維生素D和鋅的組合產品及其用途的制作方法

本發明涉及維生素D和鋅的組合產品，其用于改善個體的胰島素敏感性和/或治療或預防葡萄糖耐量受損和/或II型糖尿病和/或妊娠期糖尿病和/或預防與前述任何一種相關的病癥。
背景技術：
：葡萄糖是一種為我們器官內的活細胞提供生命能量的關鍵營養物質。葡萄糖可來源于食物，也可在空腹條件下由肝臟和腎臟從頭合成。在消化過程中，來自糖類食物的碳水化合物被轉化為葡萄糖，而葡萄糖則通過腸壁進入血流。葡萄糖流入血流導致血糖水平升高。血糖水平由激素、胰島素嚴格調控。當血糖水平升高時，胰腺分泌胰島素。胰島素是負責將葡萄糖帶至胰島素敏感性組織諸如肝臟、肌肉和脂肪組織的激素，從而降低血液中的血糖水平。然而，一些個體并不對胰島素充分應答。這些個體具有胰島素抗性或低胰島素敏感性。這可能是因為胰島素敏感組織中的胰島素受體不能對胰島素產生充分應答。響應于對胰島素的不充分應答，胰腺可分泌更多胰島素來進行補償。這些個體可能被認為是具有葡萄糖耐量受損(下文稱為IGT)。最終，胰腺可能無法與身體對胰島素的增加需求保持一致，從而導致II型糖尿病。根據世界衛生組織，全世界至少1.71億人患有II型糖尿病。該病的發病率正在快速增長，估計到2030年這一數字幾乎將翻倍。葡萄糖耐量受損(也稱為前驅糖尿病)甚至更普遍，并且在美國三個成人中就有多于一個被估計為“糖尿病前期的”或患有IGT。胰島素抗性(低胰島素敏感性)在懷孕個體中發生。這是因為激素改變有助于確保將營養物質從懷孕個體傳輸至胎兒。如上所述，響應于胰島素抗性，胰腺可分泌更多的胰島素，并且如上所述，最終胰腺可能不能滿足身體對胰島素的增加需求。在懷孕過程中開始發作或最初識別的任何程度的葡萄糖耐受不良被稱為妊娠期糖尿病(下文稱為GDM)。GDM影響全世界多至15％的孕婦，并且單獨在印度就估計有4百萬婦女患有GDM。葡萄糖耐量受損和/或II型糖尿病與多種疾病例如心血管疾病(下文稱為CVD)風險增加相關。CVD占每年全球死亡總人數的大約20％，并且一直是發達國家和發展中國家死亡的首要原因之一。GDM是可增加許多母體-胎兒病癥風險的懷孕紊亂。改變飲食和生活方式(包括使飲食習慣更健康和增加運動)可以非常有效地改善IGT并預防II型糖尿病，但患者依從性可能存在問題。諸如雙胍類和噻唑烷二酮類的藥物可用于改善胰島素敏感性或II型糖尿病。然而，這些藥物許多具有不期望的副作用并且不能用于孕期。而且，沒有用此類藥物預防IGT的實踐。因此，需要尋找用于改善個體的胰島素敏感性以及治療或預防IGT和/或II型糖尿病和/或GDM和/或預防與前述任何一種相關的病癥的替代方式。發明人驚訝地發現，維生素D和鋅的組合產品可用于增強哺乳動物細胞中的葡萄糖攝取。出乎意料的是，已發現當維生素D和鋅組合使用時，對增強哺乳動物細胞尤其是哺乳動物肌細胞中的葡萄糖攝取的影響大于累加效應或協同效應。技術實現要素：
發明內容在權利要求書中陳述。鋅和維生素D的組合產品或包含維生素D和鋅的組合物可用于改善個體(例如哺乳動物，諸如人、貓或狗)的胰島素敏感性和/或治療或預防葡萄糖耐量受損和/或II型糖尿病和/或GDM和/或預防與前述任何一種相關的病癥。就GDM而言，個體可為懷孕哺乳動物或懷孕哺乳動物的后代。低胰島素敏感性、IGT、II型糖尿病和/或GDM與多種病癥的風險增加相關。低胰島素敏感性、葡萄糖耐量受損和/或II型糖尿病可例如與以下一種或多種病癥相關：CVD、中風、在極端情況下可導致截肢的循環系統問題、糖尿病視網膜病變、腎衰竭、聽力損失和認知能力受損。GDM可例如與以下狀況相關：早產和剖腹產、對母親或嬰兒的出生創傷、肩難產、巨大胎兒、后代血糖濃度過高(excessiveoffspringbloodglucoseconcentration)、超重/肥胖和相關代謝紊亂例如II型糖尿病、后代剛出生和在后來生活中出現的脂肪肝疾病和肥胖癥，以及在后代剛出生和在后來生活中母親患有或發展2型糖尿病的風險增加。通過改善胰島素敏感性和/或治療或預防IGT和/或II型糖尿病和/或GDM，鋅和維生素D的組合或包含維生素D和鋅的組合物還可用于治療或預防個體的相關病癥，諸如本文列出的這些。當與肌醇(順式-1,2,3,5-反式-4,6-環己六醇)和/或一種或多種益生菌和/或維生素B2、B6和B12中的一種或多種組合使用時，鋅和維生素D的組合可甚至更有效改善個體的胰島素敏感性和/或治療或預防IGT和/或II型糖尿病和/或GDM。因此，包含鋅和維生素D的組合物可任選地還包含肌醇(順式-1,2,3,5-反式-4,6-環己六醇)和/或一種或多種益生菌和/或維生素B2、B6和B12中的一種或多種。所述組合物可更有效改善個體的胰島素敏感性和/或治療或預防IGT和/或II型糖尿病和/或GDM。任選地包含在組合物中的鋅和維生素D的組合，以及任選地肌醇和/或一種或多種益生菌和/或維生素B2、B6和B12中的一種或多種可經腸施用至個體。鋅和維生素D的組合，以及任選地肌醇和/或一種或多種益生菌和/或維生素B2、B6和B12中的一種或多種可以任何適于個體攝取的形式被施用或利用。其可被包含在以下組合物中，所述組合物包含鋅和維生素D，以及一種或多種如本文列出的其他任選的成分。所述組合物可例如為營養產品、食物產品、功能性食物產品、老年保健產品、乳制品、營養補充劑、藥物制劑、飲料產品或寵物食物產品。鋅和維生素D的組合產品和/或包含維生素D和鋅的組合物可用于生產用于改善個體的胰島素敏感性和/或治療或預防葡萄糖耐量受損和/或II型糖尿病和/或GDM和/或預防與前述任何一種相關的病癥。維生素D和鋅的組合產品和/或包含維生素D和鋅的組合物可連同指示劑量要求的標簽一起提供在試劑盒中，所述試劑盒用于改善個體的葡萄糖敏感性和/或治療或預防IGT和/或II型糖尿病和/或預防GDM和/或預防與前述任何一種相關的病癥。附圖說明圖1-示出了在培養2小時后的L6分化型肌細胞中，在不存在胰島素的情況下，氯化鋅對葡萄糖攝取的影響的圖。圖2-示出了在培養2小時后的L6分化型肌細胞中，在存在和不存在胰島素的情況下，1,25-二羥基維生素D3對葡萄糖攝取的影響的圖。圖3-示出了在培養2小時后的L6分化型肌細胞中，在存在和不存在胰島素的情況下，氯化鋅和1,25-二羥基維生素D3的組合對葡萄糖攝取的影響的圖。圖4-示出了在培養2小時后的胰島素抗性L6分化型肌細胞中，在存在和不存在胰島素的情況下，氯化鋅對葡萄糖攝取的影響的圖。圖5-示出了在培養2小時后的胰島素抗性L6分化型肌細胞中，在存在和不存在胰島素的情況下，1,25-二羥基維生素D3對葡萄糖攝取的影響的圖。圖6-示出了在培養2小時后的胰島素抗性L6分化型肌細胞中，在存在和不存在胰島素的情況下，氯化鋅和1,25-二羥基維生素D3的組合對葡萄糖攝取的影響的圖。圖7-示出了在培養24小時后的L6分化型肌細胞中，在存在和不存在胰島素的情況下，氯化鋅對葡萄糖攝取的影響的圖。圖8-示出了在培養24小時后的L6分化型肌細胞中，在存在和不存在胰島素的情況下，1,25-二羥基維生素D3對葡萄糖攝取的影響的圖。圖9-示出了在培養24小時后的L6分化型肌細胞中，在存在和不存在胰島素的情況下，氯化鋅和1,25-二羥基維生素D3的組合對葡萄糖攝取的影響的圖。圖10-示出了在培養24小時后的胰島素抗性L6分化型肌細胞中，在存在和不存在胰島素的情況下，氯化鋅對葡萄糖攝取的影響的圖。圖11-示出了在培養24小時后的胰島素抗性L6分化型肌細胞中，在存在和不存在胰島素的情況下，1,25-二羥基維生素D3對葡萄糖攝取的影響的圖。圖12-示出了在培養后的胰島素抗性L6分化型肌細胞中，在存在和不存在胰島素的情況下，氯化鋅和1,25-二羥基維生素D3的組合對葡萄糖攝取的影響的圖。具體實施方式在本發明的第一方面，提供了鋅和維生素D的組合，其用于改善個體的胰島素敏感性和/或治療或預防IGT和/或II型糖尿病和/或GDM和/或預防與前述任何一種相關的病癥。如本文所用的術語“個體”是指哺乳動物，更具體地講是指貓、狗或人。人可以是成年人、兒童或嬰兒(包括早產兒)。就GDM而言，術語哺乳動物指懷孕哺乳動物和/或所述懷孕哺乳動物的后代，例如懷孕貓、狗或人，或所述懷孕貓、狗或人的后代。通過測量哺乳動物的空腹血糖和/或HbA1c濃度，或通過進行口服葡萄糖耐量試驗(OGTT)可確定哺乳動物是否患有IGT或患有II型糖尿病。技術人員將熟悉這些試驗以及用于診斷IGT或II型糖尿病的標準。對于人類而言，美國糖尿病學會(AmericanDiabetesAssociation)在《糖尿病醫學診療標準(2014)》(Standardsofmedicalcareindiabetes)中闡述了用于診斷IGT或II型糖尿病的標準。如果人類個體的空腹血漿葡萄糖濃度等于5.6mmol/L或更高，或如果其空腹HbA1C水平在5.7％至6.4％之間，或75克葡萄糖飲用后2小時血糖水平范圍在7.8mmol/L至11.0mmol/L之間，則該人類個體被認為患有IGT(糖尿病前期病癥)。如果人類個體的空腹血糖濃度等于7.0mmol/L或更高，或者如果空腹HbA1c高于6.5％，或者在飲用75g葡萄糖2小時后的血糖水平高于11.1mmol/L，則認為該人類個體患有II型糖尿病。如本文所用，術語“GDM”指在懷孕過程中開始發作或被首次識別的任何程度的葡萄糖耐量受損。可通過測量哺乳動物的空腹血漿葡萄糖濃度，或通過進行口服葡萄糖耐量試驗(OGTT)確定其是否患有GDM。技術人員將熟悉這些試驗和用于診斷葡萄糖耐量受損進而診斷GDM的標準。根據美國臨床化學協會(AmericanAssociationforclinicalchemistry(AACC))發布的美國臨床生化科學院(NationalAcademyofclinicalbiochemistry(NACB))和國際糖尿病與妊娠研究組(InternationalAssociationofDiabetesandPregnancyStudyGroup(IADPSG))指南中所示的標準，如果懷孕人類個體的空腹血漿葡萄糖濃度等于5.1mmol/L或更高，或者如果75克葡萄糖飲用后1小時其血糖濃度高于10mmol/L，或75克葡萄糖飲用后2小時血糖濃度高于8.5mmol/L，則所述懷孕人類個體被認為患有GDM。如本文所用，術語“治療”還涵蓋病癥的改善和/或減輕，即，病癥的癥狀的改善和/或減輕。其可例如涵蓋降低個體的病癥嚴重程度。如本文所用的術語“預防”是指預防個體發生病癥或降低個體發生病癥的風險。如本文所用，術語“維生素D”指維生素D、其前體和/或其代謝物。如本文所用，術語“前體”指被施用(例如，被個體攝取和被所述個體的身體使用)以產生和/或形成特定化合物的任何物質。如本文所用，術語“代謝物”指在特定化合物施用(例如攝取)后通過個體的身體由所述特定化合物產生和/或形成的任何物質。其包括化合物的活性形式和分解代謝物。適于由個體攝取的任何來源或形式的維生素D可用于本發明。具體地講，維生素D可以是維生素D2，維生素D3，維生素D的選自7-脫氫膽鈣化醇的前體，維生素D的選自25-羥基維生素D3、1,25-二羥基維生素D3、25-羥基維生素D2、1,25-二羥基維生素D2的代謝物，以及前述任何物質的組合。更具體地講，維生素D是維生素D3，維生素D的選自25-羥基維生素D3、1,25-二羥基維生素的代謝物，以及前述任何物質的組合。甚至具體地講，維生素D3是膽鈣化醇。可使用適于由懷孕個體攝取的任何來源或形式的鋅。具體地講，鋅可以是鋅鹽，諸如氯化鋅、吡啶甲酸鋅、硫酸鋅、氧化鋅、乙酸鋅、碳酸鋅，以及前述物質的組合。更具體地講，鋅是氯化鋅。在一個實施方案中，鋅和維生素D的組合與肌醇和/或維生素B2、B6和B12中的一種或多種和/或一種或多種益生菌組合使用。鋅和維生素D以及肌醇(順式-1,2,3,5-反式-4,6-環己六醇)和/或一種或多種益生菌和/或維生素B2、B6和B12中的一種或多種可特別有效地改善個體的胰島素敏感性和治療和/或預防IGT和/或II型糖尿病和/或GDM和/或預防與前述任何一種相關的病癥。維生素D和鋅的組合產品以及這些列出的成分中的一種或多種可相比于單獨鋅和維生素D的組合產品提供改善的效果。適于由個體攝取的任何來源或形式的肌醇可用于本發明。如本文所用，術語肌醇指肌醇(順式-1,2,3,5-反式-4,6-環己六醇)和/或其代謝物。肌醇的代謝物可選自D-手性肌醇和L-手性肌醇。具體地講，代謝物是D-手性肌醇。適于由個體攝取的任何來源或形式的維生素B2、B6和B12可用于本發明。如本文所用的術語“維生素B12”是指維生素B12和/或其代謝物。如本文所用的術語“維生素B6”是指維生素B6和/或其代謝物。如本文所用的術語“維生素B2”是指維生素B2和/或其代謝物。具體地講，維生素B6可以是鹽酸吡多醇和/或選自5'-磷酸吡哆醛(下文稱為PLP)的維生素B6代謝物。具體地講，維生素B12可以是氰鈷胺和/或維生素B12的選自羥鈷胺素、甲基鈷胺素、腺苷鈷胺素的代謝物，以及前述任何物質的組合。具體地講，維生素B2可以是核黃素(例如以商標RiboflavinUniversal銷售的核黃素和/或維生素B2的選自黃素單核苷酸(下文稱為FMN)、黃素腺嘌呤二核苷酸(下文稱為FAD)的代謝物，及其鹽例如核黃素-5′-磷酸鈉鹽，以及前述任何物質的組合。如本文所用的術語“益生菌”是指活益生菌、非復制型益生菌、死益生菌、無活力益生菌、益生菌的片段如DNA、益生菌的代謝物、益生菌的細胞質化合物、益生菌的細胞壁材料、益生菌的培養上清液以及任何前述物質的組合。具體地講，益生菌是活益生菌、非復制型益生菌、死益生菌、無活力益生菌以及它們的任何組合。更具體地講，益生菌是活益生菌。一種或多種益生菌可以是任何乳酸菌、雙歧桿菌(Bifidobacteria)或它們的組合，其中已經確定了所述乳酸菌和雙歧桿菌的益生特性。乳酸菌菌株的非限制性實例包括：尤其是可從芬蘭維利奧公司(ValioOy,Finland)購得的商標為LGG的鼠李糖乳桿菌(Lactobacillusrhamnosus)ATCC53103，以及由雀巢研發上海有限公司(NestléR&DcentreShanghaiLtd)(中國上海市嘉定區曹安路13號橋南，郵編201812)在中國普通微生物菌種保藏管理中心(ChinaGeneralMicrobiologicalCultureCollectionCentre(CGMCC))并且可以保藏號CGMCC1.3724獲得。雙歧桿菌菌株的非限制性實例包括：在德國微生物菌種保藏中心(CollectionNationaledeCulturesDeMicroorganismes(CNCM))以CNCMI-3446保藏，尤其由丹麥科漢森集團公司(ChristianHansencompanyofDenmark)以商標Bb12銷售的乳雙歧桿菌(Bifidobacteriumlactis)、由日本的森永乳業株式會社(MorinagaMilkIndustryCo.Ltd.ofJapan)以商標BB536銷售的長雙歧桿菌(Bifidobacteriumlongum)ATCCBAA-999、由Danisco以商標Bb-03銷售的短雙歧桿菌(Bifidobacteriumbreve)的菌株、由森永乳業株式會社(Morinaga)以商標M-16V銷售的短雙歧桿菌的菌株和由Rosell生物研究所(InstitutRosell(Lallemand))以商標R0070銷售的短雙歧桿菌的菌株。在一個具體實施方案中，一種或多種益生菌是鼠李糖乳桿菌CGMCC1.3724和乳雙歧桿菌CNCMI-3446的混合物。鼠李糖乳桿菌CGMCC1.3724和乳雙歧桿菌CNCMI-3446可以1:99至99:1的比例使用，但更具體地講，它們將以1:2至2:1、甚至更具體地以1:1的比例使用。維生素D和鋅的組合產品以及與其任選地組合的任何成分，例如肌醇和/或一種或多種益生菌和/或維生素B2、B6和B12中的一種或多種可以任何有效劑量被采用，所述有效劑量提供關于改善個體的胰島素敏感性和/或治療或預防IGT和/或II型糖尿病和/或GDM和/或預防與前述任何一種相關的病癥的益處。有效劑量可以是以任何程度改善個體的胰島素敏感性和/或IGT和/或II型糖尿病和/或GDM的任何劑量。確定有效劑量完全在本領域技術人員的能力范圍內。有效劑量可例如通過測試一定劑量對個體的空腹血漿葡萄糖濃度或空腹HbA1c濃度的影響，或通過進行OGTT來確定。有效劑量應改善個體的空腹血糖濃度和/或HbA1c濃度和/或減少個體的血糖應答。通常，有效劑量將取決于個體的類型、年齡、體型和健康狀態，取決于個體的生活方式，以及取決于個體的遺傳基因。維生素D的特別有用的劑量是1.5μg至100μg，或10μg。鋅的特別有用的劑量是1.1mg至40mg，或10mg。肌醇(如果存在)的特別有用的劑量是0.2mg至5mg、1.5mg至5mg、2g至4g。特別有用的一種或多種益生菌(如果存在)劑量是10e5至10e12個菌落形成單位(cfu)，或10e7至10e11個cfu。特別有用的維生素B6(如果存在)劑量是0.19mg至19mg，或2.6mg。特別有用的維生素B12(如果存在)劑量是0.26μg至26μg，或5.2μg。特別有用的維生素B2(如果存在)劑量可以是0.14mg至14mg、1mg至2.5mg、1.5mg至2mg，或1.8mg。如本文所用的術語“劑量”是指施用于個體的每日量。每日量或劑量可一次性全部施用，或者可在一天內分若干次施用。劑量可通過任何已知的方法施用，尤其是經腸施用，例如口服。一種或多種劑量可在任何時間施用，例如白天或夜間。如果在個體食用食物或飲用飲料(例如，食用正餐或零食)之前施用，則劑量可特別有效。在一個實施方案中劑量分2次施用，具體地講，劑量分2次施用，早上一次，晚上一次，具體為在早餐前和晚餐前。如本文所用的術語“早餐”是指當天的第一餐。如本文所用的術語“晚餐”是指當天的最后一餐。在本發明的另一方面，提供用于改善個體的胰島素敏感性和/或治療或預防IGT和/或II型糖尿病和/或預防GDM和/或預防與前述任何一種相關的病癥的試劑盒，所述試劑盒包括：a.維生素D和鋅，任選地與肌醇和/或一種或多種益生菌和/或維生素B2、B6、B12和D中的一種或多種組合b.指示對于個體的劑量要求的標簽。劑量需求可以是每天施用2次，具體地講，每天在食用任何食物或飲用任何飲料之前施用2次。更具體地講，每天施用2次，其中早上一次，晚上一次。甚至更具體地講，每天施用2次，其中早上早餐前一次，晚上晚餐前一次。對于治療和/或預防懷孕個體和/或其后代的GDM以及預防與其相關的病癥，鋅和維生素D的組合，任選地與肌醇和/或一種或多種益生菌和/或維生素B2、B6和B12中的一種或多種組合，預期用于向希望懷孕的個體、懷孕個體和/或哺乳個體施用。具體地講，其向希望懷孕和/或懷孕個體施用。更具體地講，其用于向懷孕個體施用。如果將鋅和維生素D的組合，任選地與肌醇和/或一種或多種益生菌和/或維生素B2、B6和B12中的一種或多種組合向希望懷孕的個體施用，那么其可例如在懷孕或希望懷孕前至少1、2、3或4個月期間施用。如果將鋅和維生素D的組合，任選地與肌醇和/或一種或多種益生菌和/或維生素B2、B6和B12中的一種或多種組合向懷孕個體施用，那么其可根據個體的妊娠期，在整個孕期或部分孕期施用例如持續至少4周、至少8周、至少12周、至少16周、至少20周、至少24周、至少28周或至少36周。施用還可在所述個體的整個哺乳期或部分哺乳期繼續。因為在懷孕的妊娠中期和妊娠晚期GDM的風險增加，所以在懷孕的妊娠中期和妊娠晚期施用可特別有利。維生素D和鋅，以及肌醇、一種或多種益生菌和維生素B2、B6和B12中的一種或多種可都以提供所述維生素或一種或多種益生菌的持續釋放的形式提供。這種方式，使用這些化合物的頻率可降低，同時身體仍能持續獲得足夠量的這些化合物供應。維生素D和鋅可分開、依序或同時施用。當與肌醇和/或一種或多種益生菌和/或維生素B2、B6和B12中的一種或多種組合使用時，維生素D和鋅可與所述肌醇和/或一種或多種益生菌和/或維生素B2、B6和B12中的一種或多種在相同的組合物中施用。或者，一種或多種所述肌醇和/或一種或多種益生菌和/或維生素B2、B6和B12中的一種或多種可與所述維生素D和/或鋅分開施用，例如維生素D和鋅(任選地與肌醇，以及維生素B2、B6和B12中的一種或多種)可與所述一種或多種益生菌分開施用。分開施用可為同時但分開的施用，例如維生素D和鋅(任選地與肌醇，以及維生素B6、B12和D中的一種或多種)可同時施用，但與所述一種或多種益生菌分開施用，例如在兩個分開的片劑中。維生素D和鋅(任選地與肌醇，以及維生素B2、B6和B12中的一種或多種)可與所述一種或多種益生菌例如分開并緊接地連續施用，例如在5分鐘、4分鐘、3分鐘、2分鐘、1分鐘內。維生素D和鋅，任選地與肌醇和/或一種或多種益生菌和/或維生素B2、B6和B12中的一種或多種以及任何其他任選成分的組合可以適于由個體攝取的任何形式被施用或利用。它們可例如以組合物的形式利用，所述組合物為例如營養產品、食物產品、功能性食物產品、老年保健產品、乳制品、營養補充劑、藥物制劑、飲料產品、飼料或寵物食物產品。如本文所用的術語“食物產品”是指可供人類或動物安全食用的任何種類的產品。所述食物產品可以是固體、半固體或液體形式，并且可包含一種或多種營養物質、食物或營養補充劑。例如，食物產品可另外包含以下營養物質和微量營養物質：蛋白質來源、脂質來源、碳水化合物來源、維生素和礦物質。該組合物還可包含抗氧化劑、穩定劑(以固體形式提供時)或乳化劑(以液體形式提供時)。如本文所用的術語“功能性食物產品”是指為個體提供額外的健康促進或疾病預防功能的食物產品。食物產品和功能性食物產品包括例如：基于谷類的產品、酸奶或其他乳制品和棒。如本文所用的術語“老年保健產品”可以指旨在作為延長個體壽命的手段的飲食或營養補充劑。此類產品可另外含有抗氧化劑或其他化合物，所述其他化合物為例如催產素、胰島素、人絨毛膜促性腺激素(hCG)、促紅細胞生成素(EPO)、膳食纖維、植物甾醇、PUFA以及它們的組合。如本文所用的術語“抗氧化劑”是指能夠減緩或防止其他分子氧化的分子。優選地，抗氧化劑選自β-胡蘿卜素、維生素C、維生素E、硒、類胡蘿卜素、輔酶Q10、黃酮類、谷胱甘肽、葉黃素、番茄紅素、多酚類、維生素A、維生素B1、維生素B6、維生素B12、維生素C、維生素D、維生素E、玉米黃質、硫辛酸、肌肽、N-乙酰半胱氨酸或它們的組合。如本文所用的術語“營養補充劑”或“飲食補充劑”是指為個體提供所述個體可能無法以其他方式足量消耗的營養物質的營養產品。例如，營養補充劑可包括維生素、礦物質、纖維、脂肪酸或氨基酸。營養補充劑可例如以以下形式提供：丸劑、片劑、錠劑、耐嚼膠囊或片劑、片劑或膠囊、或可例如溶解于水性介質(例如水或汁)或撒在食物上的粉末補充劑。此類補充劑通常提供所選擇的營養物質，而不占個體的總體營養需求的大部分。通常它們占個體的日常能量需求的不大于0.1％、1％、5％、10％或20％。具體類型的營養補充劑是懷孕前和/或懷孕和/或哺乳(母乳喂養)補充劑。粉末營養補充劑當前被消費者廣泛接受，所述粉末營養補充劑可例如撒在食物上或溶解于水性介質，例如水、汁或奶中。如本文所用的術語“乳制品”是指由動物如牛、山羊、綿羊、牦牛、馬、駱駝以及其他哺乳動物生產的食物產品。乳制品的示例是低脂乳(例如，0.1％、0.5％或1.5％的脂肪)、無脂乳、乳粉、全脂乳、全脂乳制品、黃油、酪乳、酪乳制品、脫脂乳、脫脂乳制品、高乳脂產品、煉乳、鮮奶油、奶酪、冰淇淋和甜食產品、益生菌飲料或益生菌酸奶型飲料。如本文所用的術語“藥物制劑”是指包含至少一種藥物活性劑、化學物質或藥物的組合物。藥物制劑可以是固體或液體形式，并且可包含至少一種本領域技術人員可識別的附加活性劑、載劑、溶媒、賦形劑或助劑。如本文所用的術語“飲料產品”是指可以由個體安全食用的液體或半液體形式的營養產品。如本文所用的術語“寵物食物產品”是指旨在由寵物食用的營養產品。如本文所提及的寵物或伴侶動物，應理解為選自狗、貓、鳥、魚、嚙齒類動物(例如，小鼠、大鼠和豚鼠、兔子)等的動物。維生素D和鋅，任選地與肌醇和/或一種或多種益生菌和/或維生素B2、B6和B12中的一種或多種的組合，還可與其他維生素和礦物質組合使用，例如鈣、鎂、磷、鐵、銅、碘、硒、維生素A或視黃醇活性等效物(RAE)，例如β胡蘿卜素或類胡蘿卜素、維生素C、維生素B1、煙酸、葉酸、生物素、維生素E的混合物。如果維生素D和鋅，任選地與肌醇和/或一種或多種益生菌和/或維生素B2、B6和B12中的一種或多種的組合與以下量的一種或多種以下微量營養物質組合使用，則可為特別有益的：100mg至2500mg鈣、35mg至350mg鎂、70mg至3500mg磷、2.7mg至45mg鐵、0.1mg至10mg銅、22μg至1,100μg碘、6μg至400μg硒、77μg至3000μg維生素A或視黃醇活性等效物(RAE)，例如呈β胡蘿卜素或類胡蘿卜素的混合物的形式、8.5mg至850mg維生素C、0.14mg至14mg維生素B1、1.8mg至5mg煙酸、60μg至1000μg葉酸、3μg至300μg生物素、1.9μg至109μg維生素E。在具體的實施方案中，維生素D和鋅與肌醇、一種或多種益生菌、維生素B2、B6和B12、-胡蘿卜素、葉酸、鐵、鈣和碘組合使用。維生素D和鋅，任選地與肌醇和/或一種或多種益生菌和/或維生素B2、B6和B12中的一種或多種的組合，還可有利地與至少一種寡糖和/或至少一種長鏈多不飽和脂肪酸組合使用，所述長鏈多不飽和脂肪酸諸如花生四烯酸(ARA)、二十碳五烯酸(EPA)和/或二十二碳六烯酸(DHA)。寡糖和長鏈多不飽和脂肪酸可以對個體施用安全的任何濃度使用。維生素D和鋅，任選地與肌醇和/或一種或多種益生菌和/或維生素B2、B6和B12中的一種或多種的組合，還可與其他成分組合使用，所述其他成分通常以其中利用所述組合的組合物的形式使用，所述組合物例如為粉末營養補充劑、食物產品或乳制品。此類成分的非限制性示例包括：其他營養物質，例如選自脂質(除DHA和ARA之外的任選脂質)、碳水化合物和蛋白質、微量營養素(除了上面列出的那些之外)或藥物活性劑；常規的食品添加劑，諸如抗氧化劑、穩定劑、乳化劑、酸化劑、增稠劑、緩沖劑或pH調節劑、螯合劑、著色劑、賦形劑、調味劑(例如可可粉或蜂蜜)、滲透劑、藥學上可接受的載體、防腐劑、糖、甜味劑、調質劑、乳化劑、水和其任何組合。然而盡管上文有所描述，但高脂肪攝入可能是不期望的并且與超重和肥胖的風險增加相關。因此，在具體的實施方案中，維生素D和鋅，任選地與肌醇和/或一種或多種益生菌和/或維生素B2、B6和B12中的一種或多種的組合，不與長鏈多不飽和脂肪酸和/或動物脂肪和/或植物油組合使用。在另一個具體的實施方案中，維生素D和鋅，任選地與肌醇和/或一種或多種益生菌和/或維生素B2、B6和B12中的一種或多種的組合，不與寡糖組合使用。在具體的實施方案中，鋅和維生素D的組合僅與肌醇組合使用。在具體的實施方案中，鋅和維生素D的組合僅與維生素B2、B6和B12中的一種或多種組合使用。在具體的實施方案中，鋅和維生素D的組合僅與一種或多種益生菌組合使用。在具體的實施方案中，鋅和維生素D的組合僅與肌醇和維生素B2、B6和B12中的一種或多種組合使用。在具體的實施方案中，鋅和維生素D的組合僅與肌醇和與一種或多種益生菌組合使用。在具體的實施方案中，鋅和維生素D的組合僅與維生素B2、B6和B12中的一種或多種和與一種或多種益生菌組合使用。在具體的實施方案中，鋅和維生素D的組合僅與肌醇、一種或多種益生菌、維生素B2、B6和B12、-胡蘿卜素、葉酸、鐵、鈣和碘組合使用。在一個實施方案中，維生素D和鋅不與任何其他化合物組合使用。如上文所述，個體的低胰島素敏感性和/或IGT和/或II型糖尿病與影響個體的多種病癥例如CVD相關。如果低胰島素敏感性和/或II型糖尿病增加個體在其生命過程中患有或發展某一病癥的風險，則認為其與該病癥相關。與低胰島素敏感性和/或IGT和/或II型糖尿病相關的病癥的非限制性示例包括：CVD、中風、在極端情況下可導致截肢的循環問題、糖尿病性視網膜病、腎衰竭、聽力喪失以及認知能力受損。如果GDM增加個體在懷孕過程中、出生過程中、出生后或所述個體的后來生活中患有或發展某一病癥的風險，則認為其與該病癥相關，所述個體為懷孕個體或其后代。與GDM相關的影響懷孕個體和/或其后代的病癥的非限制性示例包括：早產和剖腹產、對母親或嬰兒的出生創傷、肩難產、巨大胎兒、后代血糖濃度過高、超重/肥胖和相關代謝紊亂例如II型糖尿病、后代剛出生和在后來生活中出現的脂肪肝疾病和肥胖癥，以及在后代剛出生和在后來生活中母親患有或發展2型糖尿病的風險增加。在本發明的另一方面，提供維生素D和鋅的組合產品，任選地與肌醇和/或一種或多種益生菌和/或維生素B2、B6和B12中的一種或多種組合，用于生產用于改善個體的胰島素敏感性和/或治療或預防IGT和/或II型糖尿病和/或GDM和/或預防與前述任何一種相關的病癥，其中向所述個體施用所述藥物。在另一方面，提供改善個體的胰島素敏感性和/或治療或預防IGT、II型糖尿病和/或GDM和/或預防與前述任何一種相關的病癥的方法，所述方法包括：向所述個體施用維生素D和鋅的組合產品，任選地與肌醇和/或一種或多種益生菌和/或維生素B2、B6和B12中的一種或多種組合。在超重或肥胖或如果存在II型糖尿病的家族史的個體中，低胰島素敏感性、IGT和II型糖尿病更普遍。因此，維生素D和鋅的組合產品，任選地與肌醇和/或一種或多種益生菌和/或維生素B2、B6和B12中的一種或多種組合，可特別有益于改善個體的一個或多個這些亞組的低胰島素敏感性和/或治療或預防IGT、II型糖尿病和/或預防與前述任何一種相關的病癥。在懷孕前罹患GDM、如果個體超重或肥胖、如果存在GDM或II型糖尿病的家族史的個體中，GDM更普遍。如果個體是人并且超過25歲，并且如果個體是人并且是黑種人、西班牙人、美洲印第安人或亞洲人。因此，鋅和維生素D的組合，任選地與肌醇和/或一種或多種益生菌，和/或維生素B2、B6和B12中的一種或多種組合，可特別有益于治療和/或預防個體的一個或多個這些亞組的GDM。本發明的另一方面，提供了包含維生素D和鋅的組合物。在一個實施方案中，所述組合物還包含一種或多種益生菌和/或肌醇，和/或維生素B2、維生素B6、維生素B12、維生素D、B-胡蘿卜素、葉酸、鐵、鈣、碘中的一種或多種。在具體的實施方案中，一種或多種益生菌是鼠李糖乳桿菌CGMCC1.3724和乳雙歧桿菌CNCMI-3446的混合物。在具體的實施方案中，組合物包含維生素D和鋅、肌醇、一種或多種益生菌、維生素B2、B6和B12、-胡蘿卜素、葉酸、鐵、鈣和碘，并且一種或多種益生菌優選地是鼠李糖乳桿菌CGMCC1.3724和乳雙歧桿菌CNCMI-3446的混合物。上文示出了這些成分在組合物中可使用或利用的有用濃度。上文還示出了可與鋅和維生素D組合使用，因而包含在所述組合物中的其他成分。組合物可為營養產品、食物產品、功能性食物產品、老年保健產品、乳制品、營養補充劑、藥物制劑、飲料產品、飲食或寵物食物產品。在具體的實施方案中，組合物是用于懷孕前和/或懷孕和/或哺乳過程中的母體補充劑。如技術人員將清楚的，本發明的組合物可用于改善個體的胰島素敏感性和/或治療或預防葡萄糖耐量受損和/或II型糖尿病和/或妊娠期糖尿病和/或預防與前述任何一種相關的病癥。如技術人員將清楚的，與用于改善個體的胰島素敏感性和/或治療或預防IGT和/或II型糖尿病和/或GDM和/或預防與前述任何一種相關的病癥的鋅和維生素D的組合相結合公開的所有特征和實施方案都相對于所述組合物同等有效，例如所述組合物可包含如本文所述的可與鋅和維生素D一起使用的任何成分。如技術人員將理解的，在本文所述的任何方法或用途中，包含鋅和維生素D的組合物可代替鋅和維生素D的組合。本領域的技術人員將理解，他們可以自由地組合本文所公開的本發明的所有特征。具體地講，可將針對本發明不同實施例所描述的特征進行組合。對于具體的特征如果存在已知的等同物，則這些等同物被納入，如同在本說明書中明確提到這些等同物。根據附圖和非限制性實施例，本發明的其他優點和特征將顯而易見。現在將通過以下實施例更詳細地描述本發明。實施例實施例1包含鋅和維生素D的組合，與肌醇、維生素B2、B6和B12以及鼠李糖乳桿菌GG1和乳雙歧桿菌BB122組合的示例性組合物示出在表1中。表1中的組合物用于粉末形式的營養補充劑，該粉末形式的營養補充劑旨在噴灑到食物上。表1：實施例1的組合物成分每日劑量中的含量肌醇4g維生素D10μg維生素B62.6mg維生素B125.2μg維生素B21.8mg鋅10mgβ-胡蘿卜素720μg葉酸400μg鐵12μg鈣150μg碘150μg鼠李糖乳桿菌GG1)1×109cfu乳雙歧桿菌BB122)1×109cfu1)以名稱CGMCC1.3724保藏的菌株2)以名稱CNCMI-3446保藏的菌株該組合物可以作為套裝產品提供，該套裝產品包含在一個小袋中的益生菌粉末和在第二小袋中的所有其他成分。實施例2提供用于孕婦的待在水中復水的奶粉飲品，其由每份30g奶粉與表1中所列的成分以表1中提及量的一半量混合所組成。所述組合物在懷孕的至少妊娠晚期過程中，每天向孕婦施用兩次。實施例3短期(2小時)和長期(24小時)培養后，測量L6分化型肌細胞中鋅和維生素D對葡萄糖攝取的影響。成分J指氯化鋅，并且成分K指1,25-二羥基維生素D3。以10μM和20μM測試成分J。以1nM和10nM測試成分K。在水中制備成分J并儲存在-20℃(母液為2M)下，并且在DMSO中制備成分K并且儲存在-20℃(母液為0.01mM)下。實驗當天，將成分在含有5.5mMD-葡萄糖的無血清培養基(DMEM)中稀釋以達到最終的測試濃度和0.1％的DMSO。使L6成肌細胞保持在補充有10％胎牛血清(FBS)、100U/ml青霉素和100μg/ml鏈霉素的生長培養基或DMEM25mM葡萄糖中。對于葡萄糖攝取研究，使細胞在24孔板上以1000-1500個細胞/孔的密度在0.5mL生長培養基中生長。鋪板后五天，在含有2％FBS、100U/ml青霉素和100μg/ml鏈霉素的DMEM25mM葡萄糖中，并且在37℃下在5％CO2氣氛下進行分化誘導為肌管。每隔一天更換培養基。對于短期培養(2小時)，在測試前一天，將培養基替換為含有0.25％BSA、100U/ml青霉素和100μg/ml鏈霉素的DMEM25mMD-葡萄糖。在測試后和測試前一天，洗滌細胞，并在有和沒有胰島素(100nM)的情況下，在所述成分的存在下，在含有5.5mMD-葡萄糖、0.34％BSA的DMEM中孵育2小時。為模擬生理條件和產生胰島素抗性，在葡萄糖攝取測量前，將一些細胞暴露于游離脂肪酸棕櫚酸酯(PALM)持續6小時。對于長期培養(24小時)，在測試前一天，在不存在胰島素的情況下，將細胞在所測試成分(成分J、K或其組合)的存在下在含有0.25％BSA、100U/ml青霉素和100μg/ml鏈霉素的DMEM25mMD-葡萄糖中預培養18小時。在測試后和測試前一天，洗滌細胞，并在沒有胰島素的情況下，在所測試成分的存在下，在含有5.5mMD-葡萄糖、0.34％BSA的DMEM中將細胞再培養6小時。添加胰島素(100nM)持續最后2小時。在正常條件和生理條件下，通過將細胞與放射性標記的2-脫氧-D-[1,23H]葡萄糖一起孵育15分鐘來測量葡萄糖攝取。通過在冰冷的PBS1X中進行兩個洗滌步驟來抑制葡萄糖攝取。然后使細胞在0.1NNaOH中增溶30分鐘。然后計數與射性相關的細胞，并且使用Lowry比色法(coloricLowrymethod)確定蛋白質定量。每種條件進行三次平行實驗。胰島素(100和1000nM/2小時)和二甲雙胍(1.5mM/24小時)用作陽性對照。結果表示為并入的葡萄糖的pmol/min/mg蛋白質，和對照或基礎條件或胰島素0nM(100％)的百分比。進行允許多重比較的統計分析(單因素ANOVA，隨后Dunnettt檢驗；相比于對照條件，*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001)。與對照或基礎條件相比，顯示葡萄糖攝取顯著增加的所有成分被認為是有活性的。結果示于圖1至圖12中。如從圖1和/或圖4可見，在存在或不存在胰島素的情況下，用成分J在短期培養(2小時)后觀察到，在L6分化型肌細胞或胰島素抗性L6分化型肌細胞中葡萄糖攝取沒有增加或只有輕微但不顯著的增加。如從圖2和/或圖5可見，在不存在胰島素的情況下，用成分K在短期孵育(2小時)后，在L6分化型肌細胞和胰島素抗性L6分化型肌細胞中觀察到葡萄糖攝取顯著增加。在胰島素(100nM)的存在下，成分K不增加胰島素誘導的葡萄糖攝取。如從圖3和/或圖6可見，在不存在胰島素的情況下，用成分K和成分J的組合在短期培養(2小時)后，在L6分化型肌細胞和胰島素抗性L6分化型肌細胞中觀察到葡萄糖攝取顯著增加。用成分K和成分J的組合觀察到的葡萄糖攝取的增加大于單獨測試的每種成分的相加值。如從圖7可見，在存在或不存在胰島素的情況下，用成分J在長期培養(24小時)后觀察到，在L6分化型肌細胞中葡萄糖攝取沒有增加或只有輕微但不顯著的增加。如從圖10可見，在存在或不存在胰島素的情況下，用成分J在長期培養(24小時)后觀察到，在胰島素抗性L6分化型肌細胞中葡萄糖攝取沒有增加或只有輕微但不顯著的增加。如從圖8和圖11可見，在不存在胰島素的情況下，用成分K在長期培養(24小時)后觀察到，在L6分化型肌細胞和胰島素抗性L6分化型肌細胞中葡萄糖攝取沒有增加或只有輕微但不顯著的增加。在存在胰島素的情況下，用成分K在長期培養(24小時)后觀察到，在L6分化型肌細胞和胰島素抗性L6分化型肌細胞中葡萄糖攝取沒有增加或只有輕微但不顯著的增加。如從圖9和/或圖12可見，在不存在胰島素的情況下，用成分K和成分J的組合在長期培養(24小時)后，在L6分化型肌細胞和胰島素抗性L6分化型肌細胞中觀察到葡萄糖攝取顯著增加。在存在胰島素的情況下，用成分K和成分J的組合在長期培養(24小時)后，在胰島素抗性L6分化型肌細胞中觀察到葡萄糖攝取有輕微但不顯著的增加。用成分K和成分J的組合觀察到的葡萄糖攝取的增加大于單獨測試的每種成分的相加值。當前第1頁1 2 3