現有技術聚乙烯醇(PVA)是可以以各種品質(特別是在聚合度和粘度方面)獲得的合成聚合物。聚乙烯醇(PVA)基本上是合成的柔性的聚合物，其通過聚乙酸乙烯酯的堿性水解獲得。而聚乙酸乙烯酯又由乙酸乙烯酯通過自由基聚合獲得。通過不同鏈長和不同水解度的聚乙酸乙烯酯，可以獲得具有非常廣泛的各種物理性能的聚乙烯醇(PVA)。所述PVA在多個應用領域中特別被用作成膜劑、粘附凝膠和粘度調節劑，所述領域例如為油漆、紙張、紡織品、化妝品和制藥，包括藥物遞送系統等。制藥業特別感興趣的是在藥物制劑中使用PVA，例如在眼藥中，作為用于涂覆片劑的成膜劑，在顆粒中作為粘合劑或在膏藥中以及還在藥物遞送系統中作為涂覆組分。非常特別感興趣的是在具有延長時間的活性成分釋放的固體口服藥物給藥形式的制劑(例如所謂的“緩釋片(Retardtabletten)”)中使用各類PVA。在這些片劑中，活性成分以細分散的形式存在于PVA基質中。通過片劑在液體(例如在口腔或胃腸道中)的存在下不直接溶解而是膨脹和活性成分通過擴散才逐漸釋放，在這種含有聚合物的藥物制劑中實現延遲的活性成分釋放。通過這些蓋倫修飾的片劑使得活性成分有可能在體內在延長的時間內以受控的方式和方法由給藥形式釋放，從而在延長的時段內(幾小時)維持藥物的治療上有效的血液水平。相對于在服用后立即釋放活性成分的片劑，這樣的緩釋制劑的兩個主要的優點為：首先避免了不希望的并且也可能是有毒的API血液/血漿水平，以及該片劑服用頻率的降低(例如僅一天一次代替一天三次)和因此所謂的“病人依從性”的改進以及藥物治療的改進的治療效果。但是，根據各種藥典(歐洲藥典,Ph.Eur.；美國藥典(USP),和日本藥典(JP或JPE))專門用于藥物制劑的已知聚乙烯醇不能通過壓力的作用或僅在特定條件下直接壓片。因此在這方面特別的問題還在于要以簡單的方式制備片劑，所述片劑主要由作為活性成分賦形劑的相應的PVA組成，其中活性成分均勻分布。含PVA制劑的可直接壓片性通常必須在較高比例的其它粘合劑(例如乳糖)和潤滑劑以及可能的其它添加劑的存在下才能實現。采用PVA作為活性成分賦形劑的制劑通常在水溶液或醇溶液的存在下制備。例如，已知通過在濕法造粒之后在其它添加劑的存在下擠壓活性成分和PVA制備具有延長時間的活性成分釋放的相應片劑。后者也存在缺點，即必需的溶劑必須采用能量輸入再次移除。發明目的由上可知，希望制備基于聚乙烯醇的壓片基質的可直接壓制混合物，所述基質可以用于制備具有延緩的活性成分釋放的制劑、特別是片劑。因此，本發明的目的還在于提供具有延緩的活性成分釋放的含聚乙烯醇的片劑。現在使用本身僅具有低壓縮能力的細粒的(任選研磨的)聚乙烯醇與微晶纖維素的組合令人驚訝地產生了可直接壓制的混合物作為壓片基質，其可以用于制備具有延緩的活性成分釋放的制劑。發明概述本發明為藥劑學家提供了用于制備含活性成分片劑的預混物，其包含由具有<100μm的平均粒徑的聚乙烯醇(PVA)和微晶纖維素(MCC)構成的共混合物。本發明的主題優選是包含具有≤150μm的平均粒徑、優選具有100μm至140μm范圍內的平均粒徑的微晶纖維素的這種預混物。其中包含具有80μm至90μm范圍內的平均粒徑的聚乙烯醇的可直接壓制的預混物擁有特別良好的性能，使得本發明的目的特別通過相應可直接壓制的共混合物得以實現。根據本發明，所述預混物是PVA與微晶纖維素以2:1至1:2的重量比、優選以2:1至1:1的重量比的共混合物。根據本發明，所述預混物是微晶纖維素(MCC)和適用于活性成分緩釋的聚乙烯醇(PVA)的共混合物，其中所述聚乙烯醇滿足藥典(Ph.Eur.,USP/NF和JPE)的要求。以共混合物形式的根據本發明的預混物包含微晶纖維素(MCC)和根據藥典Ph.Eur.,USP/NF和JPE要求的類型18-88、26-88和40-88的適用于活性成分緩釋的聚乙烯醇(PVA)，以及根據JPE和Ph.Eur.要求的類型28-99的聚乙烯醇(PVA)。這些共混合物優選由微晶纖維素(MCC)和適用于活性成分緩釋的類型PVA26-88和PVA40-88的聚乙烯醇(PVA)組成。相應的預混物可以通過在20kN的壓力下壓縮成型為具有>380N硬度的片劑，并且其具有≤0.1wt％的脆碎度。具有≤0.1wt％的脆碎度的具有>178N硬度的片劑可以通過在10kN的壓力下壓縮而成型得到。然而，本發明的主題還涉及包含由聚乙烯醇和微晶纖維素組成的載體基質的含活性成分的片劑。相應的如后所述的具有延長時間的活性成分釋放的片劑表現出特別良好的性能：即所述片劑基于所述片劑的總重量以1-99wt％的量、優選以5-95wt％的量、非常特別優選以10-90wt％的量包含如以上所表征的由微晶纖維素(MCC)和聚乙烯醇(PVA)構成的這種預混物。含活性成分的片劑可以有利地由根據本發明的預混物通過在低壓力下的壓縮而獲得，其中具有高片劑硬度的片劑需要很低的噴射力。具有>380N的硬度和≤0.1wt％的脆碎度的相應的含活性成分的片劑可以由根據本發明的預混物通過在20kN的壓力下的壓縮獲得，或具有>178N的硬度和≤0.1wt％的脆碎度的片劑可以在10kN的壓力下獲得。特別地，本發明的主題在于具有延緩的活性成分釋放的含活性成分的片劑，其包含上述的預混物和單獨的或與其它活性成分組合的來自BCS類別I的活性成分。發明詳述令人驚訝地，現在使用本身僅具有很低可壓縮性的細粒的(任選研磨的)聚乙烯醇與微晶纖維素的組合得到了可直接壓制的混合物作為壓片基質，其可以用于制備具有延緩的活性成分釋放的制劑。使用細粒的PVA作為緩釋基質對于藥劑學家而言是特別理想的，因為細粒性使得能夠制備具有待緩釋的活性成分的更均勻的混合物。而均勻的混合物對于單個劑量準確度(Einzeldosierungsgenauigkeit)(“含量一致性”)又是重要的，即它們對于總是相同量的活性成分在各個單個片劑中的分布是重要的。另外，細粒的PVA顆粒和與此相關的大的顆粒表面積在于片劑中使用時在胃腸道中潤濕片劑之后導致更均勻的凝膠層形成，由此通過該凝膠能夠獲得活性成分的更可重現的并且還可能廣泛的擴散。實驗已經顯示材料的直接壓制性能特別依賴于它們的顆粒性能。除了顆粒形態和脆性，特別是粒徑在這方面起到了至關重要的作用。在此已經發現基于PVA的緩釋基質的粒徑是特別重要的，更準確地說是基質中活性成分分布的均勻性，并且其影響緩釋效果，但特別還有基質的壓縮性。為了研究粒徑分布的影響和確定特別有利的平均粒徑，將藥理學認證的聚乙烯基品種PVA26-88和40-88在不同的條件下冷研磨以得到具有不同粒徑/粒徑分布(級分1：85-89μm；級分2:116-129μm和級分3:207-245μm)的各三個級分。使這些研磨級分與三種可商購獲得的不同平均粒徑的微晶纖維素類型(105:～25μm；102:～100μm和200:～250μm)一起經受壓縮性測試。研究令人驚訝地顯示，由于非常差的流動行為，所有PVA顆粒級分均不能與細粒的MCC品種(～25μm)一起壓片。當使用具有100μm或250μm的平均粒徑的MCC品種時，在足夠的流動能力下可以獲得具有良好硬度和低磨損的片劑。采用品種PVA26-88和PVA40-88的實驗顯示PVA粉末研磨得越細，則獲得越硬的片劑。例如，在采用兩種細粉末級分PVA26-88和PVA40-88(85-89μm)與102(～100μm)的混合物的實驗中，在30kN的壓力下獲得了顯著高于500N的最高片劑硬度。相反，當使用更粗大的PVA級分時，即具有116-129μm或207-245μm的平均粒徑的粉末，獲得顯著更軟的片劑。因此，如果使用具有～250μm平均粒徑的微晶纖維素200，則當使用具有207-245μm范圍內的顆粒級分的PVA40-88時在30kN的壓力下獲得具有<300N的硬度的片劑。下文在可壓縮性圖中顯示了相應的結果。特別地，已經發現與具有～100μm的平均粒徑的商業通用的微晶纖維素102的組合相比于與具有～100μm～250μm的平均粒徑的200的混合物趨于具有更好的可壓縮性。如實驗所顯示的，具有<90μm、優選80-90μm范圍內的平均粒徑的聚乙烯醇的特別良好的壓制性能為藥劑學家提供了這樣的聚乙烯醇：其可以在直接壓制方法中無需預先粒化而用于制備片劑，并且通過其獲得具有最佳藥劑性能的緩釋片劑。特別地，借助于這些經預處理的PVA能夠獲得具有高硬度和低脆碎度的片劑。這些片劑性能在進一步處理片劑期間是特別有利的，所述處理例如在旋轉涂覆設備中任選期望的著色，但特別是在包裝到泡罩、填充和運輸期間，以及在患者使用時，例如當將片劑由泡罩包裝推壓出時。用于產生這種特定的PVA顆粒級分和它們特別良好的可壓縮性的條件由以下給出的實施例得到。附圖說明：圖1和圖2：圖1和圖2通過壓力相對于片劑硬度作圖顯示了與MCC和ParteckLUBMST混合的具有不同粒徑的各種聚乙烯醇PVA26-88和40-88的表征。實施例本描述使得本領域技術人員能夠廣泛地應用本發明。因此即使在沒有進一步的闡釋的情況下，也能認為本領域技術人員將能夠在最寬的范圍內利用以上描述內容。如有任何不清楚，不言而喻應當查閱引用的出版物和可能引用的專利文獻。因此，這些文獻被視為本說明書公開內容的一部分。為了更好地理解本發明并且將其闡明，以下給出了在本發明保護范圍內的實施例。這些實施例也用以闡明可能的變體。然而，由于所描述的發明原則的一般有效性，所述實施例不適于縮小本申請的保護范圍僅至它們自身。此外，對本領域技術人員不言而喻地是，在給出的實施例和在其余描述內容中，在組合物中包含的組分量總是合計達100wt％或100mol％，基于所述整個組合物計，并且不能超過它們，即使由指出的百分數范圍可能產生更高的值。除非另有說明，％數據因此被視為wt％或mol％，除了以體積數值重現的比例之外。在實施例和說明書以及權利要求書中溫度以℃給出。用于表征物質性質的設備/方法1.堆積密度：根據DINENISO60:1999(德國版本)-以“g/ml”報告2.夯實密度:根據DINENISO787-11:1995(德國版本)-以“g/ml”報告3.休止角：根據DINISO4324:1983(德國版本)-以“度”報告4.根據BET測定表面積：根據S.Brunauer等人(JournalofAmericanChemicalSociety,60,9,1983)的文獻“BETSurfaceAreabyNitrogenAbsorption”的評估和程序；儀器：ASAP2420MicromeriticsInstrumentCorporation公司(美國)；氮氣；稱重：約3.0000g；加熱：50℃(5小時)；加熱速率3K/分鐘；報告三次測試的算術平均值。5.采用干法分散通過激光衍射進行粒徑測量：具有Scirocco2000分散單元的Mastersizer2000(MalvernInstrumentsLtd.公司，英國)，在1、2和3巴的反壓下測定；Fraunhofer評估；分散劑RI:1.000，遮攔范圍(Obscurationlimits):0.1-10.0％,托盤類型：一般目的,背景時間:7500毫秒，測量時間:7500毫秒，根據ISO13320-1和技術手冊和來自儀器制造商的說明書中的信息進行；以Vol％給出數據。6.采用濕法分散通過激光衍射進行粒徑測量：具有Hydro2000SM濕分散單元的Mastersizer2000(MalvernInstrumentsLtd.公司，英國)；分散介質硅油稀液(制造商：EvonikGoldschmidtGmbH,德國；制造商的名稱：Tegiloxan3，制造商貨號：9000305)；分散劑RI:1.403；攪拌器速度:2500rpm；托盤類型:一般目的；背景時間：7500毫秒；測量時間:7500毫秒；遮攔范圍:7.0-13.0％；根據ISO13320-1以及技術手冊和來自儀器制造商的說明書中的信息進行；以Vol％給出數據。程序：將懸浮池填充稀液狀硅油，將樣品分批添加直至達到目標遮攔范圍(7.0-13.0％)，并且在2分鐘的等待時間之后開始測量。粒徑測定:經由篩塔通過干法篩分進行：RetschAS200control，Retsch公司(德國)；物質的量:約110.00g；篩分時間:30分鐘；振幅強度：1mm；間隔：5秒；根據DINISO3310具有金屬線織物的分析篩；網眼寬度(以μm計)：710、600、500、400、355、300、250、200、150、100、75、50、32；在表中作為“稱重的wt％”給出量分布/篩分級分。7.如下進行壓片測試：將根據實驗部分中指定的組成的混合物在實驗室轉鼓混合器(TurbulaT2A，WillyA.Bachofen公司,瑞士)中密封的不銹鋼容器(容量：約2l，高度：約19.5cm，直徑：約12cm的外部尺寸)中混合5分鐘。作為硬脂酸鎂采用ParteckLUBMST(植物硬脂酸鎂)EMPROVEexpPh.Eur.，BP，JP，NF，FCC貨號1.00663(MerckKGaA,德國)，其已經通過了250μm的篩。在具有Catman5.0評估系統(HottingerBaldwinMesstechnik-HBM公司，德國)的KorschEK0-DMS儀器偏心壓片機(Korsch公司，德國)上進行壓制(11mm沖孔，圓的，扁的，具有側面)得到500mg片劑。對于每個測試的壓力(名義調節值：～5，～10，～20和～30kN；有效測量的實際壓力在實施例中指出)，制備至少100個片劑用于評估壓制數據和藥物制劑特征值。片劑硬度，直徑和高度:ErwekaMulticheck5.1(Erweka,德國)；平均數據(算術平均)每種情況下來自20個片劑測量/壓力。測量在片劑制備一天后進行。片劑磨損:TA420脆碎度測試儀(Erweka公司，德國)；根據Ph.Eur.第七版“vonnichtüberzogenenTabletten”的儀器參數和測量過程。測量在片劑制備一天后進行。片劑重量:具有SartoriusCPA64天平(Sartorius公司,德國)的Multicheck5.1(Erweka公司,德國)。報告來自稱重20個片劑/壓力的平均值(算術平均)。測量在片劑制備一天后進行。所用材料的表征1.所用的PVA類型和它們的性能：1.1用于研磨的原料1.1.1.PVA26-88:聚乙烯醇26-88，適用作賦形劑expPh.Eur.，USP，JPE，貨號1.41352，MerckKGaA，Darmstadt，德國1.1.2.PVA40-88:聚乙烯醇40-88,適用作賦形劑expPh.Eur.，USP，JPE，貨號1.41353，MerckKGaA，Darmstadt，德國這些PVA類型作為具有幾毫米尺寸的粗顆粒的形式存在，其不能以這種形式用作為可直接壓制的壓片基質。粗顆粒不允許可重現填充壓印基質(Stempelmatrizen)并且因此也不允許在(旋轉)壓片機的高旋轉速度下恒定的片劑重量。另外，僅細粒的PVA能夠確保活性成分在片劑中的均勻分布，而不出現分離效果；這對于確保在制備的各個片劑中活性成分的個體劑量準確度(含量一致性)是絕對必要的。另外，只有通過細粒的PVA還可以確保在整個片劑體中均勻凝膠的形成，這對于可重現的緩釋是必要的。出于這些原因，上述粗顆粒的PVA類型在用作可直接壓制的緩釋基質之前必須被粉碎，即研磨。為了測定兩種PVA類型在其可壓縮性方面的最佳粒徑或粒徑分布，在每種情況下通過冷研磨制備了三種不同粒徑的顆粒級分。1.2研磨的PVA類型1.2.1.研磨的PVA26-88，來自聚乙烯醇26-88貨號1.41352其具有平均顆粒級分Dv50(激光衍射，干法分散)級分1:Dv5084.88-87.60μm級分2:Dv50120.28-123.16μm級分3:Dv50206.86-224.48μm1.2.2.研磨的PVA40-88，來自聚乙烯醇40-88貨號1.41353具有平均顆粒級分Dv50(激光衍射，干法分散)級分1:Dv5085.84-87.37μm級分2:Dv50115.97-120.52μm級分3:Dv50206.83-211.55μm研磨：PVA類的研磨在液氮下作為冷研磨在0℃至-30℃的溫度范圍內在200AS型的Aeroplex旋轉式噴射磨機(來自HosokawaAlpine公司，Augsburg，德國)中進行。根據經驗特別是通過變化研磨溫度來制備不同的顆粒級分，即通過持續的加工過程中控制粒徑而改變研磨條件直至獲得期望的粒度。研磨PVA類型得到的產物性能，特別是粉末特性值，例如堆積密度、夯實密度、休止角、BET表面積、BET孔體積和粒徑分布，由以下表格得到：堆積密度，夯實密度，休止角，BET表面積，BET孔體積：(關于測量方法的細節，參見方法部分)*經研磨的PVA*經研磨的PVA采用干燥分散通過激光衍射測定的顆粒分布(1巴反壓)：以μm計的數值(關于測量方法的細節，參見方法部分)*經研磨的PVA采用干法分散通過激光衍射測定的顆粒分布(2巴反壓)：以μm計的數值(關于測量方法的細節，參見方法部分)*經研磨的PVA采用干法分散通過激光衍射測定的顆粒分布(3巴反壓)以μm計的數值(關于測量方法的細節，參見方法部分)*經研磨的PVA通過塔篩測定的顆粒分布：以重量百分數計的數值(關于測量方法的細節，參見方法部分)*經研磨的PVA2.微晶纖維素(MCC)2.1Type200，微晶纖維素，Ph.Eur.，NF，JP，JRSPharma，Rosenberg，德國2.2Type102Premium,微晶纖維素，Ph.Eur.，NF，JP，JRSPharma，Rosenberg,德國采用干法分散通過激光衍射測定的顆粒分布(1巴反壓)：以μm計的數值(關于測量方法的細節，參見方法部分)采用干法分散通過激光衍射測定的顆粒分布(2巴反壓)：以μm計的數值(關于測量方法的細節，參見方法部分)采用干法分散通過激光衍射測定的顆粒分布(3巴反壓)：以μm計的數值(關于測量方法的細節，參見方法部分)采用濕法分散通過激光衍射測定的顆粒分布(在稀液狀硅油中)：以μm計的數值(關于測量方法的細節，參見方法部分)3.其它材料3.1ParteckLUBMST(植物硬脂酸鎂)EMPROVEexpPh.Eur.，BP，JP，NF，FCC貨號1.00663(MerckKGaA,德國)3.2膠體二氧化硅，高度分散適用作賦形劑EMPROVEexpPh.Eur.,NF,JP,E551制品No.1.13126(MerckKGaA，德國)實驗結果通過以下實驗已經發現，所使用的PVA的粒度對壓制行為(壓力/片劑硬度比)具有顯著的影響。A)結果:發現基于具有70-90μm的Dv50的研磨聚乙烯醇的共混合物相比于與微晶纖維素(MCC)組合的更粗大PVA顆粒級分具有特別好的可壓縮性。因此，在實施例A1中，在20kN的壓力下獲得了>400N的片劑硬度，并且甚至在30kN的壓力下獲得了>500N的硬度。即使在實施例A3中，也實現了>350N(在20kN的壓力下)或>450N(在30kN的壓力下)的片劑硬度。這些特定的PVA/MCC共混合物因此特別適合于在直接壓片中作為用于配制與本身具有差的可壓縮性的活性成分組合的緩釋片劑的基質。B)程序:1.制備以1:1的混合比的兩種可商購的微晶纖維素和各個PVA顆粒級分組成的混合物。2.在Turbula混合器中混合5分鐘之后，加入0.25wt％的高度分散的二氧化硅，并且將混合物再次混合5分鐘。隨后使混合物通過800μm手篩。3.在加入0.25wt％的LUBMST之后，將混合物再次混合5分鐘并且隨后壓制。4.在參數片劑硬度、片劑直鏈、片劑高度、片劑磨損和所需的推出力方面進行片劑表征。C)實驗結果:1a.微晶纖維素102Premium與PVA26-88和PVA40-88的3種顆粒級分的共混合物的制備一般描述：使PVA26-88和PVA40-88的各個顆粒級分通過800μm手篩以移除可能的粗大成分和聚集物。稱出300g該經過篩分的產物到2L的Turbula混合容器中，加入300g微晶纖維素102Premium，并且將混合物在Turbula混合器T2A中混合5分鐘。表1a:研磨的PVA級分與微晶纖維素Vivapur102Premium的共混合物的組成*:研磨的PVA1b.與高度分散的二氧化硅的共混合物為了改進流淌能力，將0.25wt％的高度分散的二氧化硅加入到各個實施例和對比例中并且再混合5分鐘。1c.這些共混合物的壓制和片劑表征一般描述:在每種情況下在Turbula混合容器中將1.25g的硬脂酸鎂加入到498.75g的如上制備的實施例A1和A2以及對比例B1、C1、B2和C2的共混合物中，將混合物在Turbula混合器T2A中再次混合5分鐘并且在KorschEK0-DMS偏心壓片機中壓片。表1b:研磨的PVA級分與微晶纖維素102Premium的共混合物的壓片數據符號表:圖1中圖示了各不相同的壓力/片劑硬度曲線以更好地進行闡述。2a.微晶纖維素200與PVA26-88和PVA40-88的3種顆粒級分的共混合物的制備一般描述：使PVA26-88和PVA40-88各個顆粒級分通過800μm手篩以移除可能的粗大成分和聚集物。稱出300g該經過篩分的產物到2L的Turbula混合容器中，加入300g微晶纖維素200，并且將混合物在Turbula混合器T2A中混合5分鐘。表2a:研磨的PVA級分與微晶纖維素200的共混合物的組成*:經研磨的PVA2b.與高度分散的二氧化硅的共混合物為了改進流淌能力，將0.25wt％的高度分散的二氧化硅加入到各個實施例和對比例中并且再次混合5分鐘。2c.這些共混合物的壓制和片劑表征一般描述:在每種情況下在Turbula混合容器中將1.25g的硬脂酸鎂加入到498.75g的如上制備的實施例A3和A4以及對比例B3、C3、B4和C4的共混合物中，將混合物在Turbula混合器T2A中再次混合5分鐘并且在KorschEK0-DMS偏心壓片機中壓片。表2b:研磨的PVA級分與微晶纖維素200的共混合物的壓片數據符號表:圖2中圖示了各不相同的壓力/片劑硬度曲線以更好地進行闡述。當前第1頁1 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