泡騰組合物在現有技術中是熟知的并且已經在一段時間內用于多種應用中。還已經授權許多專利的多種不同類型的制劑。應用包括藥物組合物、牙科和化妝品組合物、家用清潔劑(householdcleaningagent)、飲料甜味片劑(beveragesweeteningtablet)以及食物補充片劑、用于水和用于滅菌用于醫院用途的物品的滅菌片劑、以及甚至農用化學品。US4153678公開了意圖在水中是高度可溶的并且產生晶體澄清溶液的左旋咪唑泡騰片劑。該片劑意圖對于儲存是穩定的并且易于使用。這些片劑被設計用于以預定的劑量經由飲用水口服施用至動物。左旋咪唑是用于治療豬的驅蟲藥制品，并且呈泡騰形式的呈現相對于該活性藥物成分的常規制劑提供許多優點。在這些制劑中，呈水溶性鹽的形式的按重量計在10％和50％之間的活性藥物成分(左旋咪唑)用碳酸氫鈉和己二酸以約1:1重量比來配制并且配制成粒劑，所述粒劑然后最后被壓縮成片劑。當然，最后，此類片劑在暴露于正常大氣條件之后將吸收來自空氣的水蒸汽，結果是，隨著時間此類片劑將降解。還存在的問題是，常常被稱為高濕度的條件的水蒸氣在大氣中的存在，最后將引起水在制劑內以充分的量存在，以允許堿性組分(碳酸氫鈉)和酸性組分(己二酸)之間的反應。US5445827公開了包含堿性粒劑和酸性組分的泡騰布洛芬制劑，所述堿性粒劑包含與其他物質碳酸鈉或碳酸鉀組合的水溶性布洛芬鹽。在這些制劑中，活性藥物成分布洛芬和酸性組分和堿性組分之間的相對比率是約一重量份的布洛芬與0.1:1重量份的碳酸鈉和1:4重量份的酸性組分。因此，可以看到，相對于泡騰制劑的堿性組分，酸性組分明顯過量地被提供。在此特定的情況下，該發明人克服由布洛芬晶體尤其是當在溶液中在略微酸性條件中時的極差的溶解度引起的困難。該發明采用布洛芬的鈉鹽、鉀鹽和銨鹽作為最優選的抗衡離子，盡管該發明還設想了使用有機抗衡離子。不考慮布洛芬被提供在其中的方式，這些制劑還仍遭受以下問題：在被配制之后，該發明的粉劑、粒劑、或片劑傾向于受大氣濕度的攻擊，并且因此將遭受在暴露于大氣后隨時間而降解。WO02/086048描述了以泡騰片劑的形式提供的家用清潔組合物。這些組合物以用于使硬表面清潔和/或消毒的壓縮形式來提供。該發明意圖避免提供是重的且體積大的液體清潔和/或消毒產品的需求。反而，消費者被提供有呈片劑、環形、圓盤、星形、球形、桿、小球、帶狀物以及團塊等等的形式的組合物的壓縮形式，這些形式然后由消費者在使用時被配制成溶液。這些片劑包含為酸性組分和堿性組分的泡騰劑以及殺菌劑。酸性組分可以是有機酸、有機酸酐、無機酸、無機酸鹽以及前面提及的混合物。堿性組分可以是碳酸鹽、碳酸氫鹽、倍半碳酸鹽以及這些的混合物。這些類型的制劑產生與上文關于藥物制劑已經被描述的相同的問題，即對于來自大氣的水的易感性。該專利明確地提到以下事實：包含泡騰劑的組分應當是非常干燥的，因為來自大氣的水可以影響泡騰的性能，從而使得壓縮形式是不可用的或引起壓縮形式非常緩慢地崩解。還提到的是，應當使用泡騰劑和組分中的其余部分，并且應當在小于室溫的溫度下并且在小于20％的相對濕度下儲存最終壓縮形式。清楚地，暴露于正常大氣條件和來自大氣的水將有害于這些類型的泡騰制劑。事實上，常常的情況是，這些類型的制劑需要特定的包裝，以便保護它們不受大氣條件。EP1953126描述了以意圖與特定量的水組合的單劑量的形式提供的泡騰肥料。據說成為該專利發明的基礎的技術優點在于以下事實：其以單劑量的立即溶解的泡騰肥料來供應，該單劑量的立即溶解的泡騰肥料待被用于等于4升灑水壺的標準體積的特定量的水中。該制劑作為包含肥料組分和通過泡騰產生立即溶解所需要的賦形劑的片劑被提供。然而，該專利未提供關于賦形劑的特性的任何細節。US4725427描述了作為食物補充劑的泡騰維生素-礦物質粒狀制劑。這些組合物是水溶性的并且包含水溶性的和油溶性的維生素以及呈生物可利用的形式的氨基酸螯合的礦物質。組合物作為單位劑量制劑被提供，該單位劑量制劑稱重在約2g和6g之間并且包含在20％和45％之間的檸檬酸和5％-25％的一種或更多種堿金屬碳酸氫鹽或碳酸鹽或堿土金屬碳酸氫鹽或碳酸鹽。在單位劑量溶解在水中之后，其提供包含礦物質和維生素的調味的、輕度碳酸化的飲品。組合物以由干燥的維生素預混物和單獨的干燥的氨基酸螯合礦物質預混物組成的部分形成。然后，兩種混合物與合適的調味材料和泡騰材料一起摻合并且被包裝在氣密的且耐濕的容器中。再次，此類型的制劑產生的問題是對于來自大氣的水的易感性，并且不僅必要的是，提供用于最終產品的合適的包裝，而且在各種預混物的制備期間必須采取合適的預防措施以排除水。附圖簡述圖1示出檸檬酸的質量變化相對于相對濕度的動態蒸汽吸附(dynamicvapoursorption)(DVS)研究圖。圖2示出檸檬酸:煙酰胺共晶的質量變化相對于相對濕度的DVS研究圖。圖3示出碳酸氫鈉的質量變化相對于相對濕度的DVS研究圖。圖4示出標準泡騰組合物的質量變化相對于相對濕度的DVS研究圖。標準泡騰組合物包含呈游離形式的酸性組分。圖5示出通過使酸性組分以共晶的形式存在而穩定化的泡騰組合物的質量變化的DVS研究圖。本發明旨在制備在正常產生條件下可以便利地被配制的泡騰制劑。本發明的目的是，當制造和包裝制劑時減少或消除對于特定大氣條件的需求。還是本發明的目的的是，提供與傳統泡騰制劑相比在正常大氣條件下在靜置延長的時間段后是穩定的制劑。目的還有，提供可以在更具挑戰性的條件例如在升高的溫度和/或升高的濕度下使用的制劑。這樣的條件可以例如在亞熱帶和熱帶區域或其他潮濕環境中被找到。本發明的另一個目的是，提供其中共晶的酸性組分以非常高的載量存在或是共晶的100％的制劑。目的還有，提供相對于液體制劑具有低體積和低重量的制劑。本發明旨在避免大量儲存(bulkstorage)和運輸的問題。目的還有，提供可以經濟地被制備并且可以經濟地被運輸和儲存直到在由消費者使用時需要再配制的制劑。目的還有，提供用于由消費者便利地再配制成合適的劑量強度的單位劑型。目的還有，提供不需要特定包裝和/或在特定條件下儲存的組合物。關于制粒和制片的問題包括由于低的水分的差的可壓縮性、所需要的高的壓縮力、壓縮工具的磨損、在10％RH至20％RH下加工、高去濕成本、以及與泡騰制劑有關的保存期問題。這些要求另外增加制備和保持組合物的成本。本發明滿足上文目的中的某些或全部并且克服現有技術中的問題。本發明通過提供其中一種組分以共晶的形式來提供的泡騰組合物解決現有技術制劑中的問題的某些或全部。根據本發明的一方面，提供包含酸性組分和堿性組分的泡騰組合物，其中酸性組分是呈共晶的形式。根據本發明的另一方面，提供泡騰組合物，其包含酸性組分和堿性組分，其中酸性組分是呈共晶的形式，并且其中組合物包含選自以下的一種或更多種劑：活性藥物成分、滅菌劑、清潔劑、營養組分、農用化學品組分以及動物保健藥劑(animalhealthmedicament)，以及任選地一種或更多種賦形劑。術語“共晶”的定義已經在結晶學的領域中廣泛地被辯論，但通常被接受為由兩種或更多種組分以限定的化學計量比構成的結晶結構。共晶是固體，該固體是在相同晶體中包含兩種或更多種分子的結晶材料。活性藥物成分的常規的固態形式可以被分類為結晶形式、無定形形式、或溶劑化物形式和水合物形式。結晶形式自身可以以許多不同的多晶形形式存在，不同的多晶形形式中的每種通常在晶格中僅包含單一類型的分子。當然，在提到的結晶形式和無定形形式在本申請中被討論時，這些形式通常是在活性藥物成分的情況下，因為這是用于本發明的應用的一個重要的領域，正確地說，多晶形在整個化學中存在并且多種材料可以呈現多晶形。此類材料可以在非藥物應用中被提供。相比于單晶物質，共晶可區別于傳統的藥物和非藥物固態形式，即共晶在相同晶格中包含兩種或更多種分子。因此，例如在藥物領域中，共晶包含活性藥物成分連同中性客體化合物(neutralguestcompound)，該中性客體化合物在晶格中經常被稱為構象異構體或共形成體(co-former)。此外，相比于其中晶格中的組分呈離子化狀態的呈結晶形式的正常單一物質鹽，共晶的組分以中性狀態在晶格中存在并且經由非離子型相互作用來相互作用。共晶可以被定義為由通過非共價力保持在一起的兩種或更多種分子(和電學上中性的)物質組成的結晶材料，其中兩種組分在室溫下均是固體(見S.L.Mohssette,O.Almarsson,M.L.Peterson,J.F.Remenar,M.J.Read,A.V.Lemmo,S.Ellis,M.J.Cima,CR.Gardner,HighThroughputcrystallisation:polymorphs,salts,co-crystalsandsolvatesofpharmaceuticalsolids,Adv.DrugDeNv.Rev.56(2004)275-300。)水合物不被認為是共晶。因此，本發明的共晶不涵蓋水合物。換句話說，本發明的共形成體可以不是水。此外，共晶的定義不包括其中存在于相同容器中的兩種材料在相同時間但在其自己單獨的和各個晶格中結晶的情形。這將被認為是“并發的結晶”，而不是共晶的形成。本發明的共晶制劑存在許多優點。首先，其提供提高藥物成分的生物利用度或非藥物成分的溶解度的能力。其還提供改進最終制劑的穩定性并且改進最終制劑對于來自大氣的水蒸汽和在該制劑自身中的任何含水量的抗性的能力，從這個意義上說，這些制劑比常規制劑是更不吸濕的。另一個技術優點在于固體材料的易于加工。本發明的制劑的另外的優點是，本發明的制劑允許在以其他方式缺少可離子化官能團的結晶固態形式材料中存在的機會，該可離子化官能團對于鹽形成和穩定的晶格的產生是需要的。泡騰劑即酸性組分和堿性組分在制劑中的存在幫助制劑當與水混合時崩解。在現有技術制劑中，過早暴露于大氣水分導致已知制劑的降解。由于酸性組分共晶賦予制劑的穩定性，本發明的制劑不遭受此缺點(如將從下文提供的數據看到的)。在制劑被添加到水之后，本發明的制劑的崩解以完全常規的方式并且以與現有技術中相同的方式發生。共晶能夠在這些條件下溶解并且然后化學反應可以在酸性組分和堿性組分之間發生，從而釋放氣體。因此，在本發明的實施方案中，共晶的酸性組分或酸性共形成體與堿性組分反應。選擇酸性組分和堿性組分，使得釋放的氣體是二氧化碳(自身是中和過程的無害副產物)并且氣體釋放迫使制劑中的其他壓縮的材料分散。在泡騰完成之后，然后產生的溶液可以被用于其預期目的，例如用于攝取以遞送活性藥物成分、作為肥料或作為殺蟲劑或殺真菌劑以溶液形式應用于植物或作物、作為滅菌劑用于水、作為牙科或化妝品制品、或作為清潔劑用于表面。產生的溶液包含原始組合物的各個組分的均勻分散體。同樣地，對于制劑，包含用于藥物用途、農用化學品用途或清潔用途等的活性成分不是必要的，并且制劑可以簡單地被用于提供碳酸化溶液。此類溶液可以被用于飲料例如EnoTM飲料或被添加至飲料例如EnoTM飲料。形成為共晶的酸性組分典型地選自：有機酸、有機酸鹽、有機酸酐、無機酸、無機酸鹽、及上述物質中的一種或更多種的混合物。在共晶中使用的酸性組分的確切的特性將取決于制劑的最終目的。原則上可以被用于氣體形成的某些類別的酸性組分事實上在某些情況中可能是不合適的。例如，在意圖用于藥物用途、化妝品用途、牙科用途或營養用途的制劑中，重要的是，確保酸性組分適合于人類消耗或動物消耗，并且是無毒的或在其他方面對人類健康或動物健康是無害的。另一方面，如果制劑意圖作為清潔劑或作為植物殺蟲劑或植物殺真菌劑或肥料等，那么還可以使用由于通過攝取是有害的而在其他方面可能被排除的酸性組分。理想地，酸性組分是有機酸例如羧酸。更優選地，酸性組分是二羧酸。可以被用于本發明的制劑的酸性組分的羧酸包括甲酸、丙酸、蘋果酸、以及酒石酸。可以被用于本發明的組合物的二元羧酸的實例包括檸檬酸、乙醇酸、馬來酸、富馬酸、己二酸、琥珀酸、乳酸、葡糖酸、以及富馬酸、和草酸。還可以使用氨基磺酸(sulphamicacid)(有時被稱為氨基磺酸(amidosulphonicacid))，如類似的磺酸可以被使用的。可以使用的無機酸是硼酸。另外，氨基磺酸和戊二酸可以是酸性組分。酸性組分可以選自：甲酸、丙酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、乙醇酸、馬來酸、富馬酸、己二酸、琥珀酸、乳酸、葡糖酸、以及富馬酸、草酸、硼酸、氨基磺酸、戊二酸以及氨基磺酸。任選地，酸性組分可以選自：檸檬酸、乙醇酸、馬來酸、富馬酸、己二酸、琥珀酸、乳酸、葡糖酸、以及富馬酸、草酸、戊二酸、以及氨基磺酸。酸性組分可以選自：檸檬酸、戊二酸、蘋果酸、馬來酸、酒石酸、以及富馬酸。本發明的制劑的堿性組分可以選自碳酸鹽、碳酸氫鹽以及有效地是碳酸氫鹽和碳酸鹽的復鹽的倍半碳酸鹽。例如，倍半碳酸鈉是碳酸氫鈉和碳酸鈉的復鹽。堿性組分可以是碳酸鹽、碳酸氫鹽和倍半碳酸鹽中的一種或更多種的混合物。這些組分將以其銨鹽、堿金屬鹽或堿土金屬鹽的形式存在。鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽以及銨鹽是優選的鹽；并且鈉鹽、鉀鹽以及銨鹽鑒于其優良的溶解度是尤其優選的。其中，鈉和鉀由于其溶解度以及與生理介質的相容性是最優選的(當然是至少對于藥物制劑、營養制劑、化妝品制劑和牙科制劑)，因為此特征在意圖用于藥物用途和營養用途的制劑中是至關重要的。與酸性組分(即最終與堿性組分反應的材料)混合以形成共晶的共形成體組分(即共晶的客體組分)可以選自：抗壞血酸、沒食子酸、煙酰胺、異煙酰胺、檸檬酸、谷氨酸、組氨酸、脲、糖精、甘氨酸、酪氨酸、香草醛以及纈氨酸。共形成體還可以是活性成分例如活性藥物成分例如吡羅昔康、卡馬西平、以及撲熱息痛。共形成體在室溫下是固體。共形成體可以不是溶劑，例如共形成體可以不是水。共形成體還可以是茶堿。與酸性組分(即最終與堿性組分反應的材料)混合以形成共晶的共形成體組分(即共晶的客體組分)可以選自：抗壞血酸、沒食子酸、煙酰胺、異煙酰胺、檸檬酸、蘋果酸、酒石酸、谷氨酸、組氨酸、脲、糖精、甘氨酸、酪氨酸、香草醛、纈氨酸、茶堿、吡羅昔康、卡馬西平、以及撲熱息痛。共形成體還可以是活性成分例如活性藥物成分例如茶堿、吡羅昔康、卡馬西平、以及撲熱息痛。優選地，共形成體選自：煙酰胺、異煙酰胺、脲、吡羅昔康、茶堿、蘋果酸以及酒石酸。共晶形成是基于共形成體的結構并且在確保穩定的晶格結構方面，共形成體是共晶的最重要的組分。共晶可以被分成共晶脫水物、共晶水合物(溶劑化物)、鹽的共晶的脫水物、以及水合物(鹽的共晶的溶劑化物)。共晶的確切的特性一方面將取決于酸性組分的性質，并且另一方面取決于共形成體。例如，在其中酸性組分是有機酸例如羧酸的情況下，共形成體可以是諸如煙酰胺、異煙酰胺、甘氨酸、以及香草醛的材料。共形成體還可以是另一種酸。在這樣的情況下，共晶的酸性組分代表共晶的按重量計100％。溶劑有時可以在共晶形成中起重要作用。根據共形成體的溶解度來選擇溶劑。可以被用于共晶形成的溶劑包括脂肪族醇例如甲醇、乙醇、異丙醇；乙腈；以及水。本發明的制劑可以包括一種或更多種賦形劑，如對于被制備的制劑的類型是合適的。賦形劑可以選自以下中的一種或更多種：膨脹劑(bulkingagent)、甜味劑、調味劑、潤滑劑、穩定劑、崩解劑、懸浮劑、增稠劑、以及表面活性劑。泡騰組合物可以以粉劑、粒劑、片劑、或膠囊的形式被提供。共晶包含酸性組分。在某些實施方案中，酸性組分可以包括作為反應性組分的兩種或更多種不同的物質。酸性組分可以選自：甲酸、丙酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、乙醇酸、馬來酸、富馬酸、己二酸、琥珀酸、乳酸、葡糖酸、以及富馬酸、草酸、戊二酸、硼酸、以及氨基磺酸和類似的磺酸。最優選地，酸性組分是單一物質例如羧酸。優選地，酸性組分是二元羧酸。羧酸可以優選地選自檸檬酸、酒石酸、蘋果酸、馬來酸、戊二酸、富馬酸以及草酸。酸性組分代表共晶的按重量計至少30％并且更通常地是共晶的按重量計至少80％并且更優選地至少90％。在更優選的實施方案中，酸性組分代表共晶的按重量計至少95％、更優選地至少98％并且最優選地按重量計至少約100％。共晶可以由酸性組分和酸性共形成體形成。因此，共晶可以是按重量計約100％的酸性分子。酸性分子可以指的是酸性組分和酸性共形成體。被混合以形成本發明的制劑的泡騰混合組分的共晶和堿性組分以從共晶(基于酸性組分)的1:0.5摩爾比至1:10摩爾比的比率混合。通常，優選的是，堿性組分過量地存在于泡騰組分中。因此，在某些實施方案中，可能優選的是，共晶與堿性組分的摩爾比是從1:5至1:10，并且更優選地在從1:7.5至1:10的范圍內。在其他實施方案中，可能優選的是，共晶與堿性組分的摩爾比是從1:2.5至1:5，并且更優選地在從1:3至1:4的范圍內。因此，包含以1:1.5的重量比的檸檬酸和碳酸氫鈉的典型的泡騰制劑將示出約1:3.4的摩爾比。在實施方案中，除了共晶的任何酸，泡騰組合物大體上不含酸(即具有或不具有酸性共形成體的酸性組分)。換句話說，泡騰組合物不包含共晶之外的任何酸。在實施方案中，泡騰組合物包含一種酸，共晶的酸性組分。然而，最優的摩爾比將取決于酸性組合物的性質而變化。優選的摩爾比將取決于一堿式酸、二堿式酸或三堿式酸(或更高的堿式酸)是否被考慮以及酸性材料在酸性組分中的量。例如，在一元羧酸或其他一堿式酸的情況下，酸性組分的相對量可以高于二堿式酸所需要的相對量，以補償酸的一堿式性質。在實施方案中，共晶不是VX-950和4-羥基苯甲酸的共晶。此外，在相同的或可選擇的實施方案中，共晶不是蝶芪:戊二酸共晶、蝶芪:咖啡因共晶、蝶芪:卡馬西平共晶或蝶芪:哌嗪共晶。優選地，共晶不是VX-950:4-羥基苯甲酸共晶或蝶芪:戊二酸共晶。任選地，本發明的共晶不包含蝶芪。任選地，本發明的共晶不包含VX-950。共晶可以通過可以廣泛地被表征為溶液法、研磨法、抗溶劑法、漿料轉化法、超臨界流體法、以及熱熔擠出法的許多方法來制備。所有這些都適用于本發明。然而，在本發明的情況下，研磨法和熱熔擠出法是優選的并且更特別地，選擇的方法是液體輔助研磨法(liquidassistedgrindingmethod)。共晶可以通過更廣泛的分析法來表征。本發明的共晶可以通過粉末X射線衍射、FT-IR和拉曼光譜學來分析，以便確證其結構和組合物。本發明的共晶的表征的其他物理方法包括熱重分析(TGA)和差示掃描熱量法(DSC)。在常規制劑的制造期間存在的典型的挑戰涉及濕度的控制，因為在泡騰產品制造和包裝區內的濕度水平需要非常小心地被控制。制粒常常必須在小于20％相對濕度下發生，并且制片通常必須在不大于20-25℃的溫度并且小于30％相對濕度下發生。包裝工藝自身必須在小于30％相對濕度下發生。此外，泡騰粒劑自身的低含水量在制片程序期間提供挑戰。用于壓縮的典型的藥物粒劑將包含2％-4％水分，而泡騰粒劑包含0.5％-1.0％水分。相比于其中含水量是較高的常規片劑制劑，用于泡騰制品的制片所需的壓縮壓力因此是非常高的。用于將泡騰制劑制片所需的此較高的壓力導致模具和沖壓機在制片工藝中磨損，并且使用特定的合金以產生用于此類工藝的模具和沖壓機常常是必要的。本發明的制劑減少或克服這些問題并且不一定需要這樣高的制片壓力并且因此在制片工藝中導致經濟性和便利性兩者。此外，用于制片設備的特定合金的使用是較不重要的。常規泡騰制劑引起的另一問題是對于包裝已知的泡騰制品需要不透水的包裝。在本發明的組合物的情況下，此要求變得較不重要。因此，從上文可以看到，受控制的熱吸濕條件、加工設備的高維護成本以及特定的包裝材料全部協力使得泡騰制品的制造是昂貴的且具挑戰性的。這已經部分地導致相比于其他情況的泡騰制品的更受限制的應用。本發明因此加寬泡騰制品可以被使用的應用的可能的領域，以及在泡騰制品被使用的那些領域中提供實質技術益處。本發明還覆蓋以下編號的條款：1.一種泡騰組合物，包含酸性組分和堿性組分，其中所述酸性組分是呈共晶的形式。2.一種泡騰組合物，包含酸性組分和堿性組分，其中所述酸性組分是呈共晶的形式，并且其中所述組合物包含選自以下的一種或更多種劑：活性藥物成分、滅菌劑、清潔劑、營養組分、農用化學品組分以及動物保健藥劑，以及任選地一種或更多種賦形劑。3.如條款1或2所述的組合物，其中形成為所述共晶的所述酸性組分選自：有機酸、有機酸鹽、有機酸酐、無機酸、無機酸鹽、以及上述物質中的一種或更多種的混合物。4.根據任一前述條款所述的組合物，其中所述酸性組分是羧酸。5.根據條款4所述的組合物，其中所述羧酸選自：甲酸、丙酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、乙醇酸、馬來酸、富馬酸、己二酸、琥珀酸、乳酸、葡糖酸、以及富馬酸、和草酸、氨基磺酸和類似的磺酸。6.根據任一前述條款所述的組合物，其中所述堿性組分選自：碳酸鹽、碳酸氫鹽以及倍半碳酸鹽。7.根據條款6所述的組合物，其中所述堿性組分是呈它們的銨鹽、堿金屬鹽或堿土金屬鹽的形式的碳酸鹽、碳酸氫鹽以及倍半碳酸鹽中的一種或更多種。8.根據任一前述條款所述的組合物，其中共形成體組分選自：抗壞血酸、沒食子酸、煙酰胺、異煙酰胺、檸檬酸、谷氨酸、組氨酸、脲、糖精、甘氨酸、酪氨酸、香草醛以及纈氨酸。9.根據任一前述條款所述的化合物，其中所述共晶和所述堿性組分以共晶(基于所述酸性組分)的從1:0.5摩爾比至1:10摩爾比的比率存在。10.根據任一前述條款所述的組合物，其中酸性劑代表所述共晶的按重量計至少30％。11.根據條款10所述的組合物，其中所述酸性組分是所述共晶的按重量計約100％。根據本發明的制劑可以以兩步工藝來制備。在第一步驟中，制備酸性組分的共晶并且在第二步驟中，通過使此酸性組分的共晶與堿性組分組合制備泡騰混合物。因此，在一個示例性實施方案中，使用檸檬酸作為酸性組分并且將檸檬酸與作為共形成體的煙酰胺以一份檸檬酸與兩份煙酰胺的摩爾比混合。使混合物在少量的甲醇的存在下經歷研磨持續五分鐘。將產生的研磨的產物使用粉末X射線衍射(PXRD)確證為檸檬酸-煙酰胺共晶。在該程序的第二階段中，使酸性組分與堿性組分組合以形成泡騰混合物(即當溶解在水中時泡騰的混合物)。事實上，兩種單獨的泡騰混合物(為了比較的目的)被制備成其中一種是共晶而另一種是常規制劑。第一對照泡騰混合物被制備為標準制劑，并且不呈共晶的形式，用于評估其相對于根據本發明的在其他方面相同的共晶制劑的性質的目的。對照泡騰混合物包含1g的檸檬酸和1.5g的碳酸氫鈉。根據本發明制備第二、單獨的、泡騰混合物。此混合物是包含1g的檸檬酸和1.5g的碳酸氫鈉的等效物的檸檬酸和煙酰胺的共晶。因此，根據本發明的制劑和對照制劑在泡騰組分的性質和量方面是相同的。使混合物在干燥器中暴露于75％相對濕度條件和98％相對濕度條件持續24小時的時期。然后，通過將對照樣品和測試樣品添加到1000ml的水來評估泡騰行為。對照樣品是潮濕的并且即使已經僅被暴露于75％相對濕度沒有示出任何泡騰。暴露于98％相對濕度的對照樣品沒有示出任何泡騰。相比之下，測試樣品是自由流動的并且即使在98％相對濕度下儲存持續24小時之后示出優良的泡騰行為。在每種情況下，對照樣品不能被認為是自由流動的，并且已經吸收大量的水分。根據本發明的樣品保持其完整性和其泡騰性質。將共晶儲存在98％相對濕度下并且使用粉末X射線衍射在24小時之后評估穩定性。在儲存根據本發明的制劑之后不存在粉末X射線衍射圖案的變化指示，不存在共晶的解離。在大量的大氣水分的存在下，共晶的此穩定性是維持泡騰行為的原因。這代表本發明的制劑的實質優點。因此可以看到，本發明避免在大氣水分的存在下在泡騰制劑的酸性組分和堿性組分之間的不需要的反應。這提供了在制劑的制造、包裝、儲存和最終用途方面尤其在更具挑戰性的環境中的明顯的優點。此優點導致生產成本的明顯的降低，而不影響泡騰行為并且事實上確保泡騰行為能夠持久，即使在對于常規制劑將不同地是不可能的儲存期之后。本發明的制劑因此解決許多技術問題。即使在最終產品中的少量的水分(大于1％)將引起制劑在根據已知的程序配制時引起泡騰的能力的損失。因此，必須極其小心以在常規泡騰制劑的制造、包裝和儲存期間避免水分。本發明克服所有這些困難。酸性組分的共晶可以通過凈研磨(neatgrinding)、液體輔助研磨、溶液結晶、熱熔擠出、溶劑蒸發、噴霧干燥、微波處理、漿料結晶、以及高剪切混合(highshearmixing)來制備。在這些中，當配制用于藥物用途、化妝品用途、牙科用途和營養用途的組合物時，液體輔助研磨是優選的。另外的共晶樣品和制劑通過液體輔助研磨來制備，以用于本發明的制劑的評估的目的。目的是，制備可以被用于泡騰組合物的某些二元羧酸的共晶并且證明此類共晶在98％相對濕度下的穩定性。與標準泡騰組合物(即單純的檸檬酸和碳酸氫鈉體系)比較，這些實驗還比較了穩定性和泡騰性能。制備以下制劑：1.檸檬酸-煙酰胺1:2共晶2.戊二酸-煙酰胺1:1共晶3.戊二酸-異煙酰胺1:1共晶4.L-蘋果酸-L-酒石酸1:1共晶5.富馬酸-煙酰胺1:1共晶6.檸檬酸-脲1:1共晶7.吡羅昔康-戊二酸1:1共晶使用高剪切制粒機制備另外的共晶。8.檸檬酸-煙酰胺1:2共晶9.檸檬酸-茶堿1:1共晶用以下組合物來制備這些共晶制劑。實施例1.檸檬酸-煙酰胺1:2共晶將檸檬酸(1.921g)和煙酰胺(2.4425g)放在研缽中并且在甲醇下經歷液體輔助研磨持續5min。將產生的產物通過X射線衍射計(XRD)來表征以證實共晶形成。實施例2.戊二酸-煙酰胺1:1共晶將戊二酸(1.3212g)和煙酰胺(1.2212g)放在研缽中并且在甲醇下經歷液體輔助研磨持續5min。將產生的產物通過X射線衍射計(XRD)來表征以證實共晶形成。實施例3.戊二酸-異煙酰胺1:1共晶將戊二酸(1.3212g)和異煙酰胺(1.2212g)放在研缽中并且在甲醇下經歷液體輔助研磨持續5min。將產生的產物通過X射線衍射計(XRD)來表征以證實共晶形成。實施例4.L-蘋果酸-L-酒石酸1:1共晶將L-蘋果酸(0.6704g)和L-酒石酸(0.7504g)放在研缽中并且在甲醇下經歷液體輔助研磨持續5min。將產生的產物通過X射線衍射計(XRD)來表征以證實共晶形成。這是其中酸性組分代表按重量計100％的晶體的共晶的實例。實施例5.富馬酸-煙酰胺1:1共晶將富馬酸(1.160g)和煙酰胺(1.221g)放在研缽中并且在甲醇下經歷液體輔助研磨持續5min。將產生的產物通過X射線衍射計(XRD)來表征以證實共晶形成。實施例6.檸檬酸-脲1:1共晶將檸檬酸(1.921g)和脲(0.600g)放在研缽中并且在乙醇下經歷液體輔助研磨持續5min。將產生的產物通過X射線衍射計(XRD)來表征以證實共晶形成。實施例7.吡羅昔康-戊二酸1:1共晶將吡羅昔康(0.828g)和戊二酸(0.330g)放在研缽中并且在乙醇下經歷液體輔助研磨持續5min。將產生的產物通過X射線衍射計(XRD)來表征以證實共晶形成。共晶對于水分的穩定性通過將共晶儲存在98％相對濕度下來研究并且觀察隨后的結果。用XRD來分析共晶樣品以檢查共晶是否保持其結構或隨暴露于大氣的時間變得解離或降解。實施例8.使用高剪切制粒機制備的檸檬酸-煙酰胺1:2共晶將檸檬酸(55.035g)、煙酰胺(70g)和羥丙基甲基纖維素(6.25g)在轉筒混合器中混合持續5分鐘。然后，將此材料轉移到高剪切制粒機(型號-GMX-LABMicro；制造-FreundVector)的1L滾筒。將材料在低混合器速度(100rpm)下初始地摻合持續5分鐘。在5分鐘之后，將混合器速度變成250rpm并且將切碎機速度保持在1000rpm下，在此階段添加水(6ml)并且將混合繼續持續另外的25分鐘。在25分鐘之后，添加4ml的水并且將混合器速度和切碎機速度分別增大至1000rpm和3000rpm，并且保持持續下一個15分鐘。在15分鐘之后，停止過程，將材料卸載并且使用PXRD表征共晶形成。實施例9.使用高剪切制粒機制備的檸檬酸-茶堿1:1共晶將檸檬酸(64.507g)、茶堿(60.500g)和羥丙基甲基纖維素(6.25g)在轉筒混合器中混合持續5分鐘。然后，將此材料轉移到高剪切制粒機(型號-GMX-LABMicro；制造-FreundVector)的1L滾筒。將材料在低混合器速度(100rpm)下初始地摻合持續5分鐘。在5分鐘之后，將混合器速度變成250rpm并且將切碎機速度保持在1000rpm，在此階段添加水(6ml)并且將混合繼續持續另外的25分鐘。在25分鐘之后，添加4ml的水并且將混合器速度和切碎機速度分別增大至1000rpm和3000rpm，并且保持持續下一個15分鐘。在15分鐘之后，停止過程，將材料卸載并且使用PXRD表征共晶形成。實施例10.使用熱熔擠出機制備共晶將擠出機預熱至選定的加工溫度。使用一系列桶溫度分布(barreltemperatureprofile)，通常沿著桶從冷卻的給料區升高至最大中路并且朝向模具端降低。將110℃的最大溫度設定在桶的中路中并且將螺桿構造8用于此實驗。將擠出機螺桿旋轉速度設定為每分鐘10轉(rpm)。然后，將L-蘋果酸(67.0437g)和L-酒石酸(75.043g)的預混合的摻合物引入到擠出機的給料漏斗中。然后，在螺桿的出口處收集擠出的混合物。隨后，使用PXRD來分析收集的材料的共晶形成。表1實施例11.泡騰組合物的制備泡騰組合物通過使酸(0.8g)與碳酸氫鈉(1.2g)均勻混合來制備并且經歷在75％相對濕度和98％相對濕度下的穩定性測試。在共晶的情況下，采取與0.8g的酸等效的共晶量。穩定性研究調查組合物的物理外觀的變化和泡騰行為。使用在水中的飽和的氯化鈉和硫酸鉀溶液以保持在干燥器室中的75％相對濕度和98％相對濕度。用于泡騰測試的程序在100rpm的攪拌下，將泡騰組合物(2g)迅速地一次性添加到1L水。注意泡騰的停止時間和獲得澄清溶液花費的時間。獲得以下結果：共晶在98％RH下的穩定性表2表3表4表5實施例12.檸檬酸泡騰組合物使檸檬酸(0.8g)+碳酸氫鈉(1.2g)和與檸檬酸(0.8g)+碳酸氫鈉(1.2g)等效的檸檬酸-煙酰胺1:2共晶(1.8170g)經歷穩定性測試并且測試物理外觀和泡騰。表6表7實施例13.戊二酸泡騰組合物(煙酰胺體系)使戊二酸(0.8g)+碳酸氫鈉(1.2g)和與戊二酸(0.8g)+碳酸氫鈉(1.2g)等效的戊二酸-煙酰胺1:1共晶(1.54g)經歷穩定性測試并且測試物理外觀和泡騰。表8表9戊二酸組合物(異煙酰胺體系)使戊二酸(0.8g)+碳酸氫鈉(1.2g)和與戊二酸(0.8g)+碳酸氫鈉(1.2g)等效的戊二酸-煙酰胺1:1共晶(1.54g)經歷穩定性測試并且測試物理外觀和泡騰。表10表11實施例14.L-蘋果酸和L-酒石酸組合物使以1:1摩爾比的L-蘋果酸和L-酒石酸(0.8g)+碳酸氫鈉(1.2g)和以1:1摩爾比的L-蘋果酸和L-酒石酸的共晶(0.8g)+碳酸氫鈉經歷穩定性測試并且測試物理外觀和泡騰。表12表13實施例15使包含作為酸的來源的檸檬酸/煙酰胺1:2共晶的泡騰片劑與包含檸檬酸的片劑在儲存在75％相對濕度和98％相對濕度下時在泡騰性能方面進行比較。片劑具有下表中示出的成分。表14將以上表格中列出的所有成分通過#355μ篩分。將一個片劑所需要的每種成分的量精確地稱重并且混合持續2分鐘以得到均勻的混合物。然后，將此混合物在1噸壓力下用30秒的停留時間壓縮。將片劑儲存在40％相對濕度、75％相對濕度和98％相對濕度下并且測試其物理外觀和泡騰性能。表15表16表17表18如與市售的泡騰制劑比較，我們研究了該泡騰制劑、由GlaxoSmithKline(GSK)銷售的作為胃腸道產品的ENO(泡騰粉末制劑)在98％相對濕度下的物理穩定性。此產品是抗酸粉劑，其與水混合以產生起泡的抗酸飲品，用于暫時緩解由太多食物和飲品引起的胃灼熱和不消化。每5g的粉劑包含：碳酸氫鈉PhEur2.32g、檸檬酸PhEur2.18g、無水碳酸鈉PhEur0.50g，并且每5g的粉劑包含0.85g的鈉。穩定性在以下表19中被指示。在0min時自由流動的粉末，無水分在2小時之后硬的餅，潮濕的在24小時之后完全的液體表19實施例16.布洛芬泡騰粒劑如下文描述的，制備布洛芬泡騰制劑，以檢查其在升高的相對濕度條件下的穩定性。布洛芬泡騰制劑是粒劑制劑和片劑制劑。我們旨在研究在泡騰組合物中包含單純的酸的泡騰制劑相對于包含呈共晶形式的酸的泡騰制劑的穩定性。布洛芬泡騰粒劑的組合物在以下表中被提及。表20將布洛芬、碳酸氫鈉和PVPK30通過#355μ篩篩分并且精確地稱重。然后，摻合這些材料以產生均勻的團塊并且用水作為制粒液體制粒。將潮濕的粒劑在60℃下干燥持續2小時并且然后通過#355μ篩篩分。將此部分指定為API部分。另一方面，將檸檬酸和包含檸檬酸的共晶通過#355μ篩單獨地篩分；將這些分別指定為酸部分A和酸部分B。然后，將API部分與酸部分A和酸部分B以合適的比例單獨地共混以獲得泡騰組合物。實施例17.布洛芬泡騰片劑表21將以上表格中列出的所有成分通過#355μ篩分。將一個片劑所需要的每種成分的量精確地稱重并且混合持續2分鐘以得到均勻的混合物。然后，將此混合物在0.5噸壓力下用10秒的停留時間壓縮。然后，進行布洛芬泡騰粒劑和片劑的可比較的穩定性研究。將粒劑和片劑儲存在45％相對濕度、75％相對濕度和98％相對濕度下并且測試其物理外觀和泡騰性能。結果在下文被示出。表22表23表24表25表26表27表28表29實施例18.包含檸檬酸-煙酰胺1:2共晶的泡騰浴鹽以及其與包含標準組合物的浴鹽比較的在45％RH、75％RH以及98％RH下持續3天的穩定性制備包含呈標準形式的酸和呈共晶的形式的酸的泡騰浴鹽并且在不同濕度條件下測量可比較的穩定性。浴鹽是水溶性的，通常是設計成在泡浴(bathing)期間被添加到水的無機的、固體產物。其被認為改進清潔，改進泡浴的體驗，并且用作用于化妝品劑的媒介物。已經開發了模擬天然礦物質浴或溫泉的性質的浴鹽。從化學上講，所有的浴鹽是真實的鹽，但在浴水中通常被使用的更有機的鹽(尤其是表面活性劑樣的皂)不被稱為“浴鹽”，因為更有機的鹽反而呈現得更像蠟或油。此類鹽包括硫酸鎂(瀉鹽)、氯化鈉(食用鹽)、碳酸氫鈉(小蘇打)、六偏磷酸鈉(sodiumhexametaphosphate)(Calgon，無定形的/玻璃狀的偏磷酸鈉)、倍半碳酸鈉、硼砂、以及檸檬酸鈉。常常將香料和顏料添加到浴鹽；事實上，鹽的一個目的是作為媒介物或稀釋劑以擴展以其他方式對于便利用途太強效的香料。浴鹽的其他常用添加劑是油(使鹽聚集以形成無定形的粒劑，產物被稱為浴珠或浴油珠)、起泡劑、以及泡騰劑。泡騰浴鹽包含酸(檸檬酸)和堿(小蘇打)。當泡騰浴鹽被置于罐中時，它們兩者均呈干粉形式，使得它們不反應。然而，只要將它們放置在浴水中，它們就溶解并且組分可以反應。化學反應產生泡騰。如下制備組合物。表30首先，將呈氯化鈉的形式的浴鹽和碳酸鈉混合以產生均勻的混合物。向此混合物添加酸部分以產生最終的泡騰組合物。將浴鹽制劑儲存在45％相對濕度、75％相對濕度以及98％相對濕度下以檢查其穩定性并且結果在下文被示出。表31表32表33表34實施例19.共晶純度對泡騰組合物的穩定性的影響研究在儲存期間共晶的純度對泡騰組合物的穩定性的影響。此研究調查了通過不同方法制備的酸共晶的純度的重要性以及其對泡騰組合物的穩定性的影響。著眼于此的原因是，在共晶合成期間或放大試驗期間存在產生呈未反應的酸的形式的雜質的機會，該未反應的酸可能歸因于加工參數的略微變化。因此，重要的是，檢查酸共晶雜質對泡騰組合物的穩定化的影響并且確定是否耐受小的雜質度。檸檬酸-煙酰胺，1:2共晶通過溶劑輔助研磨法來制備并且共晶的形成使用PXRD來證實。為了實驗目的，添加5％、10％、15％、20％和30％的檸檬酸(按重量計)作為上文制備的共晶的雜質。具有已知的酸雜質的此共晶被用于制備泡騰組合物。然后，使這些組合物經歷在75％RH和98％RH下的穩定性研究。檢查穩定性樣品的其持續三天的物理外觀和泡騰行為。使用500ml的水在100rpm下進行泡騰測試并且記錄泡騰行為保持并且給出澄清溶液的時間。結果在下文被示出。表35表36表37表38實施例20.用于口服崩解片劑的包含酸共晶的泡騰組合物目的為了探索泡騰組合物的應用，其中酸以共晶形式存在，用于口服崩解片劑(ODT)制劑。引言口服崩解片劑是被期望在口腔中在60秒內崩解的制劑。不同的超崩解劑(super-disintegrant)和其組合已經被用于確保片劑在60秒內崩解。我們研究本發明的新穎的泡騰組合物在ODT制劑中的應用并且選擇吡羅昔康作為模型藥物化合物。我們還使用呈吡羅昔康/戊二酸共晶的形式的吡羅昔康，使得戊二酸可以參與泡騰行為并且以評估這是否轉而導致ODT制劑的迅速崩解。吡羅昔康-戊二酸，1:1共晶的制備如下來實現。將吡羅昔康(0.828g)和戊二酸(0.330g)放在研缽中并且在乙醇下經歷液體輔助研磨持續5min。將產生的產物通過X射線衍射計(XRD)來表征以證實共晶形成。關于吡羅昔康和吡羅昔康-戊二酸共晶的組合物在下文被示出。表39將以上表格中列出的所有成分通過#355μ篩分。將一個片劑所需要的每種成分的量精確地稱重并且混合持續2分鐘以得到均勻的混合物。然后，將此混合物在0.5噸壓力下用10秒的停留時間壓縮。將片劑儲存在75％相對濕度和98％相對濕度下并且測試其物理外觀和崩解性能。使用USP崩解測試設備用900ml蒸餾水作為介質來進行崩解測試。當在篩網上不存在顆粒時停止崩解測試并且同樣記錄崩解時間。表40表41實施例21.用于延遲行為/延長行為的包含酸共晶的泡騰組合物制備具有延遲泡騰行為/延長泡騰行為的泡騰組合物。對于某些泡騰制劑如浴鹽、洗滌劑，延長泡騰行為將是有益的并且因此我們旨在延長我們新穎的泡騰組合物的泡騰行為。這通過在共晶制備期間添加脂質組分如39/01來實現。檸檬酸-煙酰胺共晶的制備如下進行。將檸檬酸(1.92g)和煙酰胺(2.442g)放在研缽中并且在包含2％的39/01的乙醇下經歷液體輔助研磨持續5min。將產生的產物通過X射線衍射計(XRD)來表征以證實共晶形成。然后，評估泡騰性能。在100rpm的攪拌下，將泡騰組合物(2g)迅速地一次性添加到1L水。記錄泡騰的停止時間和獲得澄清溶液的時間。觀察到，相比于在酸共晶形成期間不添加39/01的泡騰組合物，泡騰行為被延遲20秒至25秒并且保持持續延長的時間(～2min)。實施例22.用于泡騰組合物和混合物的動態蒸汽吸附(DVS)數據使用來自SurfaceMeasurementSystemLtd.UK的具有DVS-Intrinsic控制軟件版本1.06.3的DVSIntrinsic系統進行動態蒸汽吸附/脫附研究。采用在30mg-50mg的范圍內的樣品重量并且對于所有樣品，以下實驗參數保持恒定。表42動態蒸汽吸附研究的結果在以下表43中和圖1至圖5中被示出。此研究示出檸檬酸的潮解性質，其中檸檬酸經歷液化并且由于31％的水分吸附而示出總重量增大。圖1提供當相對濕度增大時檸檬酸的質量變化的圖表。另一方面，檸檬酸與煙酰胺的共晶是非吸濕性的并且即使在90％相對濕度(RH)下僅吸收0.23％水分。圖2示出當相對濕度增大時共晶的質量變化。堿劑，碳酸氫鈉示出較小的水分吸附趨勢并且即使在90％相對濕度下示出0.32％的重量增大。當濕度增大時碳酸氫鈉的質量變化在圖3中被概括。標準泡騰組合物(其中酸組分即檸檬酸是其游離的形式)在動態蒸汽吸附實驗期間經歷去穩定化(destabilization)。這在圖4中被示出。DVS等溫線示出，在40％RH和50％RH之間，標準泡騰組合物吸收某些水分(小于1％)。此少量的水分足以引發泡騰反應，如通過樣品重量損失所反映的，樣品重量損失是由于在泡騰反應中二氧化碳的損失。新穎的泡騰組合物(其中酸性組分即檸檬酸是呈具有煙酰胺的共晶的形式)示出在所有相對濕度下的穩定性，盡管由于水分吸附，4.8％重量增大。圖5示出此。結果還指示，4.8％的水分不足以破壞檸檬酸共晶；因此，沒有游離的檸檬酸參與泡騰反應。表43當前第1頁1 2 3 當前第1頁1 2 3