篩孔直徑范圍為約0.5mm至約3mm，或約0.75mm至約2.5mm，或約1mm至約2mm。在其它優選的實施方案中，質量中值篩孔直徑范圍可分別為約0.1mm至約0.4mm，約0.2mm至約0.5mm，或約0.2mm至約0.4mm。
以小袋、條狀包裝袋或容器中的顆粒的形式呈現并口服施用也是有用的，因為優選的是相對大量的組合物以單劑量施用。在一個優選的實施方案中，單劑量包含至少約2g組合物，并且更優選至少約3g組合物。在另一個實施方案中，單劑量包含約3g至約20g組合物。在進一步的實施方案，單劑量中包含的量分別為約4g至約15g組合物，或約5g至約12g，或約5g至約10g。還優選所述組合物包含大量的本發明顆粒，例如至少約50％，或至少約60％，或至少約70％，或至少約80％(按重量計)。特別優選的是組合物中顆粒含量為至少約90％，或至少約95％，或至少約98％，例如約100％，按重量計。
用于施用的目的，所述組合物可以混懸在液體或半固體載體中。所述液體可以簡單地是水或果汁或牛奶飲料或任何其他優選的非碳酸、可食用液體。它可以任選地與組合物一起提供在試劑盒中。這樣的優點是對液體的性質和量進行控制并且施用的可重現性更好。即用型飲料混懸液的體積范圍可例如為約30ml至約300ml，或約50ml至約200ml。
在一個優選實施方案中，本發明的組合物以混懸飲料施用。已發現本發明的混懸飲料用于施用大量例如1g或更多的表現出良好的可飲性和口感的組合物。根據本發明的這種混懸飲料的可飲性可通過用于測定濕顆粒材料的流動性的方法來評估。特別是，可以使用旋轉筒裝置進行休止角的動態測量，在旋轉筒裝置中整個筒或其底部和頂部是透明的或半透明的。這樣的設備是可商購的，例如購自美國水星科技有限公司(mercuryscientific,usa，粉體分析儀)和aptis,belgium(granudrum粉末流動性測定儀)。在包含水性液體的濕顆粒物料的休止角的動態測量的適合實驗中，所述筒優選由ptfe(
優選地，混懸飲料包含本發明的多種顆粒和至少一種水性液體，并且顆粒和至少一種水性液體的的總體積分數為100體積％。因此，本發明提供了一種混懸飲料，其包含50至75體積％的根據本發明的顆粒和25至50體積％的至少一種水性液體；其中體積分數是基于混懸飲料的總體積計算的。優選地，混懸飲料的動態休止角小于約30度。
在進一步優選的實施方案中，對顆粒和液體的量進行選擇使得通過使在具有適當尺寸的容器內沉降顆粒的填充高度和在包含沉降顆粒的相同容器中的水性溶液的填充高度相匹配而獲得緊密填裝的混懸飲料。換句話說，以液體的彎液面大致處于沉降顆粒上限位置的方式對液體的量進行選擇。
所述至少一種水性液體可進一步包含酒精、調味化合物、著色化合物、防腐劑、增粘劑、健康成分或其兩種或更多種的混合物。合適的調味化合物是檸檬酸，蘋果酸，磷酸，酒石酸，天然及合成香料，甜味劑，例如單糖、二糖，多元醇；包括阿拉伯糖醇、赤蘚糖醇、甘油、異麥芽酮糖醇(isomalt)、乳糖醇、麥芽糖醇、甘露醇、山梨醇或木糖醇；或糖的替代品，包括甜蜜素、糖精、甜菊糖、蔗糖和/或阿斯巴甜。進一步的合適的調味化合物是水果汁和/或蔬菜汁。適用于水性液體的著色化合物為例如誘惑紅ac、花青素、偶氮玉紅、甜菜苷、亮藍fcf、胡蘿卜素、喹啉黃ws、麗春紅4r、綠s，專利藍v和酒石黃，其本身或相應的鋁色淀形式。合適的防腐劑是維生素a、e或c、維生素a棕櫚酸酯、半胱氨酸、蛋氨酸、檸檬酸、檸檬酸鈉，基于液體的重量計算，其用量為0.001至0.1％。
第一脂質組分是組合物的關鍵成分，其量應當優選為每單劑量或每包至少約1g。在另一個實施方案中，單劑量包含至少約2g第一脂質組分，例如約3g或約4g。在另一個優選的實施方案中，每單劑量中第一脂質組分的含量為至少約5g。
每單劑量或每包中氨基酸的量(或總氨基酸，如果使用氨基酸的混合物或組合時)可能為約0.05g或更多。在另一個實施方案中，單劑量分別包含至少約0.1g，或至少約0.2g，或至少約0.5g氨基酸。在進一步的實施方案中，每單劑量中氨基酸的含量為0.5g至約5g，或0.5g至約3g。
在一個實施方案中，對顆粒的組分進行選擇，使得通過以重量比率為1將組合物混懸在水中制得的混懸液的動態休止角小于30度。
如所提到的，可使用的顆粒和本發明的組合物用于抑制食欲，特別是在人受試者，以及用于飽腹感誘導。
不希望受理論的束縛，本發明人目前據信，抑制食欲的效果至少部分基于第一脂質組分中包含的脂肪酸化合物，其在進食后與位于胃腸道(例如胃和/或十二指腸)的粘膜中的生理學上的靶標相互作用，從而激活一種或更多種信號級聯，最終產生飽腹感感知或減少食欲或饑餓。可能地，脂肪酸作用的靶標之一是生長素釋放肽(ghrelin)細胞(或生長素釋放肽受體)，大量位于胃和十二指腸。
如果存在的話，所述氨基酸可進一步促進食欲抑制效果，這可能是由于近端胃腸道中化學傳感器的刺激，反過來激發cck和胰高血糖素分泌。
本發明人已發現可吸水溶脹或水溶性的聚合物組分能提高脂肪酸的效果，這可能是由于溶脹和/或粘膜粘附特性實現顆粒(或其組分)與胃或十二指腸粘膜的粘附延長，使脂肪酸與靶標結構的相互作用增強。當然，顆粒的其它性質也可能影響或有助于延長胃滯留時間，例如所選的顆粒尺寸或由于高脂質含量造成的低密度。在任何情況下，本發明人發現，給志愿者口服施用顆粒誘導飽腹感，結果受試者在施用包含本文所述的顆粒的組合物之后在用餐過程中經歷食欲抑制并且顯示出食物攝取減少。該效果與動物數據一致，表明該組合物導致受試動物的重量損失或重量減輕。
本發明的顆粒和/或組合物因此可用于臨床，或作為膳食補充劑用于預防和/或治療肥胖和超重以及預防和/或治療與肥胖相關的疾病或病癥；例如通過使用本文所定義的可食用的顆粒和/或包含多種這些顆粒或由多種這些顆粒制得的用于降低體重的組合物。
換句話說，本發明的一個方面提供了用于預防和/或治療肥胖和超重以及預防和/或治療與肥胖相關的疾病或病癥，用于抑制食欲、減輕體重和/或用于誘導飽腹感的方法，所述方法包括口服施用本發明的顆粒和/或包含多種這些顆粒或由多種這些顆粒制得的組合物的步驟。任選地，所述方法包括口服施用所述顆粒和/或組合物，每日至少一次，歷時至少一周。
又換句話說，本發明的一個方面提供了本發明的顆粒和/或包含多種這些顆粒或由多種這些顆粒制得的組合物在制備用于預防和/或治療肥胖和超重以及預防和/或治療與肥胖相關的疾病或病癥，用于抑制食欲、減輕體重和/或用于誘導飽腹感的藥物中的用途。任選地，這包括口服施用所述顆粒和/或組合物，每日至少一次，歷時至少一周。
如本文所用的肥胖是一種醫學病癥，其中過量的身體脂肪已積累到可能對健康產生不利影響的程度。超重被理解為以身體質量指數(bmi)為特征的臨界狀況為25至小于30。從bmi為30開始，該狀況被歸類為肥胖。
在一個實施方案中，所述顆粒和/或組合物被施用于體重隨時間增加或者另外處于發展為肥胖風險的正常體重或超重受試者。在這種情況下，治療目的是阻止或限制體重增加并預防肥胖的發展。另一個目的可能是降低該受試者發展成與肥胖相關或由其引起的疾病或病癥的風險。
在進一步的實施方案中，所述顆粒和/或組合物被施用于肥胖患者，以治療或減輕肥胖的嚴重程度。同樣，治療用途也可以針對降低發展成與肥胖相關或由其引起的疾病或病癥的風險。
大量的疾病和病癥現今被認為與肥胖相關或由其引起，即使它們與肥胖相關的機制可能始終未被完全了解。特別地，這些疾病和病癥包括但不限于2型糖尿病、高血壓、代謝綜合征、胰島素抵抗、高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、骨關節炎、阻塞性睡眠呼吸暫停、缺血性心臟疾病、心肌梗死、充血性心臟衰竭、中風、痛風和腰痛。預防和/或降低發展成這些病癥中任意一種的風險是在本發明的治療用途范圍內。
此外，治療用途優選涉及口服施用本發明的顆粒和/或組合物，每日至少一次，歷時至少一周。在此情形下，表述“治療用途”應當理解為還包括預防或預防性用途。在進一步優選的實施方案中，顆粒和/或組合物被分別施用于人受試者，歷時至少約2周，或至少約4周，或至少約6周，或至少約2個月。同樣，優選的是提供每日施用一次或兩次的施用方案。
應當對施用時間進行選擇以使對隨后被治療的受試者攝取的食物量的飽腹感誘導作用最大化。例如，主餐前例如午餐膳食和/或晚餐前施用組合物劑量有用的，以至于例如減少這些主餐過程中的食物進食量。對于精確定時，優選的是所述劑量在各餐之前約5至120分鐘內施用，特別是餐前約10至約120分鐘，或餐前約15至約90分鐘，例如餐前約30或約60分鐘。
在一個特別優選的實施方案中，包含至少約5g第一脂質組分的劑量在餐前約15至約90分鐘施用給人受試者，每日至少一次，歷時至少4周，用于預防和/或治療肥胖或與其相關的疾病。
進一步預期，本發明的顆粒和/或組合物與裝置相結合使用，所述裝置用于收集、存儲和/或顯示與受試者堅持治療和/或治療有效性相關的信息。如本文所用的，與受試者堅持治療相關的信息可包括例如有關是否在某段時間內(例如日歷天內)施用劑量或施用每一劑量的時間的信息。所述裝置優選是已編程的電子設備，例如計算機，特別是微型計算機，并且最優選便攜式微型計算機，例如移動電話(“智能電話”)或可佩戴的裝置，例如智能手表、電子腕帶等等。該信息可以由設備從傳感器自動地接收，或者它可以由用戶例如受試者或患者、醫生、護士或護理者手動輸入，并存儲用于隨后的分析或顯示。例如，患者可以定期監視其對治療的實際順應性或堅持。
在不遵守或缺乏足夠堅持治療的情形下，所述裝置可被編程為用戶提供反饋信號或提醒。反饋信號可以是光學的、觸覺的(例如振動)或聲覺的。
與治療有效性相關的信息可以包括例如受試者的體重、饑餓或食欲的程度、膳食和點心的數量、或在任意具體時間(例如日歷日)期間食用食物的種類或量，或甚至生理數據例如血糖濃度或血壓。取決于其類型，與治療有效性相關的信息可以由設備自動接收或由用戶手動輸入。與飽腹感或饑餓感相關的信息可以由用戶或患者在手動模式下有用地輸入，而生理參數例如血糖或血壓可以從用于其測定的各測量設備接收。在后一種情況下，將編碼由所述測量裝置產生的信息的數據轉移至用于存儲和/或顯示所述信息的裝置中優選是無線的。
更具體地，信息收集可以是用戶發起的，或者設備可以與應用程序(即軟件)進行編程，生成一個警報，要求用戶輸入其飽腹感狀態信息。優選地，信息收集在規律的時間間隔內進行，例如15或30分鐘的間隔。在一個實施方案中，在每天12、16或18小時的整個周期進行信息收集。在另一個實施方案中，信息收集是在每日的多個時間段例如1至3個小時進行，例如每3小時進行三次。優選地，這樣的時間段包括用餐時間，例如早餐、午餐和晚餐。優選地，當提供實時信息時，用戶(信息收集的指定時間段)可不涉及之前的飽腹感評級。
信息采集可以以下面的方式繼續進行。當用戶打開了軟件應用程序后，飽腹感狀態屏幕顯示在彩色觸摸屏上，利用視覺模擬評分進行飽腹感評估。這樣的規模和分數之前已詳細描述(flinta,rabena,blundellje,astrupa.reproducibility,powerandvalidityofvisualanaloguescalesinassessmentofappetitesensationsinsingletestmealstudies.intjobesrelatmetabdisord2000；24:38-48)。簡而言之，視覺模擬評分法(vas)由水平的、非結構化的包含單詞的10厘米線，錨定在每個末端，描述極端(“根本不是”或“極其”)的單向問題，“你現在是怎樣的飽腹感？”，為了確保可靠并有效的結果，參與者盡可能準確地對其飽腹感進行評分，并且他們在標記vas時不能參考其之前的評分。
飽腹狀態屏幕可顯示問題1“你感覺有多餓？”并與非結構性滑動刻度相結合，所述非結構性滑動刻度一端標記為“我根本不餓”，另一方面，在另一端為“很餓”。應用程序將等待用戶觸摸滑動刻度至一個位置。在觸摸刻度時，滑塊可能會出現，并且用戶可以調整其位置。在用戶從滑塊符號取出其觸摸手指之后，該應用程序將確定滑塊的位置，檢索位置值并用它進行進一步的處理。
基于本文上述提供的指導以及下文的實施例，容易推斷進一步可能有用的實施方案。
實施例
實施例1：利用噴霧凝結制備顆粒
含有嵌入脂質組分內的可吸水溶脹或水溶性的聚合物組分的顆粒可通過噴霧凝結如下制備。將250g癸酸熔融。將100.0ga型卡波姆均聚物nf和50.0g癸酸鈉加入到熔融物中并混合以形成粘稠的混懸液。在連續加熱下，混懸液被輸送到噴霧凝結塔的被加熱的旋轉噴嘴中。將冷空氣連續引入該塔，使所得液滴固化。然后，將固體顆粒通過適當的篩網，以去除過大和過小的顆粒并得到根據本發明的顆粒。任選地，產品可被進一步處理，例如對所述顆粒進行包衣。
實施例2：利用噴霧凝結制備顆粒
類似地，可以由聚卡波菲和脂肪酸混合物制備顆粒。例如，將240.0g月桂酸和60.0g癸酸熔融，將100.0g聚卡波菲(usp)加入到熔融物中以得到粘稠的脂質混懸液。在連續加熱下，混懸液被輸送到噴霧凝結塔的被加熱的旋轉噴嘴中。此外，將冷空氣連續地引入該塔，使所得液滴固化。隨后，將固化的顆粒通過合適的篩網以去除過大和過小的顆粒并得到根據本發明的顆粒。
實施例3：采用射流分裂技術利用噴霧凝結制備顆粒
作為實施例1的變型，可以使用配備射流分裂噴霧工藝的噴霧凝結塔，以產生合適尺寸的單分散顆粒，例如靜電液滴產生、射流切割技術、射流激發或流動聚焦。
將200.0g硬脂肪ep/nf(例如
實施例4：利用熔融注射制備顆粒
將150.0g硬脂肪ep/nf和甘油單油酸酯(40型)ep/nf(例如
實施例5：利用無溶劑冷擠壓制備顆粒
利用v型混合機制備250.0g硬化棕櫚油、50.0g油酸鈉和110.0g卡波姆941nf的緊密混合物(intimatemixture)。通過kt20型重力粉末進料器(k-tron)將該混合物加入到leistritznano
實施例6：利用熔融造粒進行糖晶體包衣
制備200.0g肉豆蔻酸、75.0g油酸鈉、100.0g卡波姆941nf和250.0g蔗糖晶體的預混物(平均粒徑200-250微米)。將預混物加入到配有可加熱夾套的行星式混合機中。將混合機連續運轉，將溫度緩慢升高直至脂質相完全熔融。再次將混合機連續運轉，將溫度冷卻至室溫。所得固化塊通過篩網以破碎或除去過大的顆粒，得到最終產品。
實施例7：利用有機脂質溶液對糖珠種芯(non-pareilseeds)進行包衣
制備200.0g肉豆蔻酸、75.0g油酸鈉和100.0g卡波姆941nf的預混物并分散在無水乙醇中。將275.0g糖球ep/nf(糖珠)加入到配有wurster柱的防爆流化床中并預熱至50-55℃。隨后，將分散液緩慢噴到預熱的糖球上，使乙醇蒸發，并考慮空氣-乙醇混合物的臨界爆炸極限。最后，將包衣糖球冷卻至室溫，并吹冷空氣直至殘留溶劑的限度在可接受的限度內，以得到最終產品。
實施例8：利用水性混懸液對糖珠種芯進行包衣
制備300.0g肉豆蔻酸、100.0g卡波姆941nf的預混物并分散在去離子水(適量)中。類似于前面的實施例，將275.0g糖球ep/nf(糖珠)加入到配有wurster柱的流化床中并預熱至約50-55℃。隨后，將混懸液緩慢噴到預熱的糖球上，使水分蒸發。最后，將包衣糖球冷卻至室溫，并吹冷空氣直至殘留水的限度在可接受的限度內，以得到最終產品。
實施例9：由熔融顆粒壓制迷你片
根據本發明的顆粒也可制成迷你片的形式，優選直徑小，例如1.5mm左右。例如，將300.0g月桂酸、50.0g月桂酸鈉、100.0g微晶纖維素(例如
實施例10：利用基于羥丙甲纖維素的薄膜包衣對活性核進行包衣
可對實施例1-9制得的活性核進行包衣，如下所述。通過將5.0g2910型羥丙甲纖維素(例如
在接下來的步驟中，將根據實施例1-9中任一項制得的1000g活性核在25-30℃的溫度下于配有wurster柱的流化床造粒裝置中流化。將100ml包衣分散體(c)緩慢噴到活性核上，通過調節入口空氣溫度和噴霧速率保持床溫在25-30℃。包衣的活性核在流化床內于相同溫度下充分干燥，然后在流化床內冷卻至室溫。
結果，將獲得包衣顆粒，其包衣在口服后迅速崩解。
值得注意的是，聚合物溶液(a)也可通過將5.0g2910型羥丙甲纖維素(例如
或者，包衣分散體也可以通過進一步加入增塑劑、表面活性劑和少量的乙基纖維素制得。在此情況下，聚合物溶液(a)可以通過將5.0g2910型羥丙甲纖維素(例如
實施例11：包含包衣顆粒的組合物的制備
包含本發明顆粒的組合物可容易地填充到條形包裝袋或小袋內，所述組合物可通過在旋轉筒中輕輕混合1005g根據實施例10制得的包衣活性核和0.5g疏水膠體二氧化硅(nf)(例如
實施例12：利用脂質組分和親水性組分的混合物對活性核進行包衣
包衣分散體通過將5.0g2910型羥丙甲纖維素(例如
作為月桂酰聚氧乙烯-32甘油酯nf的替代，可使用類似量的硬脂酰聚氧乙烯-32甘油酯nf(例如
實施例13：利用基于聚維酮的薄膜包衣對活性核進行包衣
包衣溶液可通過將5.0g聚維酮k30和1.0g聚乙二醇4000(或者聚乙二醇1000)溶解在60ml乙醇和40ml去離子水的混合物中制得。然后利用與實施例10相同的設備和步驟，將1000ml該溶液噴到根據實施例1-9中任一項制得的1000g活性核上。所述步驟導致得到在口服施用后其包衣迅速釋放活性核的顆粒。
實施例14：利用基于乙基纖維素的薄膜包衣對活性核進行包衣
包衣溶液可通過將4.0g乙基纖維素nf(例如
實施例15：利用基于磷脂的包衣對活性核進行包衣
在此實施例中，包衣包含脂質組分與親水性組分的組合。通過將10.0g部分氫化大豆卵磷脂(例如lipoids75-35或lipoids-pc-35)分散在去離子水(適量)中，進行高剪切均質化，隨后加入少量(適量)含有水溶性包衣聚合物、增塑劑和顏料的即釋包衣系統(例如
為了得到粘性降低的包衣顆粒，可用完全氫化卵磷脂(例如lipoids75-3)替代一部分的部分氫化大豆卵磷脂，或者除了10.0g部分氫化大豆卵磷脂之外，再加入2.0g完全氫化卵磷脂。
實施例16：利用卵磷脂和麥芽糊精的混合物對活性核進行包衣
室溫下將卵磷脂和麥芽糊精(例如
實施例17：利用蔗糖酯對活性核進行包衣
在室溫下將15.0g蔗糖月桂酸酯l-1695溶解在90.0ml去離子水中制得清澈溶液。以與實施例16中描述的相似方式，將根據實施例1-9中任一項制得的1000g所述活性核流化并包衣，得到相對于其釋放形式具有類似性質的包衣顆粒。
作為蔗糖月桂酸酯l-1695的替代，可使用蔗糖月桂酸酯l-1570，任選地為蔗糖月桂酸酯lwa-1570的形式，40％l-1570在4％乙醇和56％水中的即用型溶液。例如30.0g蔗糖月桂酸lwa-1570可用110.0ml去離子水和20ml乙醇稀釋。可將150ml該包衣溶液用于對1000g核進行包衣。
實施例18：利用乙二醇/乙烯醇接枝共聚物對活性核進行包衣
還可以使用乙二醇/乙烯醇接枝共聚物作為即釋包衣劑制得根據本發明的包衣顆粒。例如，聚合物溶液可通過將24.0g
實施例19：利用低溫球磨制備顆粒
在50℃將300g硬脂肪(adepssolidus，德國caelo)熔融。用刮刀將200g
實施例20：利用低溫球磨制備顆粒
在50℃將500g硬脂肪(
實施例21：利用流化床造粒制備顆粒
將400g實施例19的分級粉末加載到配有ipc3產品儲存器的流化床裝置(ventilusv-2.5/1，德國innojet)中。在32℃使用50m3/h的空氣流將粉末流化。將該物質造粒30分鐘并通過一組金屬篩網分級，得到240g尺寸為0.5至1.0mm的顆粒和64g尺寸大于1.0mm的顆粒。
實施例22：動物研究
a.一般程序
將動物(大鼠)保持在標準動物寢具籠(每籠或單獨籠舍有兩只動物)并設置有隨意獲得的食物和水。動物食物以粒料形式提供在粒料架上或以乳劑或顆粒粉末放在安裝于籠子內部的容器中。
在實驗開始和結束時記錄體重。除了周末之外每天記錄食物消耗。實驗是根據德國動物保護法進行的。
嚙齒動物食物(chow)購自德國的
b.含有5％脂肪的標準顆粒食物-正常食物攝取和體重增加的參考
將平均體重為319±7g的12只雄性wistar大鼠用以粒料提供的實驗飲食飼養7天。混合物由最終混合物中脂肪含量為5％的標準食物飲食(
將水加到標準食物中制得團狀物，利用食品加工機(kitchenaidclassic，美國)將團狀物擠出并切成粒料(1cm×3cm)。顆粒在25℃下過夜干燥。
在實驗結束時，計算食物攝入量、能量攝入量和體重變化(±sd)。動物體重增加5.0±1.9％，每日平均食物攝入量為24.3±2.7g，表示每只動物每日的平均可代謝能量攝入量為374±40.8kj。
c.含有11.6％脂肪的顆粒食料/可可黃油組合物-對熱量調整的食物攝取量的參考
將平均體重為324±6g的6只雄性wistar大鼠用以粒料提供的實驗飲食飼養6天。
所述混合物由標準食物飲食(
在實驗結束時，計算食物攝入量、能量攝入量和體重變化(±sd)。動物體重增加3.8±1.3％，每日平均食物攝入量為22.5±2.0g，表示每只動物每日的平均可代謝能量攝入量為382.2±33.7kj。
d.含有50％脂肪的奶油或糊狀食物組合物，其被限定每日供給每只動物10g-用作通過限制能量供應誘導體重減輕的參考
用以奶油、糊狀質地的混合物提供的實驗飲食將平均體重329±7g的4只雄性wistar大鼠飼養5天。實驗飲食為最終混合物中含有50％脂肪的高脂肪食物組合物，其通過以重量比為10:45:45混合三種標準食物而制得，三種標準食物以
食物供應被限定為每日10g，表示每日的平均可代謝能量攝入量為236kj。在實驗結束時，對體重變化進行評價(±sd)。動物體重減輕3.6±0.6％。
e.含有4.5％脂肪和9.1％聚合物的粒料食物組合物-由于攝入減少引起的聚合物誘導的體重減輕的實例
用以粒料提供的實驗飲食將平均體重301.4±9.2g的6只雄性wistar大鼠飼養7天。該混合物由標準食物飲食(
標準食物與聚合物粉末相混合。加水制得團狀物，利用食品加工機(kitchenaid，美國)將團狀物擠出并切成粒料(1cm×3cm)。顆粒在25℃下過夜干燥。
在實驗結束時，計算食物攝入量、能量攝入量和體重變化(±sd)。動物體重減輕3.9±4.6％，每日平均食物攝入量為18.1±2.1g，表示每只動物每日的平均可代謝能量攝入量為253±29kj。
f.含有4.7％脂肪和5.7％聚合物的粒料食物組合物-由于攝入減少引起的聚合物誘導的體重減輕的實例
用以粒料提供的實驗飲食將平均體重317±14.5g的6只雄性wistar大鼠飼養7天。該混合物由標準食物飲食(
標準食物與聚合物粉末相混合。加水制得團狀物，利用食品加工機(kitchenaid，美國)將團狀物擠出并切成粒料(1cm×3cm)。顆粒在25℃下過夜干燥。
在實驗結束時，計算食物攝入量、能量攝入量和體重變化(±sd)。動物體重減輕1.8±2.3％，每日平均食物攝入量為18.4±5.3g，表示每只動物每日的平均可代謝能量攝入量為267±77kj。
g.含有11.0％脂肪和5.3％聚合物的粉末狀粒料食物/
用以粉末提供的實驗飲食將平均體重307±8g的6只雄性wistar大鼠飼養5天。該混合物由標準食物飲食(
將熔融
在實驗結束時，計算食物攝入量、能量攝入量和體重變化(±sd)。動物體重減輕2.4±1.8％，每日平均食物攝入量為15.1±0.8g，表示每只動物每日的平均可代謝能量攝入量為245±13kj。
實施例23：健康志愿者的呼氣測試
游離脂肪酸的胃腸道半衰期和生物利用度利用13c-辛酸呼氣試驗進行評估。標記的辛酸底物在腸道快速吸收并在肝臟代謝產生13co2，其被呼出，從而反映辛酸從胃腸道的吸收并從胃排出。在實驗開始時，參比呼氣樣品取自受試者。接著，該受試者消耗作為參比樣品的脂質顆粒或作為受試樣品的含有聚合物的脂質顆粒的負載。
通過將脂質在50℃熔融并加入100mg13c辛酸(camproscientific，荷蘭)和(用于測試樣品)結合聚合物而制得顆粒。隨后將混合物轉移到拉鏈袋內并在冰箱中冷卻至-18℃。用錘子將該物質被粉碎并利用廚房混合機(博世，德國)粉碎成顆粒，在25℃真空干燥，并通過一組金屬篩網(vwrinternational，德國)分級得到尺寸小于1.3mm以及大于0.5mm的顆粒。
對于樣品攝入，將冷凍顆粒與100g冷酸奶(水果味，約100卡路里)相混合并在1至2分鐘內吃掉。攝入樣品后，受試者通過吹口呼氣，以一定時間間隔將呼氣末呼吸樣品收集到300ml箔袋中。取410分鐘時間段內的呼吸樣品。在這段時間內，以每小時約一杯的速度喝0.5-1.0l水，180分鐘后進食清淡午餐，并且體育鍛煉代表日常生活。
完成呼氣袋收集后，利用fanci2呼氣試驗分析儀基于非分散紅外光譜(fischeranalyseninstrumentegmbh，德國)進行分析。根據通用參考標準(碳來自peedeebelemnitelimestone)，呼吸中13c豐度表示為相對差異(‰)。13c富集被定義為樣品攝入之前呼吸中13c豐度和樣品攝入之后在指定時間點的13c豐度之間的差異，并以deltaoverbasal(dob，‰)表示。從呼氣試驗分析儀的操作軟件(fanci版本2.12.42.1402/14)來看，試驗方法采用累積劑量百分率(cpdr，對應于生物利用度)的值和cpdr值為一半時的時間(hlf，對應于胃腸半衰期)。
施用幾種含有根據本發明顆粒的受試組合物。如下文表中所示，已發現該顆粒導致生物利用度提高(受試組合物1、2、4、5和6)或延長胃腸道半衰期(受試組合物3)。
硬脂肪(
實施例24：體外粘膜粘附和顆粒完整性測定
中等粘度藻酸鈉(藻酸鈉1#)、藻酸、月桂酸鈉和月桂酸、微晶纖維素(mcc)、羥丙基纖維素(hpc)和羧甲基纖維素(cmc)、阿拉伯膠，脫乙酰殼多糖和鈣鹽從美國的sigma-aldrich獲得。藻酸鹽3#從德國的dragonspice獲得。藻酸鹽4#(
通過在50℃下熔融一種脂質并任選地加入其他脂質組分和少量油紅o晶體(sigmaaldrich，美國)得到均勻的熔融物或混懸液制得顆粒。對于受試樣品，通過機械混合加入聚合物。將各組合物轉移到拉鏈袋中并在冰箱中冷卻至-18℃。首先利用錘子將所述物質粉碎并用廚房混合機(博世profimixx，德國)粉碎成顆粒，任選地在25℃真空干燥，然后通過一組金屬篩網(vwrinternational，德國)將粒徑為小于2.0mm和大于1.3mm的顆粒分出。將新鮮豬胃(從本地屠夫獲得)切成3cm×3cm的塊，并放入玻璃皮氏培養皿(直徑10cm)的底部。將22ml禁食狀態的模擬胃液(fassgf)加入到皮氏培養皿中。通過將1gnacl(sigma-aldrich)溶解在450ml水中，加入30mgsif粉(biorelevant.com)，用0.1nhcl(sigma-aldrich)將ph調節至2.0，并加水至最終體積為500ml制得fassgf。給皮氏培養皿加蓋并置于皮氏培養皿振蕩器(st5從德國cat獲得)上，設定傾斜角為12度，速度為50/min。將振蕩器放入溫度加熱至37℃的烘箱中。30min后，將350mg顆粒加入到所述皮氏培養皿中的內容物中，而無需中斷振蕩。5分鐘后，將樣品從烘箱中取出，并用水將豬胃塊清洗3次(每次3ml)。用刮刀刮下結合在胃表面上的物質，轉移到稱量皿中，并干燥至恒重(電子濕度計mlb50-3n，kern&sohn，德國)。記錄粘膜粘附材料的干重并以初始顆粒重量百分比計算，以粘膜粘附性的量度代表結合。將含有剩余的未結合材料的皮氏培養皿在37℃下攪拌另外15分鐘，并通過目視檢查將顆粒完整性分類為“低”(完全崩解或至少50％顆粒崩解)或“高”(小于50％顆粒崩解)，或“中”(小于50％顆粒崩解，但從顆粒損失可目視的少量粉末)。
結果發現，某些含有根據本發明顆粒的受試組合物顯示粘膜結合能力顯著增強和/或高的顆粒完整性，如下表所示。
實施例25：利用高剪切造粒制備預混物
將4.5kg硬脂肪(
實施例26：利用高剪切造粒制備預混物
將3.0kg硬脂肪(
實施例27：利用高剪切造粒制備顆粒
將750g硬脂肪(
實施例28：利用高剪切造粒制備顆粒
將900g藻酸鹽(
實施例29：通過擠出制備顆粒
通過體積定量給料系統(dosimexdo-50，gabler，德國)將包含300g硬脂肪(
在配有頂置式攪拌器的熱板(80℃)上的燒杯中制備187.5g硬脂肪(
實施例31：利用脂質和乳化劑的混合物對核進行包衣
將根據實施例27-30之一制得的600g顆粒裝入流化床裝置(ventilusv-2.5/1，innojet，德國，配有ipc3產品儲存器)并在20℃床溫下以90立方米/小時的空氣流進行流化。在配有頂置式攪拌器的熱板(80℃)上的燒杯中將105.0g
實施例32：利用脂質和水膠體的混合物對核進行包衣
將根據實施例27-30之一制得的600g顆粒裝入流化床裝置(ventilusv-2.5/1，innojet，德國，配有ipc3產品儲存器)并在20℃床溫下以90立方米/小時的空氣流進行流化。在配有機械攪拌器的熱板(80℃)上加熱135g
實施例33：包衣顆粒的粘膜粘附測定
根據實驗步驟31將根據實驗30制得的顆粒包至不同的包衣厚度，并進行如上文所述的粘膜粘附測定實驗方案，不同之處在于結合動力學跟隨至30分鐘。
攜帶10％(w/w)的包衣的顆粒樣品與豬胃的結合在6分鐘后是最大。攜帶15％(w/w)的包衣的顆粒樣品與豬胃的結合在9分鐘后是最大。攜帶20％(w/w)的包衣的顆粒樣品與豬胃的結合在12分鐘后是最大。攜帶25％(w/w)的包衣的顆粒樣品與豬胃的結合在25分鐘后是最大。實施例34：包衣顆粒的粘膜粘附測定
根據實驗步驟32將根據實驗30制得的顆粒包至不同的包衣厚度，并進行如上文所述的粘膜粘附測定實驗方案，不同之處在于結合動力學跟隨至30分鐘。
攜帶15％(w/w)的包衣的顆粒樣品與豬胃的結合在14分鐘后是最大。攜帶20％(w/w)的包衣的顆粒樣品與豬胃的結合在25分鐘后是最大。
實施例35：通過擠出制備顆粒
通過體積定量給料系統(dosimexdo-50，gabler，德國)將包含224g棕櫚油硬脂(palmstearin54，juchem，德國)、96g藻酸鹽(
實施例36：10kg批量的包衣顆粒
在感應板上的烹飪鍋中將8.25kg棕櫚油硬脂(palmstearin54，bressmer，德國)熔融制得預混物。當熔融物的溫度為60℃時，通過烹飪勺加入4.5kg藻酸鈉(
實施例37：包衣顆粒
以每批2公斤的7個批次制得14kg預混物。對于每個批次，將0.9kg棕櫚油硬脂(
實施例38：含有色氨酸的顆粒的制備
通過在55℃下熔融2g甘油單月桂酸酯(mosselman，比利時)和2g甘油單油酸酯40(tci，比利時)制得顆粒。通過機械混合加入l-色氨酸(1g，tci，比利時)、羥丙基甲基纖維素(
將200mg含有色氨酸的顆粒樣品混懸在37℃的22ml禁食狀態的模擬胃液(fassgf)中并振蕩(振蕩器st5，cat,德國)。通過將1gnacl(sigma-aldrich)溶解在450ml水中，加入30mgsif粉(biorelevant.com)，用0.1nhcl(sigma-aldrich)將ph調節至2.0，并加水至最終體積為500ml制得fassgf。以15分鐘的時間間隔從上清液中取出等份試樣，通過在
將200mg含有色氨酸的顆粒樣品混懸在37℃的22ml禁食狀態的模擬胃液(fassif)中并振蕩(振蕩器st5，cat,德國)。通過將0.21gnaoh小球(sigma-aldrich)、3.09gnacl(sigma-aldrich)和1.98g磷酸二氫鈉一水合物(sigma-aldrich)溶解在450ml水中，加入1.12gsif粉(biorelevant.com)，將ph調節至6.5，并加水至最終體積為500ml制得fassif。以15分鐘的時間間隔從上清液中取出等份試樣，通過在
色氨酸對照
將30mg色氨酸粉混懸在37℃的22mlfassgf中并振蕩(振蕩器st5，cat,德國)。以5分鐘的時間間隔取等份試樣，并通過在