本申請要求2014年6月9日提交的美國臨時專利申請序列號62/009,674的權益，所述美國臨時專利申請據此以引用的方式整體并入本文。發明領域本發明涉及一種可植入治療遞送系統；利用所述可植入治療遞送系統進行治療的方法；以及制造所述可植入遞送系統的方法。發明背景1型糖尿病(“t1d”)是一種自體免疫疾病，其中身體的自身免疫系統攻擊和破壞胰腺中的產胰島素β細胞。據估計t1d僅僅在美國就影響多達300萬人，其中每天有80名新患者被確診。估計t1d在年齡不到14歲的兒童之中的發生率在世界范圍內每年增加3％。盡管通過注射或輸注外源性胰島素來小心和嚴密控制血糖水平允許t1d患者維持生命，但所述方法要求恒久關注和嚴格順應。其不治愈疾病或防止它的許多毀滅性影響，諸如致盲、高血壓、腎病、神經病變、血管疾病、心臟病和中風(thediabetescontrolandcomplicationstrialresearchgroup，“theeffectofintensivetreatmentofdiabetesonthedevelopmentandprogressionoflong-termcomplicationsininsulin-dependentdiabetesmellitus，”n.engl.j.med.329：977-986(1993)以及writingteamforthediabetescomplicationstrial/epidemiologyofdiabetes&complicationsresearch，“sustainedeffectofintensivetreatmentoftype1diabetesmellitusondevelopmentandprogressionofdiabeticnephropathy：theepidemiologyofdiabetesinterventionsandcomplications(edic)study，”jama290：2159-2167(2003))。移植胰島細胞提供一種針對t1d的潛在替代性治療，并且已顯示會使血糖恢復正常(shapiro等，“islettransplantationinsevenpatientswithtype1diabetesmellitususingaglucocorticoid-freeimmunosuppressiveregimen，”n.engl.j.med.343：230-238(2000)以及shapiro等，“internationaltrialoftheedmontonprotocolforislettransplantation，”n.engl.j.med.355：1318-1330(2006))。然而，為避免免疫排斥，患者需要服用已知會導致有害副作用的長期免疫抑制藥物(weir等，“scientificandpoliticalimpedimentstosuccessfulislettransplantation,”diabetes46：1247-1256(1997)以及naftanel等，“pancreaticislettransplantation，”plosmed.1：e58(2004))。胰島細胞移植的廣泛應用也受限于適當供體的極大短缺(weir等，“scientificandpoliticalimpedimentstosuccessfulislettransplantation，”diabetes46：1247-1256(1997)以及naftanel等，“pancreaticislettransplantation，”plosmed.1：e58(2004))。移植囊封化免疫保護胰島細胞是一種用以逆轉t1d的更具吸引力且極有前途的方式(chang，“therapeuticapplicationsofpolymericartificialcells，”nat.rev.drugdiscov.4：21-235(2005)；orive等，“cellencapsulation：promiseandprogress，”nat.med.9：104-107(2003)；以及calafiore，“alginatemicrocapsulesforpancreaticisletcellgraftimmunoprotection：struggleandprogresstowardsthefinalcurefortype1diabetesmellitus，”expertopin.biol.ther.3：201-205(2003))。胰島細胞移植避免終身免疫抑制，并且也允許使用其它類型的細胞，諸如來自豬的異種異體胰島(brandhorst等，“isolationofislandsoflangerhansfromhumanandporcinepancreasfortransplantationtohumans，”zentralbl.chir.123：814-822(1998)；0’sullivan等，“isletstransplantedinimmunoisolationdevices：areviewoftheprogressandthechallengesthatremain，”endocr.rev.32：827-844(2011)；以及dufrane等，“macro-ormicroencapsulationofpigisletstocuretype1diabetes，”worldj.gastroenterol.18：6885-6893(2012))或干細胞源性細胞(kroon等，“pancreaticendodermderivedfromhumanembryonicstemcellsgeneratesglucose-responsiveinsulin-secretingcellsinvivo，”nat.biotechnol.26：443-452(2008)以及rezania等，“maturationofhumanembryonicstemcell-derivedpancreaticprogenitorsintofunctionalisletscapableoftreatingpre-existingdiabetesinmice，”diabetes61：2016-2029(2012))。囊封材料或裝置保護胰島免遭宿主免疫排斥，而同時允許進行流暢傳質以維持它們的存活和功能。盡管在世界范圍內進行了巨大研究嘗試，并且在過去30年中已取得重大進展，但胰島細胞的囊封化的臨床應用已由于缺乏可轉化囊封系統而仍然難以實現(scharp等，“encapsulatedisletsfordiabetestherapy：history，currentprogress，andcriticalissuesrequiringsolution，”adv.drugdeliv.rev.67-68：35-73(2013))。當前，存在兩種主要類型的胰島細胞囊封系統：宏觀裝置和水凝膠微囊，其兩者均不幸地具有嚴重局限。宏觀囊封裝置，諸如擴散室(geller等，“useofanimmunoisolationdeviceforcelltransplantationandtumorimmunotherapy，”ann.n.y.acad.sci.831：438-451(1997))、水凝膠片(dufrane等，“alginatemacroencapsulationofpigisletsallowscorrectionofstreptozotocin-induceddiabetesinprimatesupto6monthswithoutimmunosuppression，”transplantation90：1054-1062(2010))或多孔聚合物中空管(lacy等，“maintenanceofnormoglycemiaindiabeticmicebysubcutaneousxenograftsofencapsulatedislets，”science254：1782-1784(1991))常常是龐大或脆弱的，并且受困于生物相容性不足和傳質不充分(colton，“implantablebiohybridartificialorgans，”celltransplant.4：415-436(1995)；kuhtreiber等，cellencapsulationtechnologyandtherapeutics，birkhauser，boston，1999；vaithilingam等，“islettransplantationandencapsulation：anupdateonrecentdevelopments，”rev.diabet.stud.8：51-67(2011)；以及soon-shiong，“treatmentoftypeidiabetesusingencapsulatedislets，”adv.drugdeliv.rev.35：259-270(1999))。在另一方面，海藻酸鹽水凝膠微囊易于移植，具有較大傳質表面積，并且近來已取得關于它們的生物相容性和長期功能的重大進展(calafiore，“alginatemicrocapsulesforpancreaticisletcellgraftimmunoprotection：struggleandprogresstowardsthefinalcurefortype1diabetesmellitus，”expertopin.biol.ther.3：201-205(2003)；vaithilingam等，“islettransplantationandencapsulation：anupdateonrecentdevelopments，”rev.diabet.stud.8：51-67(2011)；smink等，“towardengineeringanoveltransplantationsiteforhumanpancreaticislets，”diabetes62：1357-1364(2013)；jacobs-tulleneers-thevissen等，“sustainedfunctionofalginate-encapsulatedhumanisletcellimplantsintheperitonealcavityofmiceleadingtoapilotstudyinatype1diabeticpatient，”diabetologia56：1605-1614(2013)；以及dolgin，“encapsulatethis，”nat.med.20：9-11(2014))。然而，主要挑戰是在常常以較高數目(約100,000)在腹膜腔內移植囊體之后，在醫學并發癥或移植失敗的情況下，幾乎不可能可靠地和完全地取回或替換它們(calahore，“alginatemicrocapsulesforpancreaticisletcellgraftimmunoprotection：struggleandprogresstowardsthefinalcurefortype1diabetesmellitus，”expertopin.biol.ther.3：201-205(2003)；vaithilingam等，“islettransplantationandencapsulation：anupdateonrecentdevelopments，”rev.diabet.stud.8：51-67(2011)；smink等，“towardengineeringanoveltransplantationsiteforhumanpancreaticislets，”diabetes62：1357-1364(2013)；以及jacobs-tulleneers-thevissen等，“sustainedfunctionofalginate-encapsulatedhumanisletcellimplantsintheperitonealcavityofmiceleadingtoapilotstudyinatype1diabeticpatient，”diabetologia56：1605-1614(2013))。這使患者對在它們的身體內永久植入生物材料和外來細胞的擔憂增加。當使用干細胞時，也存在潛在畸胎瘤形成風險。另外，不能取回整個植入物使得對于醫師和研究者而言不可能在失敗之后檢查整體移植物。水凝膠微纖維，諸如由海藻酸鹽制得的那些，近來已作為一種用以囊封細胞以達成各種應用的潛在生物可相容的高表面積平臺而受到許多關注(onoe等，“metre-longcell-ladenmicrofibresexhibittissuemorphologiesandfunctions，”nat.mater.12：584-590(2013)；raof等，“one-dimensionalself-assemblyofmouseembryonicstemcellsusinganarrayofhydrogelmicrostrands，”biomaterials32：4498-4505(2011)；lee等，“synthesisofcell-ladenalginatehollowfibersusingmicrofluidicchipsandmicrovascularizedtissue-engineeringapplications，”small5：1264-1268(2009)；zhang等，“creatingpolymerhydrogelmicrofibreswithintemalalignmentviaelectricalandmechanicalstretching，”biomaterials35(10)：3243-3251(2014)；yu等，“flexiblefabricationofbiomimeticbamboo-likehybridmicrofibers，”adv.mater.26(16)：2494-2499(2014))。這些微纖維通常通過微流體方法產生。它們在長度方面可從數毫米至數米縮放，并且可使用纖細毛細管和流體流加以進一步編織(onoe等，“metre-longcell-ladenmicrofibresexhibittissuemorphologiesandfunctions，”nat.mater.12：584-590(2013))。然而，水凝膠材料(尤其是適于細胞囊封應用的那些)的固有機械脆弱性以及高縱橫比使得水凝膠微纖維易于斷裂并難以處理。兩個問題均是最終臨床應用的重大關切事項。宿主識別和隨后外來體應答可導致移植的生物醫學裝置失效。盡管海藻酸鹽水凝膠已被視為一種相對生物可相容材料，并且已用于許多臨床試驗中，但它仍然可導致引起纖維化細胞過度生長和膠原蛋白沉積的外來體反應。已知的是移植材料的幾何結構可顯著影響纖維化。本發明克服在產生用于治療例如1型糖尿病或2型糖尿病的糖尿病的水凝膠植入物方面的過往缺陷。發明概述本發明的第一方面涉及一種可植入治療遞送系統。這個治療遞送系統包括基底、包圍所述基底的內部聚合涂層和包圍所述內部聚合涂層的外部水凝膠涂層。一種或多種治療劑位于外部水凝膠涂層中。本發明的另一方面涉及一種將治療劑遞送至受試者的方法。這個方法涉及提供需要治療劑的受試者，以及將本文所述的可植入治療遞送系統植入所述受試者中。本發明的另一方面涉及一種治療受試者的方法。這個方法涉及將本文所述的可植入治療遞送系統植入患有糖尿病的受試者中。本發明的另一方面涉及一種治療受試者的方法。這個方法涉及鑒定需要治療的受試者，以及將本文所述的可植入治療遞送系統植入所述受試者中以治療所述受試者。本發明的另一方面涉及一種制備本文所述的可植入治療遞送系統的方法。這個方法涉及提供基底，用聚合物溶液涂布所述基底，以及在所述涂布基底上提供包含一種或多種治療劑的外部水凝膠層。本發明的另一方面涉及一種可植入治療遞送系統。這個治療遞送系統包括紡制基底和含于所述紡制基底內的水凝膠基質。一種或多種治療劑位于水凝膠基質中。本文所述的可植入治療遞送系統提供超過當前可用的可植入囊封遞送裝置的若干優勢。相較于包括管狀裝置與平面裝置兩者的宏觀裝置，本文所述的系統具有顯著增加的供治療劑向靶向器官或組織傳質的表面積。另外，擴散距離顯著較短，此有益于治療劑遞送。在涉及細胞囊封以達成基于細胞來分泌治療劑的實施方案中，這個縮短距離有益于細胞健康。本發明的纖細柔性卻又機械堅固的系統較易于處理和操縱，并且使得能夠達成系統的便利非侵襲性植入、取回和替換。此外，不同于許多其它系統，可植入治療遞送系統的長度可為數毫米至數米。根據一個實施方案，本文描述一種用于治療1型糖尿病的胰島囊封用絲線強化海藻酸鹽纖維(thread-reinforcedalginatefiberforisletencapsulation，“traffic”)系統。在這個系統的一個實施方案中，水凝膠纖維提供免疫保護和高傳質表面積，同時纖細柔性繩帶樣結構賦予機械強度，并且使得能夠容易處理、植入和取回。進行實施例(下文)中闡述的一系列研究以探究traffic系統誘導/防止纖維化的尺寸效應。將兩組具有不同直徑的traffic系統植入物植入c57bl/6小鼠(已知其比其它小鼠品系經歷更重度纖維化)的腹膜內間隙中。結果顯示當使用較大直徑traffic系統植入物(約1.5mm)時，持續至少3個月不出現纖維化。除相對生物可相容之外，本發明系統相較于當前使用的胰島囊封系統或其它細胞類型的囊封具有若干其它優勢。本發明系統具有大的傳質表面積，并且易于處理、植入和取回。不同于其它可取回宏觀裝置，本發明系統不具有密封或泄漏問題。此外，擴散或傳質距離(即胰島相對于表面的位置)可通過調整“繩帶”和水凝膠纖維的直徑來控制。短擴散距離不僅有益于胰島存活，而且也有利于快速葡萄糖應答。在本發明系統中，長度也可定制。作為本發明系統的臨床潛力的實證，將大鼠胰島囊封并獲得持續至少1個月的對小鼠的化學誘發糖尿病的治愈，在1個月時，所有小鼠(n＝5)都仍然是治愈的。當移除時，小鼠返回它們的糖尿病狀態。取回的系統具有中等細胞過度生長，但觀察到功能性胰島。最后，為證明本發明系統是t1d患者的臨床可行選項，按比例擴大對系統的制造。通過使用狗模型，顯示這種裝置可通過最小侵襲性腹腔鏡檢查程序加以便利地植入，廣泛分散在腹膜腔中，并且易于取回。附圖簡述圖1a-c是本文所述的可植入治療遞送系統的一個實施方案的圖示。圖1a是整體可植入系統的側視圖。圖1b是沿可植入系統的一段的長度的橫截面側視圖，并且圖1c是沿圖1a的線z-z獲取的橫截面視圖。圖2a-n涉及基于“條束上有珠粒”設計的本文所述的可植入治療遞送系統的一個實施方案。圖2a是系統的圖解說明。圖2b是顯示圖2a的可植入治療遞送系統的制造步驟的圖解說明。圖2c-e是顯示對條束上有珠粒可植入治療遞送系統的形態表征的數字圖像：圖2c是光學顯微鏡圖像，并且圖2d-e是在不同放大倍數下的sem圖像。圖2f是未裝載細胞的可植入治療遞送系統的光學顯微鏡圖像，其中插圖是可植入治療遞送系統的共焦顯微鏡圖像。圖2g-j說明水凝膠層直徑控制數據：圖2g-h是具有0.3mm和1.5mm總直徑的可植入治療遞送系統的代表性光學顯微鏡圖像。圖2i-j是水凝膠直徑校正圖。圖2k-n是裝載有細胞聚集物的可植入治療遞送系統的光學/熒光顯微鏡圖像：圖2k-l是裝載有大鼠胰島的可植入治療遞送系統的光學/熒光顯微鏡圖像。圖2l是顯示在囊封之后1天對大鼠胰島的活體/死體染色的照片。圖2m-n是囊封人胚胎干細胞源性胰腺祖細胞(“hescpp”)的可植入治療遞送系統的光學顯微鏡圖像。圖3a-p說明本文所述的可植入治療遞送系統的一個實施方案的尺寸依賴性纖維化效應。圖3a、b、i和j是1.5mm直徑可植入治療遞送系統的顯微鏡圖像，并且圖3e、f、m和n是0.3mm直徑可植入治療遞送系統的顯微鏡圖像，在植入之前(圖3a、e、i和m)，在植入之后14天(圖3b和f)和90天(圖3j和n)。圖3c、g、k和o是顯示對相應取回可植入治療遞送系統的組織學載片的h&e染色的數字圖像(圖3c和3k顯示1.5mm直徑系統，并且圖3g和3o顯示0.3mm直徑系統)。圖3d、h、l和p是顯示對相應取回可植入治療遞送系統的免疫組織化學染色的數字圖像(圖3d和3l分別顯示在植入之后第14和90天取回的1.5mm直徑系統，并且圖3h和3p分別顯示在植入之后第14和90天取回的0.3mm直徑系統)。圖4a-i是顯示本文所述的可植入治療遞送系統的一個實施方案在狗模型中進行腹腔鏡檢查植入和取回的數字圖像。圖4a和d是位于肝顱側的可植入治療遞送系統在植入期間(圖4a)以及在植入之后15天(圖4d)的腹腔鏡檢查圖像。圖4b和e是可植入治療遞送系統在植入之前(圖4b)以及在植入之后15天(圖4e)的顯微鏡圖像。圖4c和f是顯示在植入之前(圖4c)以及在植入之后15天(圖4f)對可植入治療遞送系統的組織學載片的h&e染色的數字圖像。圖4g是可植入治療遞送系統在植入之后15天的腹腔鏡檢查圖像，其中箭號顯示水凝膠層的斷裂。圖4h和i是取回的可植入治療遞送系統的數字圖像，其顯示水凝膠層的斷裂。圖5a-r涉及基于“扭曲條束”結構的可植入治療遞送系統的一個實施方案。圖5a是結構構型的圖解說明。圖5b是圖5a中所示的可植入治療遞送系統的制造步驟的圖解說明。圖5c-e是裸露扭曲縫合線(圖5c)、具有聚合物涂層的扭曲縫合線(圖5d)和完整可植入治療遞送系統(圖5e)的數字圖像。圖5f是裸露扭曲縫合線的sem圖像。圖5g和5h是具有聚合物涂層的扭曲縫合線的sem圖像。圖5i-k是扭曲縫合線(圖5i)、具有聚合物涂層的扭曲縫合線(圖5j)和完整可植入治療遞送系統(圖5k)的熒光圖像。圖5l-n是扭曲縫合線的eds元素測繪的數字圖像。圖5o是扭曲縫合線表面的edx光譜。圖5p-q是裝載有人胚胎干細胞源性胰腺祖細胞聚集物(pp)的可植入治療遞送系統的顯微鏡圖像。圖5r是囊封pp的活體/死體染色的熒光顯微鏡圖像。圖6a-h涉及針對1型糖尿病的胰島囊封和體內實驗。圖6a是在小鼠中植入裝載在可植入治療遞送系統中的大鼠胰島的圖解說明。圖6b是分離的大鼠胰島的顯微鏡圖像。圖6c是含有大鼠胰島的traffic系統(即本文所述的可植入治療遞送系統的一個實施方案)在移植之前的數字圖像。圖6d是在1個月之后從糖尿病小鼠取回的含有大鼠胰島的traffic系統的數字圖像。圖6e-f是對取回的含有大鼠胰島的traffic系統組織學載片的h&e染色的數字圖像。圖6g是顯示3只stz誘發糖尿病小鼠和5只stz誘發糖尿病小鼠在移植含有大鼠胰島的traffic系統之后的血糖濃度的圖；在植入4周之后取回裝置。圖6h是在stz誘發糖尿病小鼠、正常小鼠和移植有含有大鼠胰島的traffic系統的stz誘發糖尿病小鼠中進行腹膜內葡萄糖耐受性測試(ipgtt)的圖。圖7a-j涉及可植入治療遞送系統在狗模型中的腹腔鏡檢查植入和取回。圖7a是將可植入治療遞送系統植入狗模型中的圖解說明。圖7b是腹腔鏡檢查程序的數字圖像。圖7c是在植入之后4周，切口創傷的數字圖像。圖7d是取回的可植入治療遞送系統的數字圖像。圖7e-g是與肝接觸的可植入治療遞送系統在移植期間(圖7e)以及在移植之后4周(圖7g)的腹腔鏡檢查圖像。圖7f和h是可植入治療遞送系統在移植之前(圖7f)以及在取回之后(圖7h)的顯微鏡圖像。圖7i是對取回的可植入治療遞送系統的組織學載片的h&e染色的數字圖像。圖7j是一系列數字圖像，其顯示可植入治療遞送系統的腹腔鏡檢查取回過程。圖8a是顯示可植入治療遞送系統的條束上有珠粒實施方案的eds元素測繪的數字圖像。圖8b是來自圖8a的可植入治療遞送系統的珠粒表面的edx光譜。圖9a-d是pmma：cacl2/dmf溶液濕潤的單一條束尼龍縫合線(圖9a-b)和扭曲縫合線(圖9c-d)的角度計圖像。圖10a-c涉及可植入治療遞送系統的一個實施方案的機械穩定性測試。圖10a是動態機械分析(dma)測試的圖解說明。圖10b是通過dma收集的應力-應變曲線。如這個圖中所描繪，單獨編織條束和用海藻酸鹽涂布的編織條束的拉伸強度(曲線重疊于圖10b的圖中)比單獨海藻酸鹽的拉伸強度大得多。圖10c是在比較海藻酸鹽纖維(左側圖像)和可植入治療遞送系統(右側圖像)的情況下顯示處理容易性的數字圖像。圖11a-b是可植入治療遞送系統的兩個不同實施方案的強化條束的sem圖像。圖11a是條束上有珠粒結構，其中箭號指向縫合線的裸露光滑區域。圖11b是扭曲條束結構。圖12a-d是強化條束結構的兩個不同實施方案的3-d模型。圖12a-b是條束上有珠粒設計。圖12a顯示3-d模型，并且圖12b是沿條束軸的截面圖像。圖12c-d是扭曲條束設計。圖12c顯示3-d模型，并且圖12d是沿條束軸的截面圖像。圖13是條束上液滴的圖解(桶形)。圖14是顯示在兩個條束之間的楔形部分內部的液體薄膜的透視圖。圖15是在兩個圓形纖維(例如具有圖14中所示的結構)之間的楔形部分內的液體的橫截面視圖。圖16a-f顯示納米纖維強化水凝膠微裝置(nhm)(即本文所述的可植入治療遞送系統的一個實施方案)的制造過程。圖16a是在旋轉模板上進行電紡過程的圖解說明。圖16b是海藻酸鹽水凝膠通過ca2+釋放性納米纖維進行的自動交聯過程的圖解說明。圖16c-e是顯示nhm的組分的熒光顯微鏡圖像，所述組分包括尼龍納米纖維(圖16c；以紅色標記)和海藻酸鹽水凝膠(圖16d，以綠色標記)。圖16e是顯示尼龍納米纖維和海藻酸鹽水凝膠的合并圖像。圖16f是多隔間nhm裝置的圖解說明。圖17a-d提供對nhm裝置的表征。圖17a是具有不同尺寸或容量(頂部)和多微隔間(底部)的電紡尼龍納米纖維裝置的數字圖像。圖17b是納米纖維微包裝的sem圖像，其中插圖顯示開口端。圖17c是冷凍干燥的nhm裝置壁的sem圖像。插圖顯示nhm裝置的數字圖像(頂部)和nhm裝置的橫截面的共焦圖像(底部，紅色：納米纖維，綠色：海藻酸鹽)。圖17d是顯示電紡尼龍納米纖維片、海藻酸鹽水凝膠片和納米纖維強化海藻酸鹽水凝膠片的應變-應力曲線的圖。圖17d的插圖是測試樣品的數字圖片。圖18a-i描繪使用nhm裝置進行的體外細胞囊封和培養。圖18a和18b是第0天(圖18a)和在囊封之后5天(圖18b)，用鈣-am(綠色，活體)和乙非啶(ethidium)均二聚體(紅色，死體)染色的囊封mda-mb-231細胞的圖像。圖18c是通過mtt分析獲得的囊封mda-mb-231細胞生長曲線(平均值±標準偏差，n＝3)。圖18d是用鈣-am(綠色，活體)和乙非啶均二聚體(紅色，死體)染色的囊封胰島的熒光圖像。圖18e是對囊封胰島的免疫組織化學染色的圖像(綠色：胰島素，藍色：核)。圖18f是顯示囊封在nhm中的胰島的葡萄糖刺激胰島素分泌的圖(平均值±標準偏差，n＝3)。圖18g-18i是囊封在隔間化nhm裝置中的mda-mb-231-egfp(綠色)和mda-mb-231-dtomato(紅色)細胞的圖像。圖18g是熒光顯微鏡圖像。圖18g的插圖提供對裝置的橫截面的說明。圖18h是囊封細胞在較高放大倍數下的共焦圖像，并且圖18i是顯示囊封細胞的定位的三維熒光圖像。圖19a-e顯示使用nhm裝置進行的體內細胞遞送。圖19a是顯示stz誘發糖尿病小鼠在移植囊封大鼠胰島之后的血糖數據的圖；在植入8周之后取回nhm裝置(平均值±標準偏差，n＝3)。圖19b是取回的裝置的代表性數字圖像。圖19c是對取回的裝置的組織學分析。用h&e染色切片，并且在光學顯微鏡下觀察。圖19d是圖19c中所示的取回的裝置的器壁的放大圖像，其中用箭號指示納米纖維、海藻酸鹽水凝膠和細胞過度生長。圖19e中描繪對取回的裝置中的囊封胰島的免疫組織化學染色的代表性圖像(綠色：胰島素，藍色：核)。圖20a-j是包括以下各物的各種電紡納米纖維和納米纖維(管狀)微包裝的一組顯微鏡圖像和數字圖像：尼龍6纖維(圖20a-b)、聚丙烯腈(圖20c-d)、聚己內酯(圖20e-f)、聚砜(圖20g-h)和聚苯乙烯(圖20i-j)圖21a-d是尼龍6納米纖維強化海藻酸鹽水凝膠(圖21a-b)和聚(乙二醇)二丙烯酸酯(pegda)水凝膠(圖21c-d)微裝置的顯微鏡圖像和數字圖像。水凝膠的位置由箭號指示。圖22a-c顯示在囊封后過夜培養之后對細胞的活體/死體染色，所述細胞包括mda-mb-231乳腺癌細胞(圖22a)、人胚胎干細胞(hesc)源性胰腺祖細胞(pp)(圖22b)和人肝細胞-基質細胞聚集物(圖22c)。圖23a-d是與本文所述的traffic系統相關的圖像，當在肝顱側放置在狗中時，traffic系統在肝上產生壓痕。深達壓痕的肝實質是完全正常的，從而表明traffic系統具有生物惰性。發明詳述本發明的第一方面涉及一種可植入治療遞送系統。這個治療遞送系統包括基底、包圍所述基底的內部聚合涂層和包圍所述內部聚合涂層的外部水凝膠涂層。一種或多種治療劑位于外部水凝膠涂層中。圖1a-1c是本發明的可植入治療遞送系統的一個實施方案的圖示。如圖la中所示，可植入治療遞送系統10具有纖細柔性條束或繩帶樣設計。這個設計是有利的，因為它提供增加的用于轉移和遞送囊封在如本文所述的裝置內的治療劑的表面積，并且易于處理、植入和取回。可植入系統10可為在數毫米至數米的范圍內的任何所需長度，并且將視靶向遞送區域以及待遞送的治療劑的量和植入物接受者的身材而變化。舉例來說，在一個實施方案中，可植入系統10的長度是約10、20、30、40、50、60、70、80、90或100毫米。在另一實施方案中，可植入系統10的長度是約20、30、40、50、60、70、80、90或100cm。在另一實施方案中，可植入系統的長度大于100cm。可植入系統的直徑通常在數微米至數厘米的范圍內。在一個實施方案中，可植入系統的直徑是＜50微米。在另一實施方案中，可植入系統的直徑是50、100、200、300、400、500、600、700、800、900μm。在另一實施方案中，可植入系統是1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5或10mm。在另一實施方案中，可植入系統的直徑是＞10mm。當可植入系統在外部水凝膠層中含有細胞時，本文所述的可植入系統的最優直徑可根據細胞的需氧量來控制，即直徑必須足夠小以允許足夠氧擴散至分散在水凝膠層中的細胞以避免缺氧。然而，當可植入系統包括一個或多個如下文所述的充當儲氧囊的內部流體間隙時，系統的直徑可較大。圖1b是沿圖1a的可植入系統的一部分的長度的橫截面視圖，并且圖1c是沿圖1a的線z-z獲取的橫截面視圖。如這些圖中所描繪，可植入系統的核心包含基底12。在一個實施方案中，基底是單一伸長條束(參見例如圖2a)。在另一實施方案中，基底包含兩個或更多個扭曲或編織在一起以形成扭曲伸長條束的伸長條束(參見例如圖5a)。根據這個實施方案，基底可包含2、3、4、5、6、7、8、9、10個或更多個扭曲在一起的伸長條束。伸長條束由柔性固體或半固體材料組成。在一個實施方案中，基底含有一個或多個內部流體間隙。一個或多個內部流體間隙可具有任何構型。舉例來說，在一個實施方案中，基底包含構造成單一中空管的單一內部流體間隙。在另一實施方案中，基底包含構造成中空管、隔間化中空管或兩個或更多個中空管的內部流體間隙。在另一實施方案中，內部流體間隙是分布在整個半固體基底基質中的連續間隙。基底可包含氣體不滲透性、半滲透性或滲透性材料。基底也可包含液體不滲透性、半滲透性或滲透性材料。在一個實施方案中，基底包含一個或多個由柔性半固體氣體滲透性、液體不滲透性材料組成，具有一個或多個內部流體間隙的伸長條束。內部流體間隙充當一種或多種生物試劑(諸如像氧)的儲集囊，如下文更詳細所述。基底穿過可植入系統的長度，并且包括約1μm至約25mm之間的直徑。適合基底材料包括不溶于包圍基底的聚合涂層(下文描述)中的材料。適合基底材料包括例如且不限于由尼龍、絲(例如蜘蛛絲和蠶絲)、聚(醚砜)、聚丙烯、聚酯、聚丁酯(polybutester)組成的合成或天然纖維。基底也可包含天然聚合物(例如明膠、殼聚糖、透明質酸、絲纖蛋白和膠原蛋白)或合成聚合物(例如聚(乳酸)(pla)、聚氯基甲酸酯(pu)、聚碳酸酯(pc)、聚乙烯(pe)、聚二甲基硅氧烷(pdms)、聚甲基丙烯酸甲酯(pmma)、聚(ε-己內酯)(pcl)、聚(乳酸-共-乙醇酸)(plga)、聚(乙烯-共-乙酸乙烯酯)(peva)和聚(1-丙交酯-共-ε-己內酯)(plla-cl))的納米纖維。為增強基底材料的拉伸強度，它可用石墨烯或碳納米管強化(參見例如屬于ko的美國專利公布號20070082197，其據此以引用的方式整體并入本文)。如圖1b和1c中所說明，內部聚合涂層14包圍基底12。在一個實施方案中，聚合涂層是多孔的和具有滲透性，例如氣體滲透性和/或液體滲透性。在另一實施方案中，聚合涂層具有氣體和/或液體不滲透性。聚合涂層包含可與基底材料相容的材料，即聚合涂層由不溶解基底材料，并且不同于基底材料的材料組成。適合聚合涂料包括相對親水性和水不溶性聚合物，諸如像且不限于聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚丙烯腈、聚(乳酸)(pla)、聚氯基甲酸酯(pu)、聚碳酸酯(pc)、聚乙烯(pe)、聚二甲基硅氧烷(pdms)、聚(ε-己內酯)(pcl)、聚(乳酸-共-乙醇酸)(plga)、聚(乙烯-共-乙酸乙烯酯)(peva)、聚(l-丙交酯-共-ε-己內酯)(plla-cl)以及這些或其它聚合物的任何組合。在一個實施方案中，聚合涂層含有并釋放適于使聚合涂層交聯于可植入治療遞送系統的外部水凝膠層(下文描述)的陽離子交聯劑。在一個實施方案中，陽離子交聯劑是二價陽離子，諸如ba2+、ca2+、cd2+、cu2+、fe2+、mg2+、mn2+、ni2+、pb2+、sn2+、sr2+和zn2+。在一個實施方案中，二價交聯劑是氯化鈣。其它適合陽離子交聯劑包括不限于al3+和fe3+。交聯劑在足以交聯和粘著外部水凝膠層的濃度(例如聚合涂布溶液的＞0.5％)下存在于聚合涂層中。因此，在一些實施方案中，交聯劑以過量濃度(例如＞2％)存在。交聯劑的適合濃度在1-20％之間。用于制備聚合涂布材料的溶劑是溶解和/或分散聚合物涂層的交聯劑，但不導致基底溶解的任何有機溶劑。適合有機溶劑是具有低表面張力的那些，包括例如且不限于二氯甲烷、n，n-二甲基甲酰胺、乙醇、甲醇或其任何組合。聚合物與溶劑的比率視例如利用哪種聚合物-溶劑組合以及聚合物重量而變化。然而，通常，聚合物占涂布溶液的1-40％，即聚合物占涂布溶液的約1％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％。在另一實施方案中，聚合物占聚合物涂布溶液的＞40％。在一個實施方案中，由于由瑞利不穩定性(rayleighinstability)驅動的表面張力，在干燥過程期間，聚合涂層沿基底的長度形成單獨錨定粒子或珠粒(參見例如圖2a)。在一個實施方案中，珠粒或粒子具有橫向直徑是約100-300μm的橢圓略微伸長形狀。珠粒具有高度多孔性，并且提供增加的用于交聯劑釋放的表面積，此轉而可改進涂布基底與外部水凝膠層之間的粘著。如圖1b和1c中所說明，外部水凝膠涂層16包圍內部聚合涂層14。這個水凝膠層16含有一種或多種治療劑18作為可植入治療遞送系統10的一部分。水凝膠涂層由與內部聚合涂層交聯的材料組成。適合水凝膠材料包括天然和合成聚合材料。水凝膠涂層在組成方面可為均聚的，共聚的或多聚的。適合水凝膠材料包括不限于源于膠原蛋白、透明質酸鹽、纖維蛋白、海藻酸鹽、瓊脂糖、殼聚糖、細菌纖維素、彈性蛋白、角蛋白、matrigeltm、dna(作為真性聚合物)及其組合的那些。在其它實施方案中，適合水凝膠是合成聚合物，包括源于聚乙二醇(peg)、聚(丙烯酸)及其衍生物、聚(氧化乙烯)及其共聚物、聚(乙烯醇)、聚磷腈及其組合的那些。適于本文所述的可植入系統的外部涂層的其它生物可相容材料包括各向異性材料聚砜(psf)、納米纖維墊、聚酰亞胺、四氟乙烯/聚四氟乙烯(ptfe；也稱為teflontm)、eptfe(膨脹聚四氟乙烯)、聚丙烯腈、聚醚砜、丙烯酸樹脂、乙酸纖維素、硝酸纖維素、聚酰胺以及羥丙基甲基纖維素(hpmc)膜。如圖1b和1c中所描繪，可植入治療遞送系統10的治療劑18位于外部水凝膠涂層16內，并且沿可植入系統10的整個長度分布在整個外部水凝膠涂層16中。治療劑可為任何生物反應劑，包括例如且不限于治療性蛋白質、肽、抗體或其片段、抗體模擬物以及其它結合分子、核酸、小分子、激素、生長因子、血管生成因子、細胞因子和消炎劑。可使用本文所述的可植入遞送系統遞送的藥物(或治療劑)的類型是眾多的，并且包括大小在100道爾頓(dalton)至約1,000道爾頓的范圍內的小分子量化合物以及大小在約1,000道爾頓至約100,000道爾頓的范圍內以及超出所述范圍的較大大分子藥物(諸如肽和蛋白質藥物)兩者。系統特別充分適于遞送具有例如在微克/天、納克/天、乃至皮克/天的范圍內的相對較低有效劑量的藥物。可含于可植入系統內以在受試者中植入后遞送的蛋白質和/或肽治療劑包括不限于肽激素，諸如胰島素、升糖素、甲狀旁腺激素、降血鈣素、血管加壓素、腎素、催乳素、生長激素、促性腺激素，包括絨毛膜促性腺激素、卵泡刺激激素、促甲狀腺激素、甲狀腺刺激激素和促黃體生成激素；生理活性酶，諸如轉移酶、水解酶、溶解酶、異構酶、磷酸酶、糖苷酶、超氧化物歧化酶、因子viii、纖維蛋白溶酶原活化因子；和其它治療劑，包括蛋白質因子，諸如表皮生長因子、胰島素樣生長因子、腫瘤壞死因子、轉化生長因子、纖維母細胞生長因子、血小板源性生長因子、紅血球生成素、集落刺激因子、骨形態發生蛋白質、白介素和干擾素。也可使用本發明系統來遞送非蛋白質大分子，特別包括多糖、核酸聚合物和治療性次級代謝物，包括植物產物，諸如長春花堿、長春新堿、泰素(taxol)等。也可遞送小分子量化合物。在一個實施方案中，治療劑是從囊封在或存在于可植入系統的外部水凝膠層內的組織和/或細胞制劑產生和/或分泌或釋放的生物試劑。細胞可包括可呈單一細胞和/或細胞簇形式的天然存在的細胞或遺傳工程改造的細胞。在一個實施方案中，可植入系統的水凝膠外層內的細胞分泌一種或多種適用于治療疾病或病狀的生物因子。這些因子從細胞分泌，從水凝膠層釋放，并且被遞送至或擴散至有需要的周圍靶標細胞、組織或器官。適合細胞包括不限于一種或多種選自由以下組成的組的細胞類型：平滑肌細胞、心臟肌細胞、血小板、上皮細胞、內皮細胞、尿道上皮細胞、纖維母細胞、胚胎纖維母細胞、肌母細胞、軟骨細胞、軟骨母細胞、骨母細胞、破骨細胞、角質化細胞、肝細胞、膽管細胞、胰島細胞、甲狀腺細胞、甲狀旁腺細胞、腎上腺細胞、下丘腦細胞、垂體細胞、卵巢細胞、睪丸細胞、唾液腺細胞、脂肪細胞、胚胎干細胞、間質干細胞、神經細胞、內皮祖細胞、造血細胞和前體細胞。在一個實施方案中，細胞是胰島素分泌細胞，諸如胰島細胞。如上所指示，適合細胞包括祖細胞和/或干細胞。適合干細胞可為多能、專能、寡能或單能細胞或細胞群體，并且包括胚胎干細胞、上胚層細胞、原始外胚層細胞和原始生殖細胞。在另一實施方案中，適合干細胞也包括誘導多能干(ips)細胞，其是源于非多能細胞的多能干細胞。參見zhou等，cellstemcell4：381-384(2009)；yu等，science324(5928)：797-801(2009)；yu等，science318(5858)：1917-20(2007)；takahashi等，cell131：861-72(2007)；以及takahashi和yamanaka，cell126：663-76(2006)，其據此以引用的方式整體并入本文。根據這個實施方案，水凝膠層可進一步包含適于促進干細胞分化成能夠產生和釋放目標治療劑的所需細胞群體的生長和分化因子。適于囊封在本文所述的可植入系統中的細胞可源于能夠產生所需細胞的任何動物。從其收集細胞的動物可為脊椎動物或無脊椎動物、哺乳動物或非哺乳動物、人或非人。動物來源的實例包括但不限于靈長類動物、嚙齒動物、犬科動物、貓科動物、馬科動物、牛科動物或豬科動物。細胞可從初級細胞制劑或永生化細胞制劑獲得，或包括初級細胞制劑或永生化細胞制劑。囊封細胞可從與植入物接受者相同的物種，或從不同于植入物接受者的物種分離。在一些實施方案中，本文所述的系統包括在約1×105或1×106個細胞/毫升至約1×1010個細胞/毫升之間或更大的細胞密度。在一個實施方案中，系統的細胞容納能力至少部分地基于系統的長度。細胞能夠在可植入系統中以某一功能性在體內存活至少1個月、2個月、3個月、4個月、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月、10個月、11個月、12個月或1年或更久，所述功能性代表在將細胞引入系統中時或在細胞在系統中完全發育和/或成熟(例如植入需要在體內進一步發育或成熟成功能性細胞的祖細胞)時表現的功能的至少約50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或更多。在一些實施方案中，在體內植入系統后，系統中的細胞或細胞制劑在系統內擴增以增加細胞密度和/或細胞功能。當系統的外部水凝膠涂層含有細胞或細胞制劑時，可添加額外細胞特異性生長和/或分化因子至水凝膠溶液中以增強細胞生長、分化和存活。這些因子包括補充劑(例如谷氨酰胺、非必需氨基酸)、生長因子(例如表皮生長因子、纖維母細胞生長因子、轉化生長因子/骨形態發生蛋白質、血小板源性生長因子、胰島素生長因子、細胞因子)、細胞外基質蛋白質(例如纖維結合蛋白、層粘連蛋白、肝素、膠原蛋白、糖胺聚糖、蛋白聚糖、彈性蛋白、幾丁質衍生物、纖維蛋白和纖維蛋白原)、血管生成因子(例如fgf、bfgf、酸性fgf(afgf)、fgf-2、fgf-4、egf、pdgf、tgf-β、促血管生成素-1、促血管生成素-2、胎盤生長因子(plgf)、vegf和pma(佛波醇(phorbol)12-肉豆蔻酸酯13-乙酸酯))和信號傳導因子和/或轉錄因子。對于細胞和組織囊封/免疫分離領域的一個阻礙已為缺乏足夠氧和營養物跨越用于囊封細胞和組織的聚合物膜進行轉運。這個氣體和營養物交換不足的結果是代謝活性降低和細胞死亡。因此，在一個實施方案中，可植入系統包括被設計以包括可易于為囊封細胞或組織所用的氧來源和/或生物活性劑的構型。舉例來說，如上文所述，可植入系統的基底可包含一個或多個充當儲氧囊的內部流體間隙。可含于基底的內部間隙內的適合氧載體包括全氟代有機化合物，例如全氟化碳(“pfc”)、pfc乳液、或pfc與某一基質的混合物。pfc是良好氧載體，因為它們相比于水具有高數倍的氧溶解度。舉例來說，在正常條件下，液體pfc溶解40體積％與55體積％之間的氧和100體積％與150體積％之間的co2。pfc衍生物是不能被代謝的大密度、化學惰性和水不溶性化合物。適合pfc物質包括但不限于全氟三丁胺(fc-43)、全氟萘烷、全氟溴辛烷、雙-全氟丁基-乙烯、全氟-4-甲基嗎啉、全氟三乙胺、全氟-2-乙基四氫呋喃、全氟-2-丁基四氫呋喃、全氟戊烷、全氟-2-甲基戊烷、全氟己烷、全氟-4-異丙基嗎啉、全氟二丁基醚、全氟庚烷、全氟辛烷及其混合物。優選惰性含氟化學物質液體包括全氟己烷、全氟-2-丁基四氫呋喃、全氟庚烷、全氟辛烷及其混合物。適用于本文所述的實施方案中的可商購獲得的pfc包括1990年產品公告(#98-0211-5347-7(101.5)npi，ffuorinerttmfluids)中所述的ffuorinerttm流體(可從minnesotaminingandmanufacturingcompany，st.paul，minn.獲得)，例如fc-72、fc-75、fc-77和fc-84及其混合物。可植入系統的外部水凝膠層可進一步包含一種或多種幫助降低和/或消除宿主對植入裝置的炎癥性或纖維化應答的消炎試劑。適合消炎劑包括不限于非類固醇消炎藥物(nsaid)(例如雙氯芬酸(diclofenac)、二氟尼柳(diflunisal)、依托度酸(etodolac)、非諾洛芬(fenopro比n)、氟比洛芬(flurbipro比n)、布洛芬(ibuprofen)、吲哚美辛(indomethacin)、酮洛芬(ketoprofen)、酮咯酸(ketorolac)、甲滅酸(mefenamicacid)、美洛昔康(meloxicam)、萘普酮(nabumetone)、萘普生(naproxen)、奧沙普秦(oxaprozin)、吡羅昔康(piroxicam)、雙水楊酯(salsalate)、舒林酸(sulindac)和托美丁(tolmetin))、止痛劑(例如乙酰胺酚(acetaminophen)、羥考酮(oxycodone)、曲馬多(tramadol)和普洛帕吩鹽酸鹽(propoxyphenehydrochloride))、糖皮質素(例如可的松(cortisone)、地塞米松(dexamethasone)、氫化可的松(hydrocortisone)、甲基潑尼松龍(methylprednisolone)、潑尼松龍(prednisolone)和潑尼松(prednisone))和二氫葉酸還原酶抑制劑(例如甲氨蝶呤(methotrexate))。在另一實施方案中，本文所述的可植入系統包含一種或多種造影劑以有助于體內監測植入物放置、植入物在植入之后某一時間點的位置、植入物的健康、對非靶標細胞類型的有害影響、炎癥和/或纖維化。適合造影劑包括不限于納米粒子、納米晶體、釓、氧化鐵、鐵鉑、錳、碘、鋇、微泡、熒光染料和為本領域技術人員所知的其它造影劑。體內監測的方法包括但不限于共焦顯微術、雙光子顯微術、高頻超聲、光學相干斷層攝影術(oct)、光聲斷層攝影術(pat)、計算機斷層攝影術(ct)、磁共振成像(mri)、單光子發射計算機斷層攝影術(spect)和正電子發射斷層攝影術(pet)。這些方法單獨或組合可提供適用于監測可植入系統的手段。在另一實施方案中，治療劑通過囊封在或存在于可植入系統的外部水凝膠層內的生物芯片或納米生物芯片來由本文所述的系統產生和/或從本文所述的系統釋放。舉例來說，生物芯片或納米生物芯片裝置可實施半導體和/或微電子機械系統技術以用于提供針對各種人疾病的治療方案(參見例如屬于kline的美國專利申請公布號2013/0345525，其據此以引用的方式整體并入本文)。本發明的另一方面涉及可植入治療遞送系統的一種替代性構型。這個治療遞送系統包括納米纖維核心基底，其具有一個或多個適于隔間囊封一種或多種類型的細胞、細胞制劑或治療劑的內部間隙。外部生物可相容聚合涂層包圍這個系統的納米纖維基底。適合基底材料包括不限于如上文所述的天然和合成材料。然而，根據這個實施方案，本發明的這個方面的基底含有并釋放適于促進基底材料與外部生物可相容聚合涂層之間交聯的交聯劑。上文描述適合交聯劑。在一些實施方案中，基底材料進一步含有一種或多種生物反應性試劑，諸如像緩慢釋放以緩和任何宿主免疫系統炎癥性應答和纖維化的消炎試劑。或者，基底材料可含有并釋放一種或多種治療活性試劑。根據本發明的這個方面的囊封細胞可呈單一細胞或細胞聚集物形式，并且可源于上文所述的任何適合來源。同樣，細胞或細胞制劑可包括初級細胞、永生化細胞、遺傳工程改造細胞等。上文描述適合細胞類型，包括干細胞和祖細胞類型。以定制設計方式將囊封細胞裝載至這個系統中，即在細胞外基質和間隙受控制的情況下，即必要時可將細胞特異性環境因素和條件并入這個系統中以增強細胞存活、生長、增殖、分化和功能。這個設計特征極大增強植入細胞的健康和總體壽命。這個方面的系統的外部生物可相容聚合涂層由水凝膠材料組成。在一個實施方案中，水凝膠由超級可相容的化學改性海藻酸鹽制得。在另一實施方案中，水凝膠由光可交聯聚乙二醇制得。在另一實施方案中，水凝膠由外來體應答抗性兩性離子聚合物制得。在一些實施方案中，一種或多種治療劑位于外部水凝膠涂層中。本發明的其它方面涉及治療方法，其涉及將治療系統植入待治療的受試者中。因此，本發明的另一方面涉及一種將治療劑遞送至受試者的方法。這個方法涉及將本文所述的可植入治療遞送系統植入受試者中。本發明的另一方面涉及一種治療受試者的方法。這個方法涉及將本文所述的可植入治療遞送系統植入患有病狀或疾病的受試者中。適于使用可植入治療遞送系統治療的病狀或疾病尤其包括需要長期重復施用治療劑的慢性病狀或疾病狀態。在一個實施方案中，病狀是需要持續胰島素療法的糖尿病。本文所述的可植入系統可用于治療需要向生物體連續供給生物活性物質的多種疾病和病狀。系統可含有生物活性劑和/或細胞或產生一種或多種目標生物活性物質的細胞的均質或異質混合物。生物活性劑和/或細胞被完全囊封在外部半滲透性水凝膠層內。這種半滲透性外層允許囊封的目標生物活性物質(例如在治療糖尿病的情況下，胰島素、升糖素、胰多肽等)穿過系統，從而使得活性物質可為在系統外部以及在接受受試者的身體內的靶標細胞所用。在一個實施方案中，半滲透性膜允許天然存在于受試者中的營養物穿過膜以對水凝膠中存在的細胞提供必需營養物。同時，這種半滲透性膜阻止接受受試者的細胞(更特定來說，他們的免疫系統細胞)穿過以及進入可植入系統以傷害系統中的細胞。舉例來說，在糖尿病的情況下，這個方法可允許葡萄糖和氧(例如含于身體內)刺激植入系統的產胰島素細胞以釋放如由身體實時所需的胰島素，同時阻止宿主免疫系統細胞識別和破壞植入細胞。在一個實施方案中，半滲透性膜防止水凝膠中的細胞逃離可植入系統。可植入系統可通過手術植入受試者中。在一個實施方案中，使用諸如腹腔鏡檢查的最小侵襲性手術技術植入系統。視所遞送的治療劑、待治療的病狀、以及所靶向進行遞送的組織或器官而定，系統可經皮、皮下、腹膜內、胸內、肌肉內、關節內、眼內或腦內植入。在一個實施方案中，將可植入系統錨定或固定(例如通過縫合線)在植入部位以維持系統和/或釋放的治療劑在植入部位處或附近。在一個實施方案中，錨定部位在作為治療焦點的組織或器官處或緊密接近于所述組織或器官。在其中從系統遞送治療劑不依賴于位置，并且藥劑的生物分布依賴于受試者的血管結構或體液的其它實施方案中，可將系統植入和錨定在遠端位置中。在一個實施方案中，將可植入遞送系統經皮或皮下植入在腹部、前臂、側腹、背部、臀部、腿部等上的皮膚下，它大致上保持在所述部位處直至需要將它移除時。在一個實施方案中，可植入系統在植入之后是可取回的。如上文所述錨定或固定系統會阻止系統在患者內部遷移、移動或橫移，并且有助于容易取回。根據這個實施方案，系統可進一步包括有助于取回的系繩。在治療劑整體釋放之后，或在其中可植入系統含有細胞的一實施方案中，當細胞停止釋放足量治療劑時，取回是合乎需要的。在取回之后，取回的系統可用另一系統替換以維持受試者中的治療劑遞送。可將第二或隨后植入系統植入相同或不同位置中。本文所述的可植入治療遞送系統提供超過被開發用于遞送胰島素分泌細胞以治療糖尿病的其它細胞囊封技術的若干優勢。主要優勢是細胞分散在可植入系統的外部水凝膠層中產生提供快速葡萄糖應答的短擴散距離。短擴散距離也增強營養物和氧遞送至系統內的胰島細胞中，由此極大改進長期胰島細胞存活和功能性。含有胰島素產生和分泌細胞(例如胰島細胞)的可植入系統適于治療患有i型(青少年糖尿病)或ii型糖尿病的受試者。適合受試者包括患有胰島素缺乏癥的兒童、成人和年長受試者。根據一個實施方案，以腹腔鏡檢查方式將含有產胰島素細胞的可植入系統植入腹腔或胸腔中。糖尿病患者利用可植入系統將實質上降低對監測血糖水平的需要，并且可完全消除對胰島素注射的需要。可定期(例如每月一次或兩月一次)監測植入系統以確保植入物的細胞充分起作用。根據本發明的涉及治療糖尿病的方面，可植入系統包括產胰島素細胞。適合胰島素分泌細胞包括胰島細胞。因為本文所述的可植入系統內的細胞被保護免遭宿主免疫系統，所以胰島細胞可源于任何適合來源，即人或非人。適合動物來源的實例包括不限于靈長類動物、豬、牛科動物、馬科動物、貓科動物、犬科動物和嚙齒動物。在一個實施方案中，胰島細胞是分化成產胰島素胰島細胞的干細胞或祖細胞，包括誘導多能干細胞。適合胰島素分泌細胞群體和用于產生所述群體的方法在本領域中是已知的，參見例如且不限于屬于martinson等的美國專利號8,425,928；屬于fiore的美國專利號5,773,255和5,712,159；屬于perfetti等的美國專利號6,642,003；rezania等，“reversalofdiabeteswithinsulin-producingcellsderivedinvitrofromhumanpluripotentstemcells，”nat.biotech.32：1121-1133(2014)；kuo等，“stemcelltherapy：differentiationpotentialofinsulinproducingcellsfromhumanadiposederivedstemcellsandumbilicalcordmscs，”int’l.j.clin.med.1(1)：21-25(2014)；thakkar等，“insulin-secretingadipose-derivedmesenchymalstromalcellswithbonemarrow-derivedhematopoieticstemcellsfromautologousandallogenicsourcesfortypeidiabetesmellitus，”cytotherapydoi.org/10.1016/j.jcyt.2015.03.608(2015年4月在線發表)，其據此以引用的方式整體并入本文。本發明的另一方面涉及一種制備本文所述的可植入治療遞送系統的方法。這個方法涉及提供基底，用聚合物溶液涂布所述基底，以及在所述涂布基底上提供包含一種或多種治療劑的外部水凝膠層。制備本發明的可植入治療遞送系統的示例性方法描述于以下實施例中。這些方法是簡單和溫和的，并且不需要使用微制造裝置或復雜化器具，諸如用于產生微囊的小滴產生器。方法以用不溶解基底的聚合材料涂布基底，即一個或多個纖細柔性機械穩定繩帶或條束開始。上文描述適合基底材料和構型。聚合涂料在基底上形成薄涂層，并且在一些實施方案中，沿繩帶形成單獨“錨定”珠粒或粒子。在這個和所有實施方案中，聚合涂層沿基底的長度是連續的。例如通過將基底浸泡或浸漬至聚合溶液中來用聚合材料涂布基底的方法可重復一次或多次以增加聚合涂層的厚度，此轉而將增強所得系統的機械強度和尺寸。聚合涂層含有如上文所述的二價陽離子或其它交聯劑。交聯劑對于聚合涂層與外部水凝膠層之間的內部交聯是重要的。作為一種控制可植入系統的直徑的手段，可改變(即增加或降低)交聯劑的濃度。接著將聚合涂布基底浸漬于水凝膠溶液中以形成可植入系統的外部生物可相容層。基底在水凝膠溶液中的浸漬時間可在1-60分鐘之間變化或更久，并且提供控制可植入系統的直徑的另一手段，即浸漬時間越長，外部水凝膠層的直徑越大。根據一個實施方案，可使目標治療劑或產生或分泌目標治療劑的細胞在涂布聚合涂布基底的過程之前或期間分布在整個水凝膠材料中。水凝膠層內的治療劑濃度或細胞密度將視所治療的病狀和個體而變化，并且可易于由本領域技術人員確定和/或調整。在一些實施方案中，通過暴露于第二外部交聯劑(例如cacl2、bacl2或上文公開的任何交聯劑)來進一步交聯水凝膠涂布系統。為制造本發明的細胞裝載系統，根據一個實施方案，首先用高度多孔性ca2+釋放性聚合層涂布纖細縫合線。接著將改性縫合線浸沒在含有細胞的海藻酸鹽溶液中，在所述溶液中，由于ca2+釋放而圍繞改性縫合線發生交聯。可通過調整聚合層的ca2+含量和浸沒時間來控制水凝膠纖維的尺寸。可使用外部ba2+溶液進一步交聯水凝膠纖維。整個制造方法是簡單和溫和的，并且不涉及微制造裝置或復雜化器具，諸如用于產生微囊的小滴產生器。改性纖維可預先制備，并且作為供研究和臨床團體用的“成品”易使用平臺來供給。盡管本文已詳細描繪和描述優選實施方案，但將為相關領域技術人員顯而易知的是可在不脫離本發明的精神下進行各種修改、添加、取代等，并且因此，這些修改、添加、取代等被視為在本發明的如在隨后權利要求中限定的范圍內。實施例提供以下實施例以說明本發明的實施方案，但它們決不意圖限制它的范圍。實施例1-胰島囊封用絲線強化海藻酸鹽纖維材料和方法化學品。氯化鈣(cacl2)、氯化鋇(bacl2)、氯化鈉(nacl)、聚(甲基丙烯酸甲酯)(pmma)和n，n-二甲基甲酰胺(dmf)購自sigma-aldrichco.(st.louis，mo)。葡萄糖從購買mallinckrodtpharmaceuticals(dublin，ireland)。海藻酸鈉購自fmcbiopolymerco.(philadelphia，pa)。所有化學品都不經進一步純化即使用。用millipore純化系統將水去離子成18.2mω-cm。動物。用于植入實驗的c57bl/6小鼠從thejacksonlaboratory(barharbor，me)獲得。用于分離胰島細胞的sprague-dawley大鼠從charlesriverlaboratories(wilmington，ma)獲得。用于植入的beagle狗從marshallbioresources(clyde，ny)獲得。所有動物程序都由康奈爾機構動物護理和使用委員會(cornellinstitutionalanimalcareandusecommittee)核準。表征。通過不同分析技術來表征樣品。通過使用場致發射掃描電子顯微分析儀(leo1550)來進行掃描電子顯微術(sem)和能量色散譜儀(eds)元素測繪。通過數字倒置顯微鏡(evosfl)觀察光學和熒光顯微圖像。使用動態機械分析(dmaq800)進行常規宏觀拉伸測量。所有樣品都以約1.5cm的距離安放在夾持器之間。在室溫(23℃)下在0.5n/min的速率下進行拉伸測試。應力(mpa)和應變(％)由軟件自動計算。通過使用激光掃描共焦顯微鏡(lsm710)獲取共焦圖像。制造改性縫合線。通常，對于條束上有珠粒(beads-on-a-strand)設計，首先將縫合線(ethilon尼龍縫合線，3-0，單絲，ethicon，inc.)緊密固定在夾持器上。將縫合線浸沒至含有2.5％(w/v)cacl2的7％(w/v)pmma/dmf溶液中3秒。接著從聚合物溶液取出縫合線，并且在空氣中干燥。對于螺旋縫合線設計，使用無菌5-0單絲尼龍縫合線(ethilon尼龍縫合線，ethicon，inc.)。在完成改性之后，所有縫合線在使用之前都通過γ-輻射來滅菌。大鼠胰島分離和純化。稱重約300g的來自charlesriverlaboratories的sprague-dawley大鼠用于收集胰島。所有大鼠都使用含3％異氟烷的氧氣麻醉，并且在整個程序中都維持在相同比率下。如由lacy和kostianovsky，“amethodfortheisolationofintactisletsoflangerhansfromtheratpancreas，”diabetes16：35(1967)所述進行分離手術，所述文獻據此以引用的方式整體并入本文。簡要來說，將導管插入膽管，并且通過體內注射含0.15％釋放酶(研究級，roche)的rpmi1640培養基溶液來擴張胰腺。在37℃水浴中消化胰腺30分鐘。通過添加10-15ml具有10％熱失活胎牛血清的冷m199培養基以及略微振蕩來終止消化。在m199培養基中洗滌消化的胰腺兩次，經450mm篩過濾，接著混懸于histopaque1077(sigma)/m199培養基梯度中，并且在4℃下在1700rcf下離心。重復這個梯度離心步驟以獲得較高純度胰島。最后，從梯度收集胰島，并且通過其中在沉降4分鐘之后丟棄各上清液的一系列重力沉積來進一步分離。在光學顯微鏡下等分手動計數純化的胰島，接著在無菌pbs中洗滌三次。接著在具有10％熱失活胎牛血清和1％青霉素/鏈霉素的rpmi1640培養基中洗滌胰島一次，并且在這個培養基中培養過夜以供進一步使用。細胞囊封。通常，預先計算所需細胞密度。將細胞分散在預定體積的2％(w/v)海藻酸鈉溶液(slg100)中。接著，將改性縫合線浸沒至細胞裝載的海藻酸鹽溶液中4分鐘。在從海藻酸鹽溶液移除之后，通過含有100mmcacl2和5mmbacl2的交聯緩沖液來進一步交聯附著的水凝膠層。接著，用9％(w/v)鹽水洗滌裝置三次，并且放置至相應細胞培養基中。對于胰島囊封，在囊封之前即刻，在1400rpm下離心培養的胰島1分鐘，并且用無ca克雷布斯-亨澤萊特(kerbs-henseleit，kh)緩沖液(4.7mmkcl、25mmhepes、1.2mmkh2po4、1.2mmmgso4×7h2o、135mmnacl，ph≈7.4，滲透壓≈290mosm)洗滌。在洗滌之后，再次離心胰島，并且抽吸所有上清液。接著，遵循以上提及的方案囊封收集的胰島。因為胰島具有可變尺寸(50-400μm)，所以基于先前發表的方法(ricordi等，“isletisolationassessmentinmanandlargeanimals，”actadiabetol.lat.27：185-195(1990)，其據此以引用的方式整體并入本文)將囊封胰島的總數換算成胰島當量(ie，相對于150μm尺寸加以標準化)。植入/移植手術。將具有免疫能力的雄性c57bl/6小鼠用于移植。為產生胰島素依賴性糖尿病小鼠，連續5天用新鮮制備的鏈脲霉素(stz)(sigma-aldrich)溶液(7.5mg/ml，于檸檬酸鈉緩沖溶液中)處理(50mg/kg小鼠)健康c57bl/6小鼠。在移植之前再測試所有小鼠的血糖水平。僅有非空腹血糖水平高于300mg/dl的小鼠被視為患有糖尿病，并且經受移植。非糖尿病小鼠或stz誘發糖尿病小鼠用含3％異氟烷的氧氣麻醉。將各小鼠的腹部剃毛，并且使用必妥碘(betadine)和70％乙醇滅菌。在手術前，所有小鼠都皮下接受0.3ml0.9％鹽水以防止脫水。沿腹部的中線產生約1mm切口，并且使用鈍器解剖來暴露腹膜襯里。接著用鑷子抓緊腹膜壁，并且沿白線產生約1mm切口。接著將裝置通過切口插入腹膜腔中。使用5-0錐形尖端聚二噁烷酮(pdsii)可吸收縫合線閉合切口。接著使用創傷夾在切口上方閉合皮膚。狗腹腔鏡檢查程序。預先用吡咯糖(glycopyrrolate)和布托啡諾(butorphanol)對狗給藥，用丙泊酚(propofol)誘導，并且用異氟烷麻醉。鉗夾腹部，并且為無菌手術做準備。使用哈森(hasson)技術將10mm腹腔鏡檢查端口在肚臍尾側1cm處在中線上插入腹部中。用co2吹入腹部以達到12mmhr壓力。將5mm腹腔鏡檢查端口在肚臍外側3cm以及肚臍顱側2cm的位點處經皮插入左側腹部中。將第二5mm腹腔鏡檢查端口在肚臍外側3cm以及肚臍顱側2cm的位點處放置在腹部的右側中。通過10mm端口引入10mm剛性內窺鏡以使得能夠觀察腹部。通過左側腹腔鏡檢查端口將traffic系統插入腹部中。通過右側5mm端口引入腹腔鏡檢查探頭，并且用于操縱traffic系統以使它被放置在肝與橫隔膜之間，或分配在顱側腹部中。在其中裝置分配在整個顱側腹部中的情況下，使用通過traffic系統的頭部和左側5mm端口部位的邊緣放置的3-0聚二噁烷酮縫合材料將裝置的頂部固定于腹壁。接著移除其余端口，并且用3-0聚二噁烷酮縫合材料閉合端口部位。血糖監測(小鼠)。在小鼠中進行移植手術之后，一周三次監測血糖水平。使用刺血針從尾部靜脈收集1小滴血液，并且使用商業血糖儀(clarityone，claritydiagnostictestgroup，bocaraton，fl)加以測試。非空腹血糖水平低于200mg/dl的小鼠被視為血糖正常。取回材料(小鼠)。在植入或移植(用囊封細胞)后的所需時間點，使用含3％異氟烷的氧氣使小鼠麻醉，并且在整個程序中都維持在相同比率下。在手術前，所有小鼠都皮下接受0.3ml0.9％鹽水以防止脫水。在轉移至手術區域之前，將小鼠的腹部剃毛以及或者用必妥碘和70％乙醇擦洗以產生無菌區域。沿腹部的中線產生約5mm切口，并且使用鈍器解剖來暴露腹膜。在腹膜上產生約5mm切口，并且通過使用鈍化鑷子來抓緊和拉出裝置。用5-0錐形尖端聚二噁烷酮(pdsii)可吸收縫合線閉合切口，并且使用創傷夾在切口上方閉合皮膚。取回材料(狗)。預先用吡咯糖和布托啡諾對狗給藥，用丙泊酚誘導，并且用異氟烷麻醉。鉗夾腹部，并且為無菌手術做準備。使用哈森技術將10mm腹腔鏡檢查端口在肚臍尾側1cm處在中線上插入腹部中。用co2吹入腹部以達到12mmhg壓力。將5mm腹腔鏡檢查端口在肚臍外側3cm以及肚臍顱側4cm的位點處經皮插入左側腹部中。將第二5mm腹腔鏡檢查端口在肚臍外側3cm以及肚臍顱側4cm的位點處放置在腹部的右側中。通過10mm端口引入10mm剛性內窺鏡以使得能夠觀察腹部。將先前插入的traffic系統定位并拍照。用腹腔鏡檢查kelly鑷抓緊traffic系統，并且必要時從附著的網膜進行解剖。接著通過左側5mm端口部位從腹部移除traffic系統。在其中先前將裝置固定于腹壁的那些情況下，切除在中心處進行縫合固定的一圈1cm完全厚度的全厚體壁。移除其余端口，并且以人道方式使狗安樂死。組織學分析。將取回的裝置固定在4％多聚甲醛中，包埋在石蠟中，并且由康奈爾組織學核心研究室(comellhistologycorefacility)來切片。用蘇木精/伊紅(hematoxylin/eosin)染色10微米厚度的石蠟切片。對于用免疫熒光染色胰島素，通過依序在二甲苯、100％、95％、75％乙醇以及水中洗滌來再水合石蠟包埋的切片。接著，在1mmedta中煮沸載片以進行抗原暴露。在阻斷之后，施加初級豚鼠抗大鼠胰島素抗體(linco，1∶200)，并且在4℃下孵育過夜，繼之以洗滌以及與fitc綴合的驢抗豚鼠igg(jacksonimmunoresearch，1∶200)一起孵育。用水洗滌載片兩次，施加以抗淬滅劑/dapi，并且用蓋片覆蓋。在康奈爾生物技術資源中心成像研究室(cornellbiotechnologyresourcecenterimagingfacility)，在zeisslsm710共焦顯微鏡下捕集熒光圖像。結果為制造具有圖2a中所示的結構的traffic系統，首先制備具有一系列斷續親水性多孔ca2+釋放性珠粒的條束(圖2b中的步驟1-2)，接著將改性條束浸沒在海藻酸鹽溶液中以形成纖維(圖2b中的步驟3)。使用較早出版物(zheng等，“directionalwatercollectiononwettedspidersilk，”nature463：640-643(2010)，其據此以引用的方式整體并入本文)中所述的方法的改進形式制造珠粒裝飾條束。簡要來說，用溶解于n，n-二甲基甲酰胺(dmf)中，并且含有2.5％cacl2的粘稠7％(重量/體積)聚(甲基丙烯酸甲酯)(pmma)溶液水平浸涂70μm尼龍條束。涂布溶液在尼龍條束上形成薄膜，并且由于瑞利不穩定性驅動的表面張力而在條束上自發地分散成一系列規則小滴(quere等，“wettingoffibers-theoryandexperiments，”rev.phys.appl.23：1023-1030(1988)，其據此以引用的方式整體并入本文)。在干燥之后，形成“條束上有珠粒”結構(圖2c-d)。珠粒具有橢圓形，沿條束軸略微伸長，具有橫向直徑約150μm。引起關注的是，珠粒具有高度多孔性，如由圖2e中的海綿樣結構所示。據信在珠粒上形成孔是歸因于干燥過程，并且改進珠粒與隨后形成的水凝膠纖維之間的粘著。接著將改性條束浸漬于2％海藻酸鹽溶液中4分鐘，并且圍繞條束原位形成直徑約700μm的水凝膠纖維。通過將條束強化水凝膠纖維轉移至20mmbacl2溶液中來再進一步交聯其5分鐘。圖2f顯示最終水凝膠纖維的代表性圖像。不同于先前使用微流體技術報道的水凝膠纖維，其中海藻酸鹽從外部來源加以交聯，此處所述的水凝膠纖維通過從條束釋放的鈣進行內部交聯而形成。多孔珠粒提供增加的鈣釋放表面積。這個方法確保海藻酸鹽水凝膠圍繞條束的厚度相對均一。共焦熒光圖像(圖2f，插圖)確認復合纖維的同心結構，其中錨定珠粒用若丹明(rhodamine)(紅色)熒光染料標記，并且海藻酸鹽與alexafluor(綠色)染料化學綴合。接著，得以證明的是，水凝膠纖維的直徑可通過調整不同參數而易于控制在300μm至1.5mm之間(圖2g-j)。舉例來說，假設浸漬時間相同，涂布溶液中的ca2+含量較高導致水凝膠纖維直徑較大。通過重復浸涂制備的較大直徑珠粒也使纖維尺寸增加。假設珠粒化繩帶相同，纖維尺寸也可通過調整浸漬時間來控制。引起關注的是，當涂布溶液中的ca2+含量太低(＜0.5％)時，無論浸漬時間如何都不形成水凝膠纖維。這可能因為釋放的ca2+量不足以交聯海藻酸鹽。也引起關注的是水凝膠纖維尺寸隨時間在1.5mm下飽和。能夠控制條束尺寸使得有可能工程改造水凝膠纖維以滿足不同特定要求。較小直徑纖維具有較高傳質表面積，而較大直徑纖維具有較高胰島囊封容量。纖維的直徑也可影響生物相容性(下文討論)。此外，極其簡單的是通過將細胞在預定細胞密度下分散在海藻酸鹽溶液中來將治療性細胞并入traffic系統中。如圖2k中所示，大鼠胰島被分離并成功囊封至traffic系統中。在囊封后過夜培養之后，對胰島的活體/死體染色顯示細胞具有卓越活力(圖2l)。此外，得以進一步證明的是這個平臺也可應用于其它類型的細胞，諸如模型細胞mda-mb-231乳腺癌細胞(圖22a)、人胚胎干細胞(hesc)源性胰腺祖細胞(pp)(圖22b)和人肝細胞-基質細胞聚集物(圖22c)。下文測試和討論這些細胞的活力和功能性。通過使用掃描電子顯微鏡進行eds元素測繪以檢查鈣在這個traffic系統中的分布。如圖8a中所示，氯化鈣沿整個珠粒化繩帶結構均一分布。edx光譜顯示鈣和氯的峰相同(圖8b)，從而表明氯化鈣存在于整個表面上。先前研究已證明植入生物醫學裝置的幾何結構可調節外來體應答和纖維化(kusaka等，“effectofsilicaparticlesizeonmacrophageinflammatoryresponses，”plosone9：e92634(2014)；zandstra等，“microspheresizeinfluencestheforeignbodyreaction，”eur.cellsmater.28：335-347(2014)；matlaga等，“tissueresponsetoimplantedpolymers：thesignificanceofsampleshape，”j.biomed.mater.res.10：391-397(1976)；以及salthouse，“someaspectsofmacrophagebehaviorattheimplantinterface.”j.biomed.mater.res.18：395-401(1984)，其據此以引用的方式整體并入本文)。圓形桿相比于五邊形或三角形桿產生程度較小的纖維化(matlaga等，“tissueresponsetoimplantedpolymers：thesignificanceofsampleshape，”j.biomed.mater.res.10：391-397(1976)，其據此以引用的方式整體并入本文)。此外，新近研究顯示球形海藻酸鹽水凝膠珠粒的尺寸在誘導/防止纖維化方面起重要作用(veiseh等，“size-andshape-dependentforeignbodyimmuneresponsetomaterialsimplantedinrodentsandnon-humanprimates，”naturemat.14：643-651(2015)，其據此以引用的方式整體并入本文)。改變traffic系統中的海藻酸鹽層的厚度，并且通過將裝置植入c57bl/6小鼠的腹膜內(ip)間隙中來測試外來體應答。已知c57bl/6小鼠品系相比于諸如balb/c小鼠或lewis大鼠的其它品系產生更重度纖維化(king等，“theeffectofhostfactorsandcapsulecompositiononthecellularovergrowthonimplantedalginatecapsules，”j.biomed.mater.res.57：374-383(2001)，其據此以引用的方式整體并入本文)。首先進行2周研究，因為據報道明顯纖維化出現在用其它植入物在ip間隙中植入的2周內(veiseh等，“size-andshape-dependentforeignbodyimmuneresponsetomaterialsimplantedinrodentsandnon-humanprimates，”naturemat.14：643-651(2015)，其據此以引用的方式整體并入本文)。在這個研究中，測試兩種不同尺寸植入物。在“大”組(n＝5)中，小鼠用具有約1.5mm直徑的traffic系統植入，而在“小”組(n＝5)中，小鼠用約400μm直徑的traffic系統植入。將單一2.5cm長度的“大”或“小”裝置植入各小鼠的ip間隙中。圖3a和3e是“大”(圖3a)和“小”(圖3e)裝置在植入時的顯微圖像。在2周之后，將裝置取回并表征。光學顯微術用于評估裝置上的細胞過度生長。發現相比于1.5mm直徑裝置(圖3b-d)，有更加許多細胞附著于400μm(圖3f-h)直徑裝置。h&e染色顯示幾乎無細胞附著于1.5mmtraffic系統(圖3c)，而較小直徑裝置被多層纖維化組織包裹(圖3g)。利用dapi(核標志物)、f-肌動蛋白(細胞骨架標志物)和α-平滑肌肌動蛋白(α-sma，肌纖維母細胞標志物)，使用z堆疊共焦成像來進一步考查細胞沉積。這些數據全都顯示較大直徑裝置具有顯著降低的纖維化沉積(比較圖3d和3h)。接著進行長期研究(90天)以夯實所述結果，并且評估不同纖維化應答歸因于細胞覆蓋較大直徑裝置的時間不足的可能性。取回裝置的暗視野相差圖像顯示相較于較小直徑裝置(圖3n)，較大直徑裝置上的細胞沉積顯著降低(圖3j)。組織學和免疫組織化學分析也確認這個傾向(比較圖3k-l與圖3o-p)。為進一步證明在較大動物模型中traffic系統的穩定性和植入/取回按比例擴大的traffic系統的可能性，通過使用最小侵襲性腹腔鏡檢查程序來將裝置植入狗中。如圖4a-i中所示，使用腹腔鏡檢查將長度約20cm的traffic系統腹膜內植入4只狗中。將裝置放置在肝與橫隔膜之間(圖4a)。在2周之后，再進行腹腔鏡檢查程序以取回裝置。如圖4d中所示，traffic系統保持在肝與橫隔膜之間，并且基于顯微檢查(圖4e)和組織學分析(圖4f)(相較于在第0天對植入物的顯微檢查(圖4b)和組織學分析(圖4c))，無可觀察的組織粘著或纖維化產生。不存在細胞附著于裝置(圖4b-c)。這個結果表明traffic系統在大動物模型中具有最小反應性，并且可為理想轉化細胞囊封裝置。盡管植入1只狗中的traffic系統不導致外來體應答，但在這個實驗中鑒定了植入物強度的問題。如圖4g-i中所示，在3只狗中在水凝膠層上存在斷裂。這個水凝膠層損害可已由狗的運動或在植入期間引起。這暗示機械強度，尤其是水凝膠層與強化層之間的附著需要改進。因此，通過進行eds元素測繪來分析鈣元素沿縫合線的分布。如圖8a-b中所示，鈣和氯元素沿纖維斷續分布，與錨定珠粒共同定位。這指示相比于裸露縫合線部分，海藻酸鹽水凝膠圍繞錨定珠粒更堅固交聯，并且這個均一性不足可已導致集中微弱水凝膠附著。因此，為改進traffic系統的機械穩定性，開發基于“扭曲縫合線”設計的系統(圖5a)。為制造這個新traffic系統，如圖5b中所示，首先將兩個縫合線扭曲在一起，接著通過從雙螺旋結構的中間進行自扭曲來釋放扭力以形成具有四個扭曲在一起的條束的穩定螺旋結構。接著將扭曲縫合線浸泡在pmma：cacl2/dmf溶液中以用一層聚合物涂料改性。將改性扭曲縫合線浸泡在海藻酸鹽溶液中以原位交聯一層均一海藻酸鹽水凝膠。相較于具有光滑表面的單一縫合線條束，扭曲縫合線具有許多連續縱向溝槽。這些結構促進可濕潤性，以使聚合物溶液可易于濕潤整個結構而不形成珠粒。下文討論詳細理論解釋。通過數字成像(圖5c-e)和熒光成像(圖5i-k)來追蹤表面改性過程。掃描電子顯微術(sem)用于考查裝置的微米-納米結構。圖5f是顯示具有四個條束的典型螺旋扭曲縫合線結構的sem圖像。圖5g-h是聚合物改性扭曲縫合線的sem圖像，其指示聚合物層的均一涂布和聚合物層的多孔表面。熒光顯微鏡圖像(圖5i-k)也確認聚合物層(圖5j)與海藻酸鹽水凝膠層(圖5k)兩者的均一涂布。此外，通過再次使用掃描電子顯微鏡進行eds元素測繪以檢查鈣在這個新traffic系統設計中的分布。如圖5l-n中所示，氯化鈣沿整個扭曲縫合線結構均一分布。edx光譜顯示鈣和氯的峰相同(圖5o)，從而表明氯化鈣存在于整個表面上。通過將hesc源性胰腺祖細胞聚集物(pp)囊封在這個新traffic系統中來在體外證明細胞囊封應用能力(圖5p-q)。在培養基中培養含有pp的traffic系統3天，并且用活體/死體染色測定加以染色。如圖5r中所示，大多數囊封細胞仍然活著，從而指示新traffic系統具有生物相容性。圖9a-9d是顯示繩帶結構對聚合物涂層幾何結構的影響的圖像。圖9a-9b顯示單一直條束(圖9a)以及聚合物珠粒在所述單一直條束上的形成(圖9b)。相比之下，圖9c中的扭曲條束在用聚合物涂料涂布時(圖9d)不形成珠粒化幾何結構。為探究traffic系統的治療潛力，將囊封大鼠胰島移植至化學誘發c57bl/6糖尿病小鼠中(圖6a)。選擇c57bl/6小鼠，因為已知這個品系針對海藻酸鹽囊體產生的強烈纖維化應答比諸如balb/c小鼠或lewis大鼠的其它小鼠品系更高。首先，根據先前報道的方案(facy和kostianovsky，“methodfortheisolationofintactisletsoffangerhansfromtheratpancreas，”diabetes16：35(1967)，其據此以引用的方式整體并入本文)分離大鼠胰島(圖6b)。接著將分離的大鼠胰島在每毫米長度的traffic系統約20胰島當量(ie)的密度下囊封至traffic系統中(圖6c)。各stz誘發糖尿病小鼠通過腹膜內植入來接受含有約1英寸或約500ie的大鼠胰島的traffic系統的移植。圖6g顯示移植后隨時間的血糖濃度(“bg”)。在植入之后2天，糖尿病被逆轉，并且保持治愈(即bg＜200mg/dl)至少4周，此時實驗結束。在移植之后第28天，進行腹膜內葡萄糖耐受性測試(ipgtt)。如圖6h中所示，在腹膜內注射葡萄糖之后，在健康小鼠與糖尿病小鼠兩者中，bg均上升而超過400mg/dl。接著在90分鐘之后，bg逐漸降低回到正常范圍，從而指示移植的胰島仍然具有功能性。將裝置取回，并且所有小鼠都返回糖尿病狀態，從而確認含有大鼠胰島的traffic系統有效調控血糖水平和控制糖尿病。取回的裝置不具有可見組織粘著或廣泛纖維化(圖6d)。組織學研究(圖6e-f)揭示僅有一層極薄(約1-2層細胞)細胞過度生長物。囊封胰島似乎是正常的，此與bg和ipgtt數據一致。將這些胰島囊封和糖尿病模型實驗重復3次。如上所提及，通過變為“扭曲條束”設計，traffic系統的機械穩定性得以極大改進(圖10a-10c)。因此，進行另一實驗以確認在狗模型中植入/取回的可行性，并且測試新形式的traffic系統的穩定性(圖7a)。制造具有約30cm長度和1.5mm直徑的基于“扭曲條束”設計的traffic系統。將裝置裝載至1ml吸移器中，并且通過5mm腹腔鏡檢查套管針插入腹膜內間隙中(圖7b)。以腹腔鏡檢查方式操縱traffic系統，并且如圖7e中所示，將traffic系統插入在肝與橫隔膜之間以避免觸及網膜。在1個月之后，再進行腹腔鏡檢查手術以取回裝置。如圖7g中所示，traffic系統仍然處于肝顱側位置，并且完全不存在組織粘著。更引起關注的是，traffic系統在肝上產生壓痕。組織學研究(圖23a-d)顯示深達壓痕的肝實質是完全正常的，從而表明traffic具有生物惰性。traffic系統易于以腹腔鏡檢查方式取回(圖7j)，接著加以顯微檢查。如圖7h中所示，traffic系統表面是完整的，未見細胞附著。相較于植入前，在裝置的形狀方面不存在明顯變化(比較圖7h和7f)，從而表明螺旋traffic系統構型相較于原始設計具有改進的耐久性。圖7i中所示的組織學分析進一步證明在裝置上不存在細胞附著。討論細胞囊封的治療潛力在接近40年以前被證明，并且從那時起已進行大量研究。然而，當今最通常使用的囊封材料的幾何形式已基本上保持相同(raof等，“one-dimensionalself-assemblyofmouseembryonicstemcellsusinganarrayofhydrogelmicrostrands，”biomaterials32：4498-4505(2011))：圓柱形(諸如中空纖維)、平面(諸如水凝膠片)或球形(微囊)。盡管已在各個種類中(尤其是對于用于t1d治療的胰島囊封而言)取得極大進展，但仍然存在關鍵挑戰。traffic系統設計徹底不同，并且可根本上轉變整個細胞囊封領域。相較于當前管狀或平面宏觀裝置，traffic系統具有生物可相容的水凝膠外部和大傳質表面積。它具有機械堅固性，并且不具有密封或泄漏問題(writingteamforthediabetescomplicationstrial/epidemiologyofdiabetes&complicationsresearch，“sustainedeffectofintensivetreatmentoftype1diabetesmellitusondevelopmentandprogressionofdiabeticnephropathy：theepidemiologyofdiabetesinterventionsandcomplications(edic)study，”jama290：2159-2167(2003))。相較于當前水凝膠微囊，纖細柔性“扭曲縫合線”允許較易于處理和操縱。它使得細胞囊封更容易和更可使用。不需要微制造或小滴產生器。“扭曲縫合線”可用作供研究者和臨床醫師用的成品易使用平臺。此外，有可能通過調整繩帶和圍繞它的水凝膠纖維的直徑來控制以與表面的何種接近程度定位植入細胞(擴散距離)。短擴散距離不僅有益于細胞存活，而且也有益于快速葡萄糖應答(weir等，“scientificandpoliticalimpedimentstosuccessfulislettransplantation，”diabetes46：1247-1256(1997)；dufrane等，“macro-ormicroencapsulationofpigisletstocuretype1diabetes，”worldj.gastroenterol.18：6885-6893(2012)，其據此以引用的方式整體并入本文)。聚合物涂層可由含有用以緩和外來體應答的消炎藥物(例如地塞米松)的可緩慢生物降解聚合物(例如聚己內酯)制得。最重要的是，traffic系統設計使得能夠便利取回和替換。用以使用腹膜灌洗來取回微囊的傳統方法具有侵襲性且耗時，并且鑒于腹膜腔中不同器官的復雜結構，幾乎不可能取回所有微囊。即使在重復侵襲性腹膜灌洗的情況下，小鼠中多達40％微囊也可能不會被取回(lee等，“synthesisofcell-ladenalginatehollowfibersusingmicrofluidicchipsandmicrovascularizedtissue-engineeringapplications，”small5：1264-1268(2009))。在通常將多1,000倍的微囊移植于其中的人中，保留百分比可為類似的，或甚至更高的。用最小侵襲性腹腔鏡檢查手術，traffic系統可易于和完全被取回。對于任何移植，在療法完成或移植失敗之后直接了當移除將解決患者對外來材料和細胞永久植入他們的身體內的擔憂。這也將使得研究者和醫師能夠通過檢查取回的整體植入物來研究任何植入失敗的機理。因為源于干細胞或成體細胞的治療性細胞成為初級細胞的潛在替代物，所以裝置的可取回性和機械堅固性為緩和對畸胎瘤形成的擔憂所更高度需要。最后，也可使用不同水凝膠形成材料，包括在使用小滴產生器的情況下不易于形成球形囊體的那些。這個平臺技術將決定性地轉變囊封和遞送治療性細胞的方式。實施例2-條束上有珠粒設計與扭曲條束設計之間的纖維-水凝膠摩擦比較機械堅固性是可植入/可取回生物醫學裝置的一種最重要性質。在開發條束上有珠粒(“bos”)設計裝置(上文所述)期間，發現海藻酸鹽水凝膠層有時將從內部強化物脫離，尤其是沿纖維的長軸。也發現內部條束可相當容易地從水凝膠殼體拉出。然而，當變為扭曲條束設計時，發現拉出強化條束要困難得多。為進一步探究這個關系，分析水凝膠層與強化條束之間的摩擦力。當比較兩種強化條束的sem圖像時，注意到在bos設計中，在珠粒之間存在裸露縫合線區域(圖11a)。然而，在扭曲條束設計中，聚合物覆蓋整個條束(圖11b)。當在高放大倍數下評估聚合物層時，發現聚合物具有高度多孔性。這個多孔性極大促進摩擦力，因為fr＝μn其中fr是摩擦阻力，μ是兩個表面的與表面粗糙度相關的摩擦系數，并且n是將兩個物體推壓在一起的法向力。因此，由于高度多孔性聚合物層的更多覆蓋，所以水凝膠與扭曲條束之間的摩擦應高于bos設計。促成摩擦力差異的另一因素是兩種設計的幾何結構。基于兩種設計來構建3-d模型。將扭曲條束設計模型簡化成2個扭曲條束而非4個。接著，檢查沿條束軸的截面。如圖12a-b中所示，對于bos設計，珠粒沿直條束邊緣提供光滑節狀間斷。這個節狀結構可增加沿條束表面至某一點的阻力，并且可進一步增加水凝膠與強化條束之間的摩擦。相比較來說，在扭曲條束設計中，如可在圖12c-d中所見，截面圖像顯示沿軸的許多“毛刺”結構。由于這些“毛刺”結構，水凝膠與強化條束之間的機械相互作用不僅基于摩擦，而且也基于獨特結構相互作用。據信這些結構障礙進一步促進整個裝置的機械堅固性。實施例3-對單一條束和扭曲條束的理論可濕潤性分析液體傾向于借助表面張力來使它們的表面積最小，此可導致液體不穩定性，諸如流體分散。球體是具有最小表面積與體積比率的幾何形狀，因此少量液體傾向于形成球體樣小滴。在固體條束處于均一液體薄膜內的情況下，毛細管壓力將迫使液體脫離薄膜，并且引入液體不穩定性。這個不穩定性導致液體薄膜起伏，并且最終分散成一串小滴。已報道當波長小于涂布纖維的液體圓柱的周界(l＝2π(r+t))時，液體薄膜可穩定存在于纖維上(quere，“fluidcoatingonafiber，”annu.rev.fluidmech.31：347-384(1999)，其據此以引用的方式整體并入本文)。此處，t是薄膜厚度，并且r是纖維半徑。因此，薄膜厚度的上限是tmax，即液體薄膜的原始厚度tg對于液體不穩定性或流體分散是重要的。基于質量守恒，當忽略歸因于蒸發的液體損失時，數值可通過小滴的最終體積和形狀來逆向確定。在圖13中，在1波長內的小滴體積vf由下式給出：其中β是小滴的一半長度，并且u(x)是在x方向上的小滴厚度。原始薄膜厚度t0易于通過解析以下等式來獲得πλ[(t0+r)2-r2]＝vf。明顯的是原始薄膜極薄，并且t0＜tmax是液體薄膜不穩定的原因。平行或扭曲條束由于條束之間的楔形部分而降低液體不穩定性和流體分散(參見圖14)。相較于平行條束，扭曲條束由于條束之間的更好接觸和相互作用而具有更高機械強度。另外，深楔形部分確保沿扭曲條束存在連續液體薄膜。已顯示當α+θ＜π/2時，以二面角2α附著于固體邊緣的液體是穩定的(langbein，“theshapeandstabilityofliquidmenisciatsolidedges，”j.fluidmech.213：251-265(1990)，其據此以引用的方式整體并入本文)。此處，θ是接觸角，并且α等于∠fgc(參見圖15)。考慮圓形條束的凸表面，弧長大于線長因此，當∠fgc+∠oc1p＜π/2或液體-蒸汽界面是凹面(其近似地在ppt中觀察到)時，平行或扭曲條束之間的較深楔形部分導致液體薄膜更穩定。接著，考慮重力對液體穩定性的影響。如果液柱的重力比毛細管力小得多，那么液體穩定性將僅取決于毛細管效應，并且重力將可忽略。基于吉布斯(gibbs)自由能最小化方法，在界面cd處的毛細管壓力由下式給出：并且將歸因于液體薄膜的重力的最大壓力計算為預期pg＜＜δp。用于模型中的等式如下。du＝γsldssl+γsydssv+γlvdslv+δpsdhγlv＝γ∠cae＝α∠gcd＝∠cae∠oc1p＝θsabcd＝r2(2-cosa)sina實施例4-用于細胞囊封、培養和遞送的隔間化納米纖維/水凝膠混合微裝置材料和方法化學品和表征。聚己內酰胺(尼龍6)購自scientificpolymerproducts，inc.(ontario，ny)。甲酸、cacl2和bacl2購自sigma-aldrichco.(st.louis，mo)。海藻酸鈉購自fmcbiopolymerco.(philadelphia，pa)。所有試劑都購買且不經進一步純化來按原樣使用。通過不同分析技術來表征樣品。通過使用場致發射掃描電子顯微分析儀(leo1550)來進行掃描電子顯微術(sem)。通過數字倒置顯微鏡(evosfl)觀察光學和熒光顯微圖像。使用動態機械熱分析(dmaq800)進行常規宏觀拉伸測量。所有樣品都以約1.5cm的距離安放在夾持器之間。在室溫(23℃)下在0.5n/min的速率下進行拉伸測試。應力(mpa)和應變(％)由軟件自動計算。制造納米纖維強化水凝膠微裝置。在一典型合成程序中，制備20％(w/v)尼龍6和5％(w/v)cacl2與甲酸混合的前體溶液。接著，進行典型電紡過程。將ca2+釋放性尼龍6納米纖維電紡于旋轉收集器上。之后，將所制備的納米纖維裝置浸沒在2％海藻酸鹽溶液中，并且放置在真空室中脫氣15分鐘以確定海藻酸鹽溶液完全滲透至納米纖維裝置中。將裝置放置在bacl2/甘露糖醇/hepes溶液中以增強海藻酸鹽水凝膠的交聯。胰島囊封和移植。通過遵循先前報道的方案來從sprague-dawley大鼠分離胰島。胰島當量用于確定胰島的數目。對于囊封，通常，收集500胰島當量，并且分散在20μlmatrigeltm中。通過使用預冷卻注射器來將混懸于matrigeltm溶液中的胰島注射至納米纖維強化水凝膠微裝置(nanofiber-reinforced，hydrogelmicrodevice，“nhm”)裝置中。在密封開口端之后，用hepes緩沖液洗滌裝置，并且放置在rpmi培養基中，準備用于移植。為將nhm裝置移植至小鼠中，使小鼠麻醉，并且沿腹部的中線產生1mm切口。將具有預定胰島當量數目的nhm裝置通過切口移植至腹膜腔中。通過縫合線和創傷夾來閉合切口。結果和討論設計并構建用于細胞囊封、培養和遞送的隔間化nhm。這個設計利用兩種相互作用性材料：ca2+釋放性電紡聚合物納米纖維和ca2+可交聯性海藻酸鹽水凝膠。電紡納米纖維膜是一類多用途材料，其具有作為生物材料使用的各種有吸引力的性質，諸如小纖維尺寸(約10nm-10μm)、高孔隙率(＞90％)和表面積(約10m2/g)、互連孔結構(約1μm)，以及更重要地，可調諧材料性質，包括機械強度、生物可降解性和可濕潤性。在另一方面，在生理條件下，海藻酸鹽水凝膠可易于通過二價陽離子來交聯；它的生物相容性已被文獻充分記載。在nhm設計中，組合這兩種類型的材料以工程改造原位交聯海藻酸鹽以形成堅固混合細胞囊封微裝置的ca2+釋放性納米纖維微包裝/微容器。nhm設計的基本原理如下。首先，作為微裝置壁的骨架的納米纖維膜提供必要機械強度，并且防止任何潛在斷裂或細胞泄漏，同時仍然允許達成足夠傳質。其次，作為由納米纖維通過機械聯鎖加以強化的微裝置外部的海藻酸鹽水凝膠提供必要生物相容性和免疫保護。第三，可預先制備nhm，并且可以定制設計方式裝載細胞，例如通過將細胞分散在它們的優選細胞外基質蛋白質中。因此，與身體相互作用的nhm外部水凝膠和內部隔間中與細胞相互作用的水凝膠可被斷開聯系并獨立設計。最后，多個隔間可被工程改造成單一nhm，其可接著用于復雜細胞囊封、共培養和遞送。如這個實施例中所述，制造具有不同隔間化的nhm，并且確認堅固機械性質。使用模型細胞與產胰島素胰島兩者，證明在控制細胞分散基質的情況下達成流暢傳質和在單一或多個隔間中靈活裝載細胞。最后，通過囊封大鼠胰島以及將其遞送至化學誘發糖尿病小鼠模型中來評估nhm的生物相容性、功能性和可取回性。就在取回植入物之前的實驗期間(8周)，糖尿病得以醫治。根據組織學研究，取回的裝置顯示最小程度纖維化，并且如所預期，在裝置內觀察到活體和功能性胰島，從而確認nhm作為用于細胞囊封療法的新平臺的極大潛力。為制造nhm，如圖16a中所示，首先將納米纖維直接電紡于鋁旋轉桿上以形成納米纖維微管。可將不同聚合物(圖20a-j)紡絲，并且尼龍由于它的卓越機械性質和廣泛用作臨床核準縫合材料而被選擇。不同于常規電紡纖維，此處產生的尼龍纖維可釋放通過將cacl2溶解于尼龍前體溶液中來預先并入纖維中的ca2+離子。釋放的ca2+接著自動交聯海藻酸鹽分子以圍繞微管原位形成均一水凝膠薄層(圖16b)。納米纖維膜的互連多孔結構允許海藻酸鹽水凝膠的注入，并且極大增強它的機械強度。為更清楚觀察這個混合結構，將若丹明(紅色)熒光染料并入尼龍納米纖維中，并且海藻酸鹽用alexafluor(綠色)染料共價標記，如圖16c-e中所示。更引起關注的是，可通過額外納米纖維沉積將若干微管包封在一起來制造具有更復雜多隔間結構的nhm(圖16f)。具有多個微隔間的nhm將具有供共同囊封、培養和遞送不同類型的細胞的許多應用。如圖17a中所示，制造具有在300μm至3mm(內部直徑)的范圍內的不同尺寸的納米纖維尼龍微管和具有2至4個微隔間的納米纖維裝置。圖17b顯示微管和納米纖維膜的掃描電子顯微術(sem)圖像。個別尼龍纖維的平均直徑是約200nm。盡管這個納米纖維非紡織物的精確孔結構難以定量，但它們足夠緊密以致細胞不可逃離，而氧、營養物、代謝廢物和治療產物能夠自由擴散進出。為確認海藻酸鹽水凝膠實際上滲透納米纖維膜，并且它們通過納米纖維結構來機械聯鎖，首先冷凍干燥nhm，接著在sem下觀察。如圖17c中所示，脫水海藻酸鹽附著于纖維，并且均一分布在間隙空間內。插入數字照片和共焦圖像進一步分別揭示nhm在水合狀態下的水樣外觀和薄(綠色)海藻酸鹽水凝膠外部。這個緊密浸漬的結構使納米纖維與水凝膠兩者優勢集合于nhm。在一方面，納米纖維用更具生物相容性的海藻酸鹽水凝膠涂布；在另一方面，軟質水凝膠由堅韌尼龍納米纖維強化，從而使得較易于處理，并且斷裂或泄漏的可能性較小。接著，通過在納米纖維膜、納米纖維強化海藻酸鹽水凝膠片和由單獨海藻酸鹽水凝膠制得的薄片之間比較彈性模量來定量機械增強。圖17d中的應力-應變曲線明確顯示海藻酸鹽水凝膠的機械性質因尼龍納米纖維強化而得以極大改進。這由混合物的通則而預期：e總＝α1e1+a2e2，其中e總、e1、e2分別是復合材料和兩種不同組分的楊氏模量(young’smodulus)；并且a1、a2是它們的相應橫截面積分數。首先通過使用模型細胞系mda-mb-231細胞來證明nhm應用于細胞囊封和培養。將細胞分散在為許多細胞類型所喜愛的可商購獲得的細胞外基質matrigeltm中，接著注射至nhm中。在用1滴電紡溶液在開口端密封之后，將nhm置于培養下，并且表征細胞。圖18a-b顯示就在囊封之后(圖18a)以及在培養5天之后(圖18b)的細胞活力。使用mtt測定獲得生長曲線(圖18c)，其中對照組是相同量的接種于陪替氏培養皿(petridish)上的mda-mb-231細胞。細胞活力與生長曲線兩者均確認nhm無毒，并且具有足以支持細胞存活和增殖的傳質。另一細胞系gata6wt用作細胞囊封的另一實例，其中將細胞囊封在管狀nhm裝置與平面nhm裝置兩者中。類似地，觀察到高細胞活力。接著，使用nhm囊封大鼠胰島。在過夜培養之后對囊封胰島的活力染色(圖18d)與胰島素免疫染色(圖18e)兩者均再次確認nhm支持細胞和細胞聚集物的生長。更重要地，葡萄糖刺激胰島素分泌(gsis)測定(圖18f)指示在囊封胰島與對照(在培養基中培養的胰島)之間，在葡萄糖刺激后的胰島素分泌水平近似相同，從而指出不僅營養物的傳質流暢，而且分泌的胰島素的傳質也流暢。nhm設計中的一個獨特特征是隔間化(圖16f)，其使得能夠在個別化隔間中囊封不同類型的細胞而非簡單雜亂混合物。細胞被物理分隔，但可溶性因子(趨化因子和細胞因子)由于膜具有高滲透性以及細胞在不同隔間中鄰近定位而基本上可互換。這種系統可作為用于在體外環境與體內環境兩者下研究細胞共培養、細胞遷移和旁分泌信號傳導的新型可植入平臺而具有許多應用。為提供概念驗證，mda-mb-231-egfp(綠色)細胞和mda-mb-231-dtomato(紅色)細胞用作共同囊封的模型細胞。將兩種類型的細胞接種至單一nhm內的兩個隔間中，如由2d(圖18g、18h)和3d(圖18i)熒光圖像所示。在原則上，更多種類型的細胞可易于全都在單一微裝置中加以囊封、共培養乃至遞送。受nhm的堅固機械和傳質性質以及預期生物相容性和可取回性鼓舞，使用大鼠向小鼠異種移植模型進行體內研究。將從sprague-dawley大鼠分離的胰島囊封在nhm中，并且移植至具有免疫能力的鏈脲霉素(stz)誘發糖尿病小鼠中。將c57bl/6小鼠選作供體，因為它們是已知相比于諸如balbc小鼠或lewis大鼠的其它模型，針對海藻酸鹽顯現更大程度纖維化的挑戰性品系。對于各小鼠，腹膜內植入具有500胰島當量的1英寸nhm裝置。圖19a顯示移植后隨時間的血糖濃度(bg)。在植入之后2天，糖尿病被逆轉，并且保持治愈(即bg<200mg/dl)至少8周，此時實驗結束。接著將裝置取回，并且所有小鼠都返回糖尿病狀態，從而確認nhm有效調控血糖水平和控制糖尿病。圖19b顯示取回的裝置的典型照片；在裝置上不存在可見組織粘著或廣泛纖維化。組織學研究(圖19c-d)揭示僅有一層極薄(約1層細胞)細胞過度生長物，并且更引起關注的是，海藻酸鹽水凝膠仍然堅固附著于納米纖維膜，這與機械表征一致(圖17d)。從取回的裝置觀察的胰島(圖19c)似乎具有扭曲形態，從而表明那些胰島可能在這個非天然環境中已經受一定應力。然而，重要的是，胰島在植入8周之后似乎仍然具有功能性，如通過陽性胰島素染色所指示(圖19e)。總之，從這個體內實驗獲得的數據強烈表明nhm具有機械堅固性、生物相容性，易于植入和取回，并且具有足以供潛在長期臨床使用的傳質。總之，這個研究顯示一種可克服本領域中一些最艱巨挑戰的新型細胞囊封微裝置。電紡纖維的機械強度和獨特微米/納米結構被利用來開發隔間化ca2+釋放性納米纖維微包裝。這些微包裝隨后與獨自不可能形成機械穩定微裝置的更具生物相容性的海藻酸鹽水凝膠原位混合。包括單一細胞和細胞聚集物兩者的若干不同類型的細胞的囊封和培養得以證明。多隔間微裝置是特別引起關注的，因為它們可提供用于細胞共培養、遷移和旁分泌信號傳導測定的新型可植入平臺，所述測定已通常目前在體外transwelltm系統中進行研究。也使用初級胰島，通過1型糖尿病模型來證明nhm的治療潛力。更重要的是，這個囊封設計可應用于其它類型的細胞，特別是其中裝置的耐久性、堅固性和可取回性由于對潛在畸胎瘤形成的擔憂而絕對合乎需要的那些干細胞源性細胞。細胞可在控制細胞外基質和間隙的情況下以定制設計方式裝載的事實使得nhm極其適用于遞送具有一定增殖潛力的細胞。最后，nhm設計不限于任何聚合物或水凝膠。實際上，納米纖維可由可釋放消炎藥物以緩和纖維化的可緩慢生物降解聚合物制得，而水凝膠可由超級可相容的化學改性海藻酸鹽、光可交聯聚乙二醇(圖21a-d)或外來體應答抗性兩性離子聚合物制得。在后述情況下，納米纖維結構將再次起重要作用，不僅通過毛細管作用將前體溶液保持在適當位置以促進交聯，而且也增強最終裝置的機械性質。盡管本文已詳細描繪和描述優選實施方案，但將為相關領域技術人員顯而易知的是可在不脫離本發明的精神下進行各種修改、添加、取代等，并且因此，這些修改、添加、取代等被視為在本發明的如在隨后權利要求中限定的范圍內。當前第1頁12當前第1頁12