包含通過水電動力得到的纖維的用于將特定劑量的活性物質施用于皮膚或粘膜的組合物的制作方法

發明領域本發明涉及包含藥物的通過水電動力得到的纖維和包含所述纖維的組合物，其應用于皮膚、唇或粘膜上以便將特定量的一種或多種藥物物質遞送至皮膚或粘膜。制劑的主要成分確保在纖維中存在不溶解材料形式的生物粘附物質，它能夠在接觸例如口腔中的唾液時在原位粘著。所述纖維是層的形式并且可以配備一層或多層另外的層，例如不溶于水或唾液的裱褙層和/或可以影響藥物物質從最終組合物中釋放的層。此外，所述組合物適合于局部應用于體內的潮濕表面，例如聲帶或腸，例如用于治療炎性腸病。特別地，本發明涉及包含通過水電動力得到的纖維的用于應用于口腔以便將藥物物質遞送至口腔粘膜的組合物。發明背景涉及皮膚或粘膜中疾病治療的一個或主要問題在于將正確用量的藥物物質遞送至患病皮膚或粘膜。用于治療皮膚或粘膜中的疾病的組合物極為常見的是乳劑、軟膏劑或凝膠的形式，其可以由患者通過將可變量的組合物涂展于可變大小的患病區域而應用，且該組合物以可變厚度的層被涂展于所述區域上。因此，通常極為困難的是在有關例如劑量與效果之間的相關性、個體間與個體內變異性之間等得到合理的結果。透皮系統如硬膏劑常用于必須透過皮膚的藥物物質，即并不預期它們用于治療皮膚或粘膜疾病，其中藥物物質應當在皮膚或粘膜上或皮膚或粘膜內局部起作用。us4,765,983涉及用于口腔炎的粘著醫用膠帶。該膠帶包含由腸溶性聚合物組成的支持層和主要由包含類固醇的水溶性聚合物組成的包含至少兩種藥物的層。劑量的可變性使得控制治療皮膚或粘膜疾病和在有關持續或間斷治療方面和作出正確決定方面極為困難，因為，例如難以判斷治療的有益/風險預測。例如，如果觀察到全身副作用，則難以知曉副作用是否因超劑量給藥導致(患者因例如將組合物涂展于過大區域上導致施用過大劑量，或者患者將組合物涂展于過厚的層中)或副作用是否進能夠通過終止治療避免。給藥劑量不足在局部療法中也可能是一個問題，尤其是在使用霜劑、軟膏劑、洗劑或其它液體或半固體組合物時。通常，30％正在進行局部治療的患者遭受給藥劑量不足。為了擁有由衛生管理當局批準的藥物組合物，需要涉及治療效果、適應癥、副作用、毒性作用、劑量等的重要文檔記錄。為了這一目的。有利的是，涉及劑量可變性的作用是否可以避免或基本上減少，即是否能夠確保所應用的劑量得到控制和不由應用組合物的患者判斷(例如面積、厚度、頻率等)。按照這種方式，可以得到更合理的有益/風險預測。此外，為了使組合物有效地用于治療口腔粘膜中的疾病，必須使其停留在患病部位特定的時間期限。通常并不與其組合物如、例如薄膜用于治療口腔中的疾病，但用于得到相對快速地吸收入全身循環。薄膜通常相對快速地崩解，使得它們不適合應用或可以將它們每日應用多次。另一個問題涉及施用于口腔或其它位于潮濕環境中的粘膜，例如陰道、眼粘膜等。許多疾病位于口腔中且需要局部治療(例如口腔扁平苔癬)。這類治療通常使用溶液、乳劑、糊劑或軟膏劑，其中通過用手指將組合物涂展于患病區域施用。除上述舉出的缺陷外，唾液腺產生的唾液與舌頭運動一起傾向于從施用部位除去組合物并且減少治療作用。因此，需要研發用于治療位于皮膚或粘膜中或發明領域中所述的疾病的組合物，其中按照這樣的方式設計所述組合物，特定劑量易于被應用于患病區域。特別地，該組合物可以停留在應用部位延長的時間期限。發明詳述本發明提供通過水電動力得到的纖維，其包含i)溶于第一種溶劑的形成纖維的親水性聚合物；ii)微溶于所述第一種溶劑的生物粘附物質；iii)藥物物質。在一個單獨的方面，本發明涉及通過水電動力得到的纖維，其包含i)可溶于第一種溶劑的形成纖維的親水性聚合物；ii)微溶于所述第一種溶劑的生物粘附物質，即與上述舉出的纖維類似的纖維，但不含任何藥物物質內含物。本文有關形成纖維的親水性聚合物、生物粘附物質、其濃度、生物粘附物質與形成纖維的親水性聚合物之比和包含這類纖維的組合物舉出的所有詳細內容在細節上做必要的修正均適用于不含任何藥物物質內含物的纖維或組合物。發明人已經發現，這類纖維或包含這類纖維的組合物可以適用于特定情況，例如用于治療不復雜的傷口，例如在口腔中的不復雜的傷口。在本文的上下文中，術語通過水電動力得到的纖維預以表示通過牽涉靜電的方法得到的纖維。用于這類方法的完整術語是水電動力(ehd)方法，并且包括電紡、電噴霧、共軸電紡、共軸電噴霧、乳化電紡等。這類方法預以成為本發明涉及制備本發明的纖維的組成部分。由于實際的原因，使用術語“電紡纖維”，但并不預期限于通過電紡得到的纖維，而是通過如上所述的水電動力方法得到的纖維。電紡纖維被配備在薄層上，其粘附皮膚、粘膜或潮濕的內表面。藥物物質被均勻地分布于電紡纖維中，由此每個表面積層中藥物物質的濃度是恒定的且藥物物質的劑量易于通過使用測定的層面積確定。本發明的重要特征在于使用形成纖維的親水性聚合物和生物粘附物質的組合，其中兩種物質在特定的溶劑中具有不同的溶解度。因此，形成纖維的親水性物質必須溶于溶劑，而生物粘附物質不應當溶解或至少僅少量生物粘附物質應當溶解。所述溶劑可以是c1-c3烷醇，例如甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇或其混合物。所述溶劑或溶劑混合物還可以包含至多20％v/v的水性介質，例如水。在一些情況中，所述溶劑是乙醇或乙醇-水混合物。乙醇可以占至多20％v/v水，通常約3-10％v/v。所述溶劑或溶劑混合物(下文通常表示為“溶劑”)用于制備纖維。因此，為了制備纖維，所述成分包含在所述溶劑中；所述親水性聚合物溶于所述溶劑，且生物粘附物質以不溶解形式存在或至少90％w/w的生物粘附物質為不溶解形式。所述成分溶于/分散于相同類型的溶劑中，但作為一種、兩種或三種不同混合物可以應用于電紡方法中。所述親水性聚合物和所述生物粘附物質所用溶劑中的溶解度是重要的，以便得到本發明的纖維的期望特性。因此，所述親水性聚合物在25℃下在第一種溶劑中必須具有3g/100ml或以上的溶解度或在25℃下在第一種溶劑中必須具有10g/100ml或以上的溶解度，且所述生物粘附物質在25℃下在所述第一種溶劑中必須具有0.5g/100ml或以下的溶解度或在25℃下在所述第一種溶劑中必須具有0.1g/100ml或以下的溶解度。由于溶解度方面的差異，所以生物粘附物質作為小顆粒結合于纖維。少量生物粘附物質可以溶于溶劑，且由此可以作為纖維的整體組成部分，但為了獲得最大的生物粘附作用，關注生物粘附物質與纖維結合且纖維結構主要歸因于形成纖維的親水性聚合物的電紡。根據藥物物質特性的不同，其可以成為纖維的完整組成部分或可以與纖維結合或與之混合。因此，如果藥物物質溶于所用溶劑并且能夠形成纖維，則它可以成為纖維的完整組成部分。如果這些條件不存在，則藥物物質與本發明的纖維結合或與纖維混合。在本文的上下文中，術語“纖維的完整組成部分”是指物質與形成纖維的親水性聚合物一起形成纖維的纖維結構。所述親水性聚合物是電紡纖維中的基礎成分并且是具有形成纖維材料的能力的成分。為了避免任何與電紡纖維或其組合物中存在的另外的成分混淆，下文中使用術語“形成纖維的親水性聚合物”。形成纖維的親水性聚合物是適合的聚合物，其溶于c1-c3烷醇，例如甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇，特別是乙醇、丙醇或異丙醇，或者在其中形成凝膠。自旋方法需要該聚合物(其為纖維的主要成分)以溶解形式存在，以使溶解的聚合物穩定流動，從而在自旋方法中以噴射方式從針頭流動至接地的收集極板。適合的形成纖維的親水性聚合物是聚乙烯吡咯烷酮(pvp)、丙烯酸酯類和丙烯酸共聚物(例如)及其混合物。還可以使用其它聚合物，如，例如乙基纖維素(ec)、羥丙基纖維素(hpc)或其混合物。乙基纖維素(ec)、羥丙基纖維素(hpc)或其混合物尤其可以與聚乙烯吡咯烷酮(pvp)和/或丙烯酸酯類包括丙烯酸共聚物(例如)組合。在實例中，尤其使用了pvp和丙烯酸共聚物。聚乙烯吡咯烷酮可以以具有2,500da-3,000,000da近似分子量的等級使用(例如具有12-120p的k-值的聚維酮)。pvp可以作為購買：在低mw-范圍內，關注適合的等級具有約25,000-約120,000da的mw，特別是約70,000-約100,000da。在本文的實例中，主要使用90f，且由此優選的pvp具有約900,000-約3,000,000、特別是約1,000-約1,500,000的mw。乙基纖維素在商標ethoceltm(dowchemicalcompany)下銷售并且以許多不同的等級得到。dowchemicalcompany生產兩個乙氧基類型的乙基纖維素(表示為標準級(standard)和中級(medium))。根據其乙氧基含量的不同，乙基纖維素可以具有不同的軟化點和熔點溫度。還生產了大量不同粘度的乙基纖維素。在下表中給出了可得到的乙基纖維素的清單。ethocel聚合物在增塑化形式中，它具有極佳的熱塑性并且由于通過模塑、擠出或層化制成的組合物。乙基纖維素還是極佳的成膜劑并且用于例如片劑的包衣衣料中。上述舉出的乙基纖維素品質具有至少45.0％的乙氧基含量，且由此它們溶于乙醇，但實際上不溶于水。丙烯酸酯類和丙烯酸衍生物包括聚甲基丙烯酸酯類、甲基丙烯酸酯共聚物、丙烯酸共聚物和甲基丙烯酸酯聚合物。優選的丙烯酸酯類是在商標下銷售的溶于乙醇的那些或丙烯酸酯類/辛基丙烯酰胺共聚物(在名稱dermacryl79下銷售)。它們包括e12，5(甲基丙烯酸氨基酯共聚物)、e100(甲基丙烯酸氨基酯共聚物；堿性丁基化甲基丙烯酸酯共聚物)、epo((甲基丙烯酸氨基酯共聚物)、l100-55、l100(甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物1∶1)、s100(甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物1∶2)、rl100、rl100(a型甲基丙烯酸銨基酯共聚物)、rlpo、rs100(b型甲基丙烯酸銨基酯共聚物)、rspo。e是基于甲基丙烯酸二甲氨基乙酯的陽離子型聚合物和其它中性甲基丙烯酸酯類：l和s是甲基丙烯酸共聚物并且是甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的陽離子共聚化產物。rl或rs是由丙烯酸和甲基丙烯酸合成的甲基丙烯酸銨基酯共聚物。e100在高至ph5.5是可溶的，且e12.5在高于ph5下是可溶的。l30d-55、l-100-55(甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物1∶1)、l100、l12，5通常用于腸溶制劑，但可以使用以延遲藥物物質從本發明的纖維中釋放。l30d-55和l-100-55在約5.5的ph下溶解，且l100和l12，5等級在ph6或以上時溶解。當唾液中的ph通常約為5-6時，這些聚合物在口服使用的纖維中具有意義。如果緩釋或延遲釋放是期望的，則在較低或較高ph下溶解的聚合物更適用。產品也可用于緩釋制劑，且這類等級在單獨地或與另一種親水性聚合物一起摻入本發明纖維中具有意義。屬于rl、rs、ne和nm系列的相關等級例如rl100、rlpo、rl30d和rl12，5、rs100、rspo、rs30d和rs12，5、ne30d和ne40d，nm30d。羥丙基纖維素是非離子型水溶性纖維素醚。它合并了有機溶劑的溶解性、熱塑性和表面活性以及增稠和穩定特性。這些纖維是柔韌性的且在高濕度下無粘性。羥丙基纖維素在名稱kluceltm下銷售。在本文的上下文中，優選的形成纖維的親水性聚合物選自pvp、羥丙基纖維素(hpc)、丙烯酸酯類和丙烯酸衍生物及其混合物。本發明纖維中形成纖維的親水性聚合物的濃度通常約為40％-約92％w/w，特別是約50-約85％w/w或約60％-75％w/w。本發明的纖維還包含生物粘附物質。為了確保纖維易于制備并且在應用于粘膜后得到期望的生物粘附特性，重要的是生物粘附劑自身不為包含形成纖維的親水性聚合物的溶液顯著地貢獻粘度。在本文的上下文中，術語“生物粘附”或“生物粘著”表示與特定的生物部位例如與皮膚的表面、唇或粘膜表面附著。生物粘附物質將生物粘附性賦予本發明包含藥物的纖維，或在一些情況中，它可以包括在本發明的組合物中，例如作為單獨的層-應用后-是面對皮膚或粘膜的內層，即接觸皮膚或粘膜的層。用于本文上下文中的生物粘附物質可以選自葡聚糖、聚環氧乙烷、藻酸鹽、黃蓍膠、角叉菜膠、果膠、明膠、瓜爾膠、黃原膠、膠凝糖、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素(hpmc)、羧甲基纖維素及其堿鹽、丙烯酸聚合物(paa衍生物)、脫乙酰殼多糖、外源凝集素類、硫醇化聚合物、聚氧wsra、paa-共-p例如(p例如是聚乙二醇)及其混合物。通常可以預期聚合物的粘著作用隨分子量的增加而增加。因此，通常，優選具有相對高分子量的粘著聚合物。聚環氧乙烷可以以具有100,000-4,000,000的近似分子量的等級使用。優選的等級具有約700,000-約4,000,000的平均分子量。聚環氧乙烷在名稱polyoxtm(dowchemicalcompany)下銷售，其具有100,000-7,000,000da的分子量。正如從本文實例中看出的，適合的聚環氧乙烷具有2,000,000da或以上例如2,000,000-7,000,000da的分子量。葡聚糖可以以具有400,000da-約2,000,000da的近似分子量的等級使用。優選的葡聚糖類具有約500,000-約2,000,000da、特別是約700,000-約800,000da或約1,000,000-約2,000,000da的分子量。纖維素衍生物包括羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素和羧甲基纖維素。甲基纖維素在名稱methoceltm(dowchemicalcompany)下銷售且以寬范圍的粘度的等級得到(從3以下到超過100,000mpa＊s)。hpmc是以不同品質銷售的，視粘度而定。hpmc在名稱和下銷售。適合的hpmc具有約80,000-約140,000的分子量。羧甲基纖維素在等級范圍的寬的選擇中得到。粘度為10-100,000mpa＊s。還可以作為其具有寬范圍取代水平的鈉鹽得到。dowchemicalcompany在waloceltm名稱下銷售羧甲基纖維素鈉。聚乙烯醇可以以具有20,000da-200,000da近似分子量的等級使用。優選的生物粘附物質是聚環氧乙烷、葡聚糖類或其組合。本發明的纖維中包含生物粘附物質使得得到最終制劑成為可能，其是生物粘著性的并且可以保留在皮膚或粘膜表面上延長的時間期限而不會脫落。每個表面積的纖維中生物粘附物質的量是重要的，以便確保適合的生物粘著。生物粘附物質在纖維中的濃度約為5％-約60％w/w，特別是約8％-約50％或約10％-約40％w/w，以總干重為基準。發明人已經發現，纖維中所述生物粘附物質與所述親水性聚合物的重量比應當在0.1-10、例如0.2-10的范圍。它取決于所用特定的親水性聚合物和特定的生物粘附物質，但是上述舉出的范圍通常是適用的。該比例會達到一定程度，這取決于所選擇的生物粘附物質，因此生物粘附物質具有的生物粘著潛能越高，則需要的比例越低，且反之亦然。然而，指定的數值被視為一般性的指導原則。在本文的實例中，還給出了另外的實例。具體地，當所述生物粘附物質與所述親水性聚合物的重量比為0.1-4或0.1-2時，得到適合的結果。本發明的纖維還包含藥物物質。所述藥物物質選自指示用于治療皮膚、唇或粘膜疾病的藥物物質，或者就此而言，其中組合物中包括纖維以應用于如上所述的內表面上，所述藥物物質可以是指示用于特定治療的任意的藥物物質。在本文的上下文中，所述藥物物質可以選自指示用于治療口腔中的疾病的藥物物質，例如指示用于局部治療口腔中的疾病的藥物物質。在本文中舉出了特別有意義的藥物物質。所述藥物物質可以以溶解、不溶解或部分溶解的形式存在，這取決于藥物在所用所述親水性聚合物和生物粘附物質中的溶解度。本發明的纖維還可以包含一種或多種藥學上可接受的賦形劑，包括本文舉出的那些。除下文舉出的賦形劑外，所述纖維還可以包括增塑劑。所述增塑劑將一定的可塑性賦予纖維，它有利于加工過程和/或改善所述親水性聚合物的柔韌性和可加工性。適合的增塑劑的實例是檸檬酸酯類，如乙酰基檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯或檸檬酸三乙酯、蓖麻油、二乙酰單酸甘油酯、癸二酸二丁酯、鄰苯二甲酸二乙酯、山梨醇、甘油或甘油衍生物如三醋精或三丁精、纖維素衍生物如硝酸纖維素、二醇類如聚乙二醇、特別是具有約100-約1500分子量的聚乙二醇類、聚乙二醇一甲基醚、丙二醇或其混合物。增塑劑可以影響藥物物質的釋放速率。因此，增塑劑還可以被視為釋放速率調節劑。通常，增塑劑濃度的改變將影響釋放速率。通常且如果存在，則增塑劑在纖維中的濃度為0-約10％w/w，例如約0.5-約5％w/w。電紡纖維還可以包含溶解度改進劑，以便調整或操控藥物物質從電紡纖維中的釋放速率。如果存在，則藥物物質溶于溶解度改進劑和任選的一種或多種揮發性溶劑，特別是c1-c3烷醇，然后進入制備電紡纖維的設備。按照這種方式，確保包含藥物物質的溶解度改進劑定位于電紡纖維內部。適合的溶解度改進劑包括聚氧乙烯脂肪烷基酯、直鏈或支鏈c8-c14脂肪酸的異丙酯、c8-c14烷醇或烯醇的丙二醇一-或二酯、直鏈或支鏈c8-c24烷醇或烯醇、c6-c22酰基甘油酯、n-烷基吡咯烷酮或n-烷基哌啶酮和礦物油，例如石蠟。聚氧乙烯脂肪烷基酯適當地選自聚氧乙烯-15-十八烷基醚、聚氧乙烯-11-十八烷基醚、聚氧乙烯-14-丁基醚、聚氧乙烯-10-鯨蠟基醚和聚氧乙烯-3-肉豆蔻基醚。直鏈或支鏈c8-c14脂肪酸的異丙酯是肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、異硬脂酸異丙酯、亞油酸異丙酯或一油酸異丙酯。c8-c14烷醇或烯醇的丙二醇一-或二酯是丙二醇單月桂酸酯、丙二醇單辛酸酯或丙二醇二壬酸酯。直鏈或支鏈c8-c24烷醇或烯醇可以是辛醇、月桂醇、鯨蠟醇、十八烷醇、油醇、亞油醇或肉豆蔻醇或2-辛基十二烷醇。c6-c22酰基甘油酯是植物油，例如芝麻油、向日葵油、棕櫚仁油、玉米油、紅花油、橄欖油、鱷梨油、希蒙得木油、葡萄籽油(grapekerneloil)、介花油、麥芽油、杏仁油、棉籽油、花生油、胡桃油(watnutoil)或大豆油、高度純化的植物油例如中鏈甘油三酯類(辛酸/癸酸甘油三酯類)、長鏈甘油三酯類、蓖麻油、辛酸甘油一酯、辛酸/癸酸甘油一酯和甘油二酯或辛酸/癸酸甘油一酯、甘油二酯或甘油三酯。n-烷基吡咯烷酮典型地是n-甲基吡咯烷酮，且n-烷基哌啶酮典型地是n-甲基哌啶酮。所述溶解度改進劑還可以是脂肪酸，例如中鏈、長鏈或極長鏈脂肪酸，包括油酸和亞油酸。溶解度改進劑在電紡纖維中的濃度-如果存在-為0-約10％w/w，例如約0.5-約5％w/w。纖維的厚度(將它們制備成層)可以根據預期的用途的不同而改變。為了確保適合的纖維強度，厚度通常在微米-約5mm的范圍。厚度類似于紙張的厚度。電紡纖維(作為片出現)的厚度在片的長度和寬度范圍的自始至終相同。在本文的上下文中，術語“相同”是指在1m長和1m寬范圍內的厚度差異至多為10％。所述生物粘附物質和所述藥物物質被均勻地分布于纖維材料中，這意味著由纖維攜帶的物質(生物粘附物質、藥物物質和任選的本文舉出的物質/添加劑)的濃度在每個表面積中是相同的，其中將表面積測定為纖維片的指定部分的長x寬。每個纖維包含一定量的生物粘附物質和藥物物質，且如果使用另外的添加劑或成分，這類物質也可以成為纖維的組成部分。藥物物質從纖維中釋放可以是速釋的或改進釋放的，這取決于特定的藥物物質和預期的用途。例如，可以通過下列方式調整釋放速率，以便得到緩釋：i)應用具有增加的平均分子量的形成纖維的親水性聚合物；ii)應用通常預期用于緩釋組合物或腸溶包衣組合物的形成纖維的親水性聚合物；iii)應用形成纖維的親水性聚合物的混合物，其中聚合物的至少一種不溶于水或唾液；iv)增加生物粘附物質的濃度，在應用于例如口腔時得到更致密的纖維，其中生物粘附物質可以導致溶脹(swellin)；v)增加纖維中網狀結構的緊密性(或者電紡纖維的交聯；iii)增加厚度；iv)增加纖維直徑；v)改變制造方法(例如從簡單的針孔到共軸注射)；vi)施加另一層，例如在纖維層上的疏水性材料層，這種疏水層預期最緊密地涂布于口腔粘膜中且由此延遲藥物物質從纖維中釋放。可以用作裱褙層的適合的疏水性材料是聚(己內酯)。類似地，例如，可以通過下列方式調整釋放速率，以便得到更為快速的釋放：i)應用具有減小的平均分子量的形成纖維的親水性聚合物；ii)減少生物粘附物質的量以便降低纖維的致密性；iii)增加改善溶解度的物質的濃度；iv)增加纖維的多孔性；v)降低纖維層的厚度；vi)降低纖維中網狀結構的緊密性；vii)增加改善溶解度的物質的濃度；viii)減小纖維的直徑；ix)改變制造方法(例如從共軸注射到簡單的針孔)。本發明的纖維可以用于醫學，特別是用于治療位于皮膚或粘膜中的疾病。在一個具體的方面中，本發明的纖維用于治療口腔的疾病，特別是用于局部治療口腔粘膜。這類纖維適用于藥物組合物，其應用于皮膚或粘膜以便治療位于這類區域的疾病。在本文的上下文中，術語“粘膜”包括口腔、陰道、直腸、眼、耳和唇中的粘膜。所述纖維還用于應用于體內表面的組合物中，所述體內表面例如器官(例如肝、脾、心臟等)、組織例如聲帶、粘膜例如胃腸粘膜等。由于電紡纖維的性質，所以提供本發明的組合物用于通過改變組合物或電紡纖維素中使用的成分速釋藥物物質或控釋藥物物質。所述電紡纖維典型地在應用后變成不可見的，這能夠將組合物應用于皮膚或粘膜的任意部分，例如面部中。還能夠將例如化妝品應用在涂布的組合物上。這能夠使得患者具有良好的依從性，因為治療不遺留任何可見的標記。本發明還涉及包含所述電紡纖維的藥物組合物、用于得到所述電紡纖維的方法和所述電紡纖維和藥物組合物在藥物中的用途。在藥物中應用電紡纖維提供了一種或多種如下的優點：i)能夠改善治療作用，例如將組合物設計成控釋組合物。按照這種方式，藥物物質在延長的時間期限內從組合物中釋放且避免了藥物物質在施用部位的峰值濃度；這種峰值濃度通常負責不期望的作用，例如刺激。ii)所述電紡纖維是干的，即組合物中不存在或僅存在少量水。此外，通常用于治療皮膚或粘膜中的疾病的半固體組合物可以包含可能發生降解的賦形劑，如植物油、蠟、表面活性劑。如果組合物包含液體溶劑，則降解通常是較快的；因此，從穩定性的角度來看，有利的是研發不存在或僅存在少量溶劑的組合物。因此，長貯存期限是本發明電紡纖維和組合物所關注的。iii)通過纖維是電紡的該方法，能夠得到具有一種以上藥物物質內含物的纖維。可以通過將包含全部溶解或分散于溶劑中的藥物物質的組合物以期望的濃度通過一個閥門或通過使用針對不同藥物物質的不同閥門注射至將不同的藥物物質加入到旋轉工藝中(或這兩種示例性實例的混合)。另一種可能性在于提供包含一種藥物物質的一層纖維，且然后該層的頂部配備包含第二種藥物物質的另一層。因此，易于得到具有兩種或兩種以上藥物物質的組合產品。iv)藥物物質均勻分布于電紡纖維中；因此，確保正確的給藥劑量并且可以將其表示為例如每個表面積上的藥物物質的量。v)所述電紡纖維和組合物是高度皮膚或粘膜友好的；纖維在應用時變成透明的且可以將化妝品涂布于所述纖維/組合物上部。vi)所述電紡纖維/組合物易于涂布。通常，該組合物包含三層：釋放襯層、包含所述電紡纖維的層和任選的裱褙層。釋放襯層用作包含藥物的層的保護層并且在應用前被除去。可以將裱褙層視為防止組合物從應用部位上被除去的涂層(例如口腔中因舌頭運動或存在唾液)或被視為驅動活性物質釋放至皮膚或粘膜的封閉層。vii)與常用于治療皮膚或粘膜疾病的組合物相反，本發明的電紡纖維和組合物無味。viii)本發明的電紡纖維和組合物不包含任何或任意大量的醇或表面活性劑。在局部或粘膜組合物中存在這類物質通常導致皮膚或粘膜刺激。ix)本發明的電紡纖維和組合物不包含任何防腐劑。然而，關注例如牽涉靜電力的另外的方法可以用于得到等同的結果。用于這類方法的完整術語是水電動力(ehd)方法且包括電紡、電噴霧、共軸電紡、共軸電噴霧、乳化電紡等。這類方法預期在涉及制備本發明纖維的方面是本發明的組成部分。藥物組合物如上所述，本發明還提供包含本文所述的電紡纖維的藥物組合物。預期所述藥物組合物應用于皮膚或粘膜表面上，特別是口腔粘膜表面。本發明的組合物典型地是包含一層或多層的片的形式，其中至少一層包含所述電紡纖維，且其中所述電紡纖維包含藥物物質。該組合物可以以片的形式提供。它可以具有圓形、長圓形或多邊形的形狀。本發明的組合物是劑型，其可以指的是片、分層組合物、膜或貼劑。在簡單的形式中，所述組合物僅包含一層，即包含藥物的電紡纖維層。這類組合物適用于皮膚上。在應用后，所述組合物停留在應用部位上，這歸因于其生物粘著特性且它變成透明。所述組合物還可以包含一層以上，例如兩層或三層或以上。如果組合物例如包含兩層，則每層可以是包含藥物的電紡纖維層，其中兩層中的藥物物質可以相同或不同。兩層在形成纖維的親水性聚合物和/或生物粘附物質的性質和含量方面還可以具有不同的組成，以便有利于藥物物質從兩個不同層中的不同釋放模式。另一個實例是所述組合物包含含有藥物的電紡纖維和另一個治療惰性層的一層或多層，所述的治療惰性層作為裱褙層起作用以防止包含藥物的層受到潮濕或唾液的影響，或作為封閉層起作用，其可以驅動藥物物質透入皮膚或粘膜，在將這類組合物應用于口腔粘膜的情況中，裱褙層防止藥物-層受到因從應用部位洗滌掉的影響，而這種影響由此可能減少或消除期望的局部治療作用。或者，所述組合物可以包含一層，其中一個特定表面由一種類型的電紡纖維構成，而另一個特定表面由另一類型的電紡纖維構成。在一些情況中，可以期望具有一層或多層的電紡纖維(其在包含藥物的電紡纖維層各層之間不含任何藥物物質內含物)和/或裱褙層。這類電紡纖維的各層可以具有與包含藥物的電紡纖維層具有相同的組成，但不含任何藥物物質內含物，或者該組合物可以是不同的，例如包含形成纖維的疏水性聚合物或疏水性和形成纖維的親水性聚合物的混合物。關注這樣的層可以用于調整藥物物質從組合物中釋放。因此，這類組合物在其中期望控釋組合物的情況中具有特別的意義。按照這種方式，關注可以得到副作用與臨床效果之間的改善的比例，即能夠減少不需要的作用且同時獲得治療有效響應。裱褙層典型地與包含藥物的層共旋轉，或者可以將其作為涂層配備在包含藥物的層的上部。典型地，裱褙層是不透水的以便能夠達到封閉效果和/或針對例如唾液的防護效果。用于裱褙層的適合的材料包括聚乙烯-共-醋酸乙烯酯、乙基纖維素、聚(己內酯)、carbothane或polysoftane。此外，可以使用或添加這樣的材料，例如丙烯酸酯類/辛基丙烯酰胺共聚物(在名稱79下銷售)、甲基丙烯酸氨基酯共聚物甲基丙烯酸二甲氨基乙酯、甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸甲酯(例如e100)和其它丙烯酸酯類。還可以加入如上所述的那些的增塑劑(例如檸檬酸三丁酯)。如果存在，則裱褙層通常具有與所述組合物相同量級的厚度。如果存在，則裱褙層通常占所述組合物的約30-60％w/w。所述組合物可以進行熱處理，以便熔化包含在裱褙層中的物質。其效果在于得到裱褙層的更緊密的結構，以避免水(或唾液或另一種相關的體液)透入組合物且由此避免因為物質釋放過快的風險或避免裱褙層與包含藥物的層中不需要的分離的風險。所用溫度應當取得在得到裱褙層中的物質熔化與避免藥物物質不需要的降解之間的平衡。聚(己內酯)在約65℃熔化。可以給本發明的組合物配備釋放襯層。該層不是組合物的組成部分并且是惰性層，其必須在應用于皮膚或粘膜之前被除去。釋放襯層僅用作實用目的，因為它難以操控和填充電紡纖維片，從而無法防止組合物受到環境影響。因此，如果組合物僅包含一層，即包含藥物的電紡纖維層，則可以給它配備在該層的兩個最外表面上的釋放襯層。電紡纖維和/或包含該纖維的組合物還可以包含一種或多種藥學上可接受的賦形劑，其中的一些已經在本文中公開且還可以將它們添加到本發明的組合物中，以便它們成為組合物的組成部分，但不包含在所述電紡纖維內部。這類賦形劑(也可以用于制備所述電紡纖維)包括味道掩蔽劑，例如芳香劑或甜味劑；ph調節劑，例如緩沖物質，如檸檬酸鹽、乙酸鹽或磷酸鹽；釋放調節劑；孔形成劑、穩定劑；抗氧化劑；色素；皮膚調料劑，包括脲、甘油等；抗刺激劑，例如甘油、薄荷醇、桉葉醇或煙酰胺；抗成核劑，例如甘油；滲透促進劑，例如氮酮、n-甲基吡咯烷酮、丙二醇等。藥物物質從組合物中釋放可以是即刻的或改進的，這取決于所用的特定藥物物質和預期的用途。釋放速率可以如上文標題“電紡纖維”下所述調整和/或可以通過使用特定的藥學上可接受飛賦形劑調整。可以通過使用滲透促進劑和/或通過包含增塑劑得到更為快速的釋放。適用于皮膚或粘膜的本發明的組合物典型地由如下成分組成：i)約75-100％w/w的包含藥物的電紡纖維；ii)約0-25％w/w的一種或多種藥學上可接受的賦形劑(如本文所述)。適用于皮膚或粘膜的本發明的組合物典型地由如下成分組成：i)約50-70％w/w的包含藥物的電紡纖維；ii)約0-10％w/w的一種或多種藥學上可接受的賦形劑(如本文所述)；和iii)約30-50％w/w的裱褙層。用于制備本發明纖維的方法本發明還提供用于制備電紡纖維的方法。第一種方法包含i)將所述親水性聚合物溶于第一種溶劑；ii)將所述生物粘附物質混懸于從步驟i)中得到的溶液；iii)任選地將藥物物質加入到從步驟ii)中得到的分散液中；iv)電紡從步驟ii)或iii)中得到的混合物；其中所述親水性聚合物溶于所述第一種溶劑，且所述生物粘附物質微溶于或較少溶于所述第一種溶劑；得到電紡纖維，其中至少90％w/w的生物粘附物質以不溶解形式存在。用于制備本發明電紡纖維的可選方法包含下列步驟：i)將所述親水性聚合物溶于第一種溶劑，得到第一種溶液；ii)任選地將藥物物質溶于或混懸于所述第一種溶液，得到第一種混合物；iii)將所述生物粘附物質混懸于第一種溶劑，得到第二種分散液；iiv)雙重-電紡第一種溶液(或第一種混合物，如果包括藥物物質)和第二種分散液；其中所述親水性聚合物溶于所述第一種溶劑，且所述生物粘附物質微溶于所述第一種溶劑；得到電紡纖維，其中至少90％w/w的生物粘附物質以不溶解形式存在。如上所述，適合的溶劑是一種或多種揮發性溶劑，特別是c1-c3烷醇，例如乙醇或乙醇-水混合物。水可以以至多約20％v/v、特別是約3-約10％v/v存在。在那些其中形成纖維的親水性聚合物和生物粘附物質被雙重-電紡旋轉的情況中，即來自兩支單獨的注射器，水可以以至多約60％v/v的濃度使用，特別是至多約50％v/v或至多約40％v/v。在這類情況中，用于形成纖維的親水性聚合物和生物粘附物質的溶劑是不同的，因為用于生物粘附物質的溶劑必須是這樣的溶劑，其中生物粘附物質僅微溶或低于微溶。其中生物粘附物質不溶的適合的溶劑特別地是乙醇或乙醇-水混合物，其中含水量至多約為20％v/v，特別是約3-約10％v/v。形成纖維的親水性聚合物在第一種溶劑中的濃度典型地在約2-約40％w/w，特別是約3-約30％w/w。生物粘附物質在第一種溶劑或第二種分散液中的粘度典型地約為1-約20％w/w，特別是約1-約15％w/w。上述舉出的方法可以包括用疏水性聚合物涂敷所述纖維外表面的最終步驟。涂敷可以是噴霧、薄膜鑄塑、電紡等的形式。在涂敷后，可以將涂敷的纖維進行加熱以便熔化或軟化疏水性聚合物，從而得到疏水性聚合物的更緊密的結構。本發明還涉及如權利要求中所述的藥盒。藥物中的用途包含藥物的電紡纖維和包含含有藥物的電紡纖維的組合物適用于藥物。如上所述，包含藥物的電紡纖維和組合物預期主要用于局部施用于皮膚或粘膜上的患病部位。然而，關注的是本領域技術人員基于本公開能夠使用本發明的概念得到能夠在施用于皮膚或粘膜后遞送至全身循環的組合物或能夠將藥物物質遞送至體腔例如口腔的組合物。然而，本發明的目的在于提供停留在患病組織上的電紡纖維和組合物，以便得到局部作用。適用于與本發明組合的藥物物質可以是小分子藥物物質或它可以是肽類、蛋白質、生物制品，包括單克隆抗體或多克隆抗體。皮膚病皮膚病的實例是光化性角化病、皮膚癌(基底細胞癌、bowen病、鱗狀細胞癌和惡性黑素瘤)、生殖器疣、痤瘡、皮炎、銀屑病、酒渣鼻、鱗癬(ichtyoisis)、濕疹、特應性皮炎、瘙癢癥(puritus)、pustolispalmophantatis、疼痛、感染、病毒疾病，例如皰疹。目前，這些皮膚病的一些(光化性角化病、皮膚癌(基底細胞癌、bowen病、鱗狀細胞癌和惡性黑素瘤)、生殖器疣)可以使用咪喹莫德治療，其為作為免疫應答調節劑的處方藥。還啟示用于治療外陰上皮內瘤樣病變、陰道上皮內瘤形成和尋常性疣。然而，存在幾種治療的不良反應，例如水皰、帶血的干痂、疼痛和全身不適感。此外。許多患者不能耐受該治療。光化性角化病的另一種治療手段是巨大戟醇。包含巨大戟醇甲基丁烯酸酯的凝膠是目前市售的，它分別以兩種不同濃度用于面部和頭皮(0.015％)或軀干和四肢(0.05％)。臨床研究已經證實巨大戟醇甲基丁烯酸酯凝膠局部施用2-3天有效地局部治療光化性角化病。巨大戟醇甲基丁烯酸酯在名稱下銷售。該物質是二萜巨大戟醇和歐白芷酸的酯。巨大戟醇甲基丁烯酸酯實際上不通過皮膚吸收。然而，應用該凝膠通常導致應用部位刺激。這包括發紅、魚鱗狀、結痂、疼痛和有時感染。其它的副作用包括眼刺激，例如眶周水腫、頭痛和鼻咽炎(nasophyryngitis)。由于應用部位的常見刺激副作用，所以需要研發在應用于皮膚上時刺激性低于已知組合物的包含巨大戟醇甲基丁烯酸酯或另一種巨大戟醇衍生物的組合物。此外，本發明包含例如巨大戟醇甲基丁烯酸酯或咪喹莫德且為充分確定面積(即它包含期望劑量的藥物物質)的片形式的組合物因在每次應用時正確的劑量而可以具有改善的長期作用期限和較少的復發。適合于局部應用的組合物典型地包含電紡纖維，其中該纖維基于pvp并且還包含纖維形成劑、增塑劑和抗刺激劑和藥物物質。當咪喹莫德是藥物物質時，它可以作為分散液或溶液存在于纖維中，其中，例如油酸用作溶劑。親水性纖維形成劑的典型實例是丙烯酸酯(例如如本文所述)或pvp。增塑劑可以是檸檬酸三丁酯，且抗刺激劑可以是甘油。用于治療皮膚病且適用于本發明的其它藥物物質是維生素d衍生物或類似物、皮質類固醇、磷酸二酯酶4抑制劑、巨大戟醇衍生物、視黃醇例如阿達帕林(adaplene)、jak抑制劑、nk-1受體拮抗劑、神經鈣蛋白抑制劑例如他克莫司或匹美克莫司(picrolimus)、角質溶解藥例如水楊酸或乳酸、抗生素例如夫西地酸(fucidicacid)、百多邦(bactoban)或克林霉素、非類固醇抗炎藥例如雙氯芬酸、萘普生(naproxene)、布洛芬、酮洛芬、抗腫瘤藥例如5-氟尿嘧啶、局部麻醉藥例如利多卡因(lidocain)、丙胺卡因(prilocain)等。粘膜、特別是唇和口腔的疾病可以使用本發明電紡纖維或組合物治療的口腔疾病包括：炎性病癥，例如口腔扁平苔癬和口腔潰瘍。這類病癥通常使用皮質類固醇治療。所述皮質類固醇可以選自安西奈德、倍他米松、布地奈德(budenoside)、氯倍他索、氯倍他松、可的松、地奈德、脫氧可的松、脫氧米塞松(desoximethasone)、地塞米松、二氟可龍(diflucortolon)、二氟拉松、flucortisone、氟米松、氟尼縮松、醋酸氟輕松、膚輕松(fluocinolon)、氟米龍、氟潑尼龍、丙酮縮氟氫羥龍、氟替卡松、氯氟舒松、鹵貝他索(halobetasol)、氫化可的松、甲潑尼松、甲基強的松、莫米松、帕拉米松、潑尼卡酯、潑尼松、潑尼松龍和曲安西龍或曲安西龍或可藥用酯或丙酮化合物。所述皮質類固醇可以優選自倍他米松、布地奈德、氯倍他索、氯倍他松、脫氧米塞松、二氟可龍、二氟拉松、醋酸氟輕松、膚輕松、氯氟舒松、鹵貝他索、氫化可的松、莫米松和曲安西龍或其藥學上可接受的酯。所述皮質類固醇酯可以是，例如醋酸倍他米松、二丙酸倍他米松、倍他米松戊酸酯、elobetasolpropionate、醋酸地塞米松、特戊酸氟米松、丙酸氟替卡松、醋酸氫化可的松、丁酸氫化可的松或糠酸莫米松。丙酮化合物可以選自氟輕松或曲安奈德。所述皮質類固醇優選是二丙酸倍他米松或倍他米松戊酸酯。疼痛病癥(使用止痛藥治療，例如nsaids-布洛芬、酮洛芬、雙氯芬酸(diclofenc)等)。霉菌病(使用甲硝唑、酮康唑等治療)。病毒疾病，例如單純皰疹(使用阿昔洛韋治療)。各種發育不良病癥(使用5-氟尿嘧啶、雙氯芬酸、維a酸、巨大戟醇甲基丁烯酸酯治療)。下文中給出了用于治療口腔疾病的臨床治療應用的更具體的描述。作為單純傷口敷料的用途(含有或不含摻入的藥物)(a)口腔潰瘍口腔粘膜通常在咀嚼給過程中受損，且作為結果是熱、化學和物理損傷。這通常導致口腔粘膜潰瘍。潰瘍的區域是疼痛的、對于接觸、熱食物和飲料、酒精和強烈或香辣的味道極為敏感。這可能是極為不舒服的并且使得進食、飲水和語言困難。此外，大約25％的人群在其生活過程中在一些點上經歷口腔潰瘍反復發作(稱作口瘡性潰瘍)。他們經歷在自然出現時的一個或多個口腔潰瘍，持續幾天至幾周，且然后自我愈合。這些分批出現的潰瘍頻繁復發。與皮膚創傷一樣，口腔中存在天然覆蓋這類傷口的本能。令人遺憾地，邦迪創傷帶的等效物無法存在于口腔中。粘附口腔粘膜并且提供一定程度的防止傷口接觸辛辣食物、強烈氣味等的薄的和柔韌性的電紡組合物通過口腔并且提供一定程度的防止細菌污染和物理創傷，這可以加速傷口愈合并且提供與口腔潰瘍相關的不適感緩解。理想地，這些組合物應當在幾天內緩慢地再吸收，使得不必除去。愈合口腔中的被保護的傷口通常是極為快速的。在一些情況中，涉及使用不含任何藥物物質內含物的電紡纖維，因此本發明還涉及這類電紡纖維(如本文詳細描述，但不含任何藥物物質內含物)、包含所述電紡纖維的組合物和所述纖維和組合物在藥物中的用途，即不僅涉及上述舉出的應用。(b)術后傷口敷料口腔中的外科手術、特別是拔取比任何另外的外科手術形式常見。目前，在普通的拔牙之后，開放的槽窩保持未被保護，形成血塊并且通過自身愈合。幸運地，口腔中的愈合是極為有效的，但是，拔牙后出血是常見的-通常是血塊移除延遲，牙槽窩感染-導致傷口愈合延遲或‘干槽癥’的極為疼痛的情況也是常見的。患者也不喜歡感覺到口腔中開放式槽窩和相關的血液味道。用粘性電紡組合物例如敷料形式覆蓋拔取的槽窩可以有助于保持血塊在適合的位置上形成且由此減少拔牙后的出血，并且改善傷口愈合。還可以減輕感染和食物殘渣再次進入槽窩，從而有利于傷口愈合和減輕傷口感染。除物理性覆蓋開放式槽窩外，給患者提供舒適感和安心保證。這類組合物可能需要良好的粘著力、需要良好的強度、低透水性和理想地停留在適合的位置第一個24小時，同時血塊保持穩定。除拔取外，在口腔中進行許多另外的外科手術，包括活組織檢查、牙齦手術、外科拔牙、種植手術、正畸手術等。均保持縫合傷口或區域開放，其中適合的傷口敷料有助于減輕傷口感染和繼發性出血，并且為患者提供物理性保護和舒適感。(c)活性成分傷口敷料盡管單獨的物理保護可能具有明顯的有益性，但是在一些傷口敷料中摻入藥物和其它活性劑在特定情形中具有特定的價值：(i)抗菌藥：因為繼發性感染是口腔傷口中常見的問題，因此摻入和緩釋充分耐受的殺菌劑例如葡萄糖酸氯己定或西吡氯銨(用于殺菌漱口藥)可能在其中繼發性感染是特定問題的情形中具有價值。(ii)止痛藥：大部分口腔潰瘍與疼痛和炎癥相關，因此，摻入和緩釋充分確立的局部止痛藥/抗炎藥例如鹽酸芐達明可以提供疼痛緩解和安撫效應以及物理性覆蓋。(iii)止血劑：拔牙后的出血是牙醫和患者關注的常見問題。使用簡單措施控制、例如直接按壓難以控制出血。在這類情形中，牙醫和口腔外科醫師通常使用氨甲環酸-其抑制纖維蛋白溶解。然而，因為它以片劑形式呈現，因此難以局部施用于牙槽窩，且由此其主要作用是全身性的。氨甲環酸從覆蓋槽窩的組合物例如片或貼劑形式的組合物中釋放可以在物理上防止/減少出血并且防止槽窩中的局部纖維蛋白溶解，同時將任何全身作用的可能性減少到最低限度。該組合物可以通過防止從槽窩中丟失放大氨甲環酸的局部作用。光化性角化病和口腔白斑光化性角化病(日光性角化病)是uv光誘導的唇的癌前損傷，其具有發展成唇癌的顯著風險。這類損害通常通過手術切除或用冷凍療法治療，但是近期已經證實施用咪喹莫德(aldara)、雙氯芬酸(solaraze)和氟尿嘧啶(efudix)霜劑在治療一些光化性角化病病例中具有有益性。然而，需要比使用霜劑獲得的更好的保留、局部化和緩慢釋放活性劑的方法。因此，關注將這些藥物摻入電紡組合物，其可以覆蓋光化性角化病的區域并且緩慢釋放活性劑以便改善治療。口腔白斑是具有轉化成口腔癌的顯著風險的口腔粘膜的潛在惡性損害。口腔白斑比光化性角化病更常見，且在吸煙者中發生的頻率更高。其惡性改變的可能性通常通過對損害取活檢評價。組織病理學家然后對于損害中的發育不良程度進行分級。那些顯示出中度或嚴重發育不良的損害被視為發展成癌癥的高度風險。目前口腔發育不良性損害的治療牽涉降低風險，例如戒煙，且如果損害被視為高風險的，則手術切除。由于口腔白斑可能是廣泛性的且難以接近口腔區，所以手術治療可能是困難的且對于經常遺留殘留病態的患者是致殘性的和不愉快的。此外，手術除去可能無法減輕口腔癌發生的風險。已經嘗試使用咪喹莫德(aldara)、雙氯芬酸(solaraze)和氟尿嘧啶(efudix)霜劑治療口腔白斑。然而，唾液的存在使得應用和保留霜劑是困難的，且許多口腔白斑的大尺寸和吞咽藥物化合物困難的風險以及顯著地增加來自藥物的全身副作用的風險。通過本發明的生物粘著性電紡組合物局部直接緩釋遞送至損害可以解決這些問題的許多，特別是如果組合物具有不透性的裱褙層以確保藥物單向地遞送入損害且不進入可以吞咽它的口腔。‘感冒瘡’40％-70％的人群(取決于地理區域和社會經濟群體)潛伏地感染單純皰疹1型病毒。其中，20-40％經歷病毒復活的期限，大部分通常作為感冒瘡存在。在許多個體中，感冒瘡是常見的和重新出現的問題。最常見的是，它們在唇的接合處和周圍皮膚上作為小囊泡群存在(小水皰)。然后它們破碎，形成小潰瘍，其滲出流體且然后結痂皮，然后在7-10天內自發地愈合。它們導致明顯的疼痛、不適感和窘迫。如果使用局部抗病毒藥例如阿昔洛韋(zovirax)或噴昔洛韋(vectavir)霜劑在損害發生的最早期階段治療，則發作期限和嚴重性可以減少。然而，所述霜劑需要極為頻繁地應用(分別為5x每日和每2小時1次)才能有效且無法提供覆蓋以防止繼發性感染或掩蔽損害外觀。遞送緩釋阿昔洛韋或類似抗病毒藥的小的電紡皮膚粘著組合物可以更有效，并且還可以提供覆蓋以掩蔽損害且防止繼發性感染。較為不常見地，感冒瘡在口腔的被覆粘膜上、最常見的是口腔頂點處形成小的、局限化的水皰群和潰瘍。此外，它們是極為疼痛的，但更困難的是施用抗病毒霜劑。作為本發明的適合的制劑，本發明的組合物可以用于治療唇上的感冒瘡，還可以用于治療口腔內的損害。免疫介導的口腔粘膜疾病的治療存在幾種常用的免疫介導的口腔粘膜疾病，其導致廣泛區域的口腔粘膜糜爛(變薄)和潰瘍。無論口腔粘膜變薄或潰瘍在何處都是疼痛的，對于觸摸、熱食物和飲料、酒精和強烈或香辣氣味極為敏感。這可能是極其不適的且使得進食、飲水和語言困難。如上所述，簡單覆蓋這類區域可以提供明顯的緩解。然而，這些情況是復發性的-例如復發性阿弗他口炎或慢性的。因此，如果損害改善對于患者而言隨長期改善而發生，則抑制潛在的疾病過程是必不可少的。這些病癥的許多對免疫調節藥物例如類固醇、環孢菌素和麥考酚酸嗎乙酯(mycophenelatemofetil)敏感。通常，類固醇是一線療法，但實際上無一被配制成用于將藥物局部遞送至口腔中的損害，特別是作為霜劑和軟膏劑無法粘著口腔粘膜，且由此易于吞咽并且實際上不具有在需要處的作用期限。作為結果，類固醇片劑(潑尼松龍和倍他米松戊酸酯)溶于水，形成漱口藥，或者，使類固醇吸入劑定向于口腔粘膜的受侵害區域。然而，按照這種方式遞送藥物與口腔損害的接觸時間極短，且由此需要高劑量、高效能的類固醇和頻繁施用來補償它。因此，這增加了口腔和全身副作用的風險。實際上，對于更嚴重和難以治療的損害，通常必須求助于使用全身用類固醇來治療局限化的疾病。甚至隨后許多患者對治療產生耐受性，且通常必然轉向更有效或減少類固醇的替代免疫調節藥物，例如硫唑嘌呤、環孢菌素和麥考酚酸嗎乙酯。此外，不存在這些藥物的局部口服制劑，因此，它們必然頻繁地全身應用。因為口腔損害是表淺的且易于得到現代的生物制劑，例如抗體和激酶抑制劑，它們通常必然通過胃腸外給予(通過注射)、可能直接施用于損害，且如果以適合的遞送系統得到它們，則具有一定作用。因此，本發明提供單向藥物遞送入損害的電紡生物粘附組合物可以提供更多需求和有效的對于廣泛口腔粘膜疾病的治療。在摻入片的最廣泛應用的藥物方面，類固醇制劑可以是最佳起點。氫化可的松具有不從腸顯著吸收的有益性。通常，它具有過低的效能，而無法有效地用于口腔粘膜疾病，但是由于具有較長的保留時間和緩釋，所以在從單向貼劑中遞送時，可以充分證實有效。然而，廣泛應用更強的類固醇制劑，包括曲安西龍(trimacinoloneacetonide)-其具有經證實的作為局部遞送的中等效能的類固醇的記錄(作為中的曲安西龍用于局部遞送至口腔損害-但不再能夠得到)。另外，倍他米松或膚輕松具有增加的效能，且目前廣泛應用于治療口腔粘膜疾病。盡管類固醇和其它免疫調節藥物抑制潛在的疾病過程，但是他們在提供即刻的癥狀性疼痛緩解方面無效。因此，組合的類固醇和局部止痛藥/抗炎藥(鹽酸芐達明)遞藥膜可能具有特別的價值。適合于使用本發明組合物治療的具體口腔粘膜疾病包括：(i)復發性阿弗他口炎-如上所述。(ii)口腔扁平苔癬(olp)-該病癥侵害1.5-2％的人群。不同于扁平苔癬的皮膚形式，口腔扁平苔癬一旦建立，則持續多年，導致非常疼痛的損害并且對于治療存在更大的耐受性。患者存在廣泛的糜爛和潰瘍，其主要侵害口腔粘膜(面頰內側)、舌頭側面和牙齦，通常為痛性的且對于食物等極其敏感。(iii)類天皰瘡-這是一組可以侵害皮膚和粘膜的起皰病癥。它因自身抗體損害上皮與下面的結締組織之間的接合處、從而使上皮與下面的組織分離導致。口腔粘膜通常收到損害，產生破潰形成廣泛口腔潰瘍區域的大皰。牙齦廣泛受到侵害，但潰瘍也可能發生在口腔舌頭根部和面頰內側。較不常見于olp。(iv)天皰瘡-這是另一種侵害皮膚和粘膜的起皰病癥。它與類天皰瘡(pemphigus)稍有不同的方面在于自身抗體損害彼此連接的上皮細胞的接合處。此外，口腔粘膜通常收到侵害。盡管適度地較不常見于類天皰瘡的方面在于，它通常更為嚴重且難以治療，通常迫使采用全身用類固醇和免疫調節藥物。然而，使用以緩釋方式單向遞送有效類固醇的電紡粘膜粘著劑膜的應用能夠排除全身遞送這些藥物的必需性。局麻藥的遞送局麻藥廣泛應用，例如在口腔醫學范圍內。為了遞送足量的局麻藥以便拔牙，通常必不可少地通過神經傳導阻滯注射或局部浸潤注射給予它。因為注射自身是疼痛的，所以首次將局部用局麻藥凝膠施用于預期的注射部位并不罕見。這通常對于兒童和恐懼患者進行。令人遺憾地，該凝膠通常難以接觸粘膜，使得局麻藥的滲透作用差，且大部分凝膠在口腔中消散。這導致空氣環境中令人不愉快的麻木，并且還具有極為苦澀和令人不愉快的味道。作為結果，該操作通常具有有限的作用。通過單向生物粘附性電紡組合物(例如遞藥貼劑)局部遞送局麻藥可以產生更好的局麻藥局限化和滲透，和由此更好的效能以及限制廣泛麻木和苦味的不良反應。該組合物僅需要短附著時間，或者，如果是無菌的，則可以保持在適當位置且通過該組合物給予注射。有效的生物粘附局麻藥組合物例如遞藥貼劑形式能夠以許多類型的口腔醫學途徑在上頜牙提供足夠的止痛作用-其中通常給予浸潤局麻藥或其中操作相對少。局麻藥也廣泛應用于口腔，用于軟組織手術，包括牙齦手術、活組織檢查等。此外，浸潤麻醉藥通常在這些情形下給予，且可能情況是，有效的局麻藥可以在這些情形中得到，因為無需局麻藥的骨透入，而是單純地通過使用單向生物粘附性電紡局麻藥組合物來進行。用于這種情形的最顯而易見的局麻藥可以是鹽酸利多卡因(利多卡因)，不過，阿替卡因可以是可能的替代選擇。作為在許多局麻藥注射溶液中出現的腎上腺素的摻入可能在產生局部血管收縮方面是有益的，且由此增強和延長局麻藥的作用。口腔粘膜炎的治療用于癌癥的放療和化療與嚴重的副作用相關。最惡化的情況之一是發生口腔粘膜炎。這導致口腔粘膜的廣泛腐蝕和潰瘍。產生的疼痛和不適感通常使得不能進食和飲水，且需要使用麻醉鎮痛藥。通常，癌癥治療不得不放棄或減少，這歸因于口腔粘膜炎導致的嚴重性和病痛。目前，尚無有效的預防或治愈措施。然而，如上所述的本發明生物粘附性傷口敷料的應用可以有助于其自身的正確性，而且包含局部止痛藥例如鹽酸芐達明甚至更有效地緩解疼痛。鹽酸芐達明漱口藥確實可以提供癥狀緩解，但其作用持續得極為短暫。可以使用本發明的組合物延長和增強它，可以從該組合物中提供其單向遞送至受侵害的粘膜，例如以遞藥貼劑的形式。此外，近期研究已經證實，在放療或化療治療過程之前應用腎上腺素漱口藥可以有助于預防口腔粘膜炎。這顯然歸因于腎上腺素在上皮下血管中誘導的血管收縮減輕了口腔粘膜上治療的毒性不良反應。令人遺憾地，使用漱口藥遞送和無差別施用于所有粘膜部位出現的與粘膜的短暫接觸時間意味著遞藥無效且更可能出現腎上腺素的全身副作用。使用本發明的組合物例如單向生物粘附電紡遞藥貼劑或膜遞送系統將腎上腺素更直接、延長和持續釋放入易感口腔粘膜部位可以更為高效和有效。藥物遞送入口腔不使用電紡組合物(例如膜或貼劑的形式)單向遞藥入作為傷口敷料附著的口腔粘膜，也能夠設計粘附口腔粘膜并且將藥物遞送入口腔的組合物。這些可以用于治療口腔中的更為廣泛的問題，例如口腔念珠菌病，或將藥物緩慢地遞送至咽喉、食道和上gi道。這類系統的主要優點在于該組合物(例如膜或貼劑形式)作為藥物儲庫起作用并且將藥物緩慢而持續地釋放入口腔的能力。(i)口腔念珠菌病：這是口腔中的常見真菌感染。它特別地在戴假牙、吸煙或具有高糖攝入、具有糖尿病或免疫受損的和服用抗生素或免疫抑制劑治療包括類固醇的那些人群中常見。存在幾種抗真菌藥物，可能對于治療口腔真菌感染有效和安全(不過，幾種植物口服制劑不再得到)。然而，它們均需要頻繁地施用，因為它們從口腔中開始地損耗，這歸因于吞咽。本發明組合物的主要優點(例如膜或貼劑遞送系統的形式)可以是提供藥物緩慢和持續釋放入口腔的可能性。可能最為有效和安全的藥物可以是制霉菌素和兩性霉素。盡管吡咯抗真菌藥是極為有效的，但是全身吸收的風險和與其它藥物發生相互作用的可能性意味著它們存在惡化的安全性。(ii)還可以將藥物遞送至咽喉，例如抗菌藥、止痛藥和局麻藥，以便治療咽喉痛、感冒等，或食道和胃，例如抗酸劑、質子泵抑制劑等，乃至通過gi道全身遞送。主要優點在于緩慢和持續遞藥的可能性。藥物通過口腔粘膜的全身遞送盡管本發明的電紡纖維和組合物主要預期用于局部治療皮膚或粘膜，但是關注根據本發明制備并且包含預期用于遞送入全身循環的藥物物質的電紡纖維或組合物可以適合于應用于口腔粘膜，而且可以通過口腔粘膜全身施用。口腔粘膜易于接近，比皮膚更易于滲透且更好地供應于血管。它還具有通過口腔粘膜遞藥和進入循環的藥物避免肝臟中的首過代謝的問題的優點。這意味著需要快速施用的藥物包括一些急救藥物和可能例外需要通過注射遞送或在肝臟中可能失活的一些藥物可以通過口腔粘膜被有效地施用。通過口腔粘膜單向遞送這類藥物的電紡粘附性遞藥組合物可能是極為有效的。它們可以用于在失去知覺的患者或其中不能注射的情況例如其中無法得到適合的經過訓練的醫務人員的情況下遞送急救藥物。(i)急癥藥物施用：通常通過口腔粘膜遞送的藥物包括：a.硝酸甘油-它通常以舌下(在舌頭下)噴霧劑或速溶片的形式給予，以便治療絞痛發作(胸痛)。然而，遞送速度使得它通常導致極為嚴重的頭痛，這歸因于過度的大腦以及心血管膨脹，并且可能需要反復幾次。硝酸甘油以更為受控的方式從生物粘附組合物例如膜或貼劑的形式中跨粘膜遞送可以產生更為平穩和更為延長的劑量期限并且避免這類問題。b.阿司匹林-在心臟病發作和中風患者中通常通過口腔粘膜遞送，特別是在失去意識時，以便減少血栓形成和病情惡化。這通常通過將可溶性阿司匹林片置于口腔凹處(牙齦與面頰內側之間)并且使其溶解來實現。然而，眾多藥物在口腔中損耗而不是通過口腔粘膜精確遞送。此外，可以使用本發明的制劑成分實現更加受控的、更為直接的和更長期限的跨粘膜遞送，例如以生物粘附性電紡遞藥貼劑的形式。c.咪達唑侖-極為有效地抑制癲癇性發作，特別是在他們延長或復發時。盡管通常通過靜脈內注射給予，但是這種藥物可能難以適合患者。因此，更近來，已經推薦將咪達唑侖溶液簡單地置于面頰與牙齦之間或者舌下，因為它快速地通過口腔粘膜進入循環并且中斷發作。通過這種途徑遞送對于眾多損耗或吞咽的藥物而言是不可預期的。此外，可以使用本發明的組合物實現更加受控的、更為直接的和更長期限的跨粘膜遞送，例如作為生物粘附性電紡遞藥貼劑。(ii)麻醉鎮痛藥的遞送：麻醉(阿片樣物質)止痛藥廣泛應用于治療嚴重和頑固性疼痛，特別是與癌癥相關的疼痛，并且用于處置術后和與創傷相關的疼痛(包括戰場外傷)。主要問題在于大部分阿片類鎮痛藥需要通過使用頻繁重復劑量通過注射給予，因為它們在肝臟中被快速地代謝。一些阿片類鎮痛藥目前以透皮遞送貼劑或用于經鼻遞送的噴霧劑的形式得到，但通過生物粘附性口腔組合物例如貼劑跨粘膜遞送提供明顯的優點。包括，更為緩慢、更為受控和更為持續的遞藥。比使用皮膚貼劑能夠更有效的藥物透入循環，并且避免在肝臟中的首過代謝。能夠為這種方法提供良好候選物的藥物包括：嗎啡、哌替啶、丁丙諾啡和芬太尼。附圖簡述圖1顯示本發明電紡纖維的電子顯微鏡照片。圖2顯示適合于生物粘附性測試的測試儀器。圖3顯示用于測試口腔滲透的儀器。圖4顯示本發明的纖維或組合物的不同實施方案。圖5顯示電紡聚乙烯吡咯烷酮(pvp)的樣品的電子顯微鏡檢查的顯微照片。通過將適量的pvp溶于乙醇并且攪拌最少3小時時間制備10wt％pvp(kollidon90f)溶液。然后將一定體積的該溶液(2ml)載入注射器，并且置于注射泵上，將該溶液通過金屬針頭(20號計量規格)推入，同時將14kv電流施加于針頭。這導致形成纖維噴射流，從針尖部移動至位于17cm距離處的采集板。以10ml/小時的流速設定注射泵。圖像顯示材料由以隨機方式沉積的纖維網狀結構組成。該纖維通常展示出平滑的表面且無明顯缺陷，為圓柱形狀，并且具有2μm以下的直徑。圖6顯示具有位于纖維表面上的葡聚糖顆粒的電紡pvp樣品的掃描電子顯微鏡檢查顯微照片。通過首先混合適量的pvp和葡聚糖粉末且然后加入乙醇以形成期望的物質團制備電紡溶液。在攪拌最少3小時后形成葡聚糖顆粒在溶解的pvp中的混懸液，然后用于在圖5中所述條件下電紡。兩種分子量(即500,000和2,000,000)和不同量的葡聚糖類(即至多15wt％)用于該溶液。材料有展示出平滑表面且無明顯缺陷的隨機纖維組成。葡聚糖顆粒通常明顯大于纖維且顯然結合其表面，不過，可能的情況是較小的顆粒也被包埋在pvp纖維中。另外，包含葡聚糖類的電紡pvp樣品的光學顯微鏡圖像顯示材料表面上存在葡聚糖顆粒。圖7顯示包含阿辛藍染料的電紡pvp樣品的光學顯微鏡圖像。通過將適量的pvp溶于1％w/v阿辛藍8gx在乙醇中的溶液制備10wt％pvp溶液。將該混合物攪拌最少3小時，且然后在圖5中所述的條件下電紡。觀察到材料表面展示出均勻的藍色，表明電紡pvp將溶于乙醇的物質(即染料、藥物)包囊在纖維中并且在pvp溶解后遞送它們的潛能。圖8(左側圖像)示例電紡pvp樣品在人工唾液中的快速溶出。對于2cmx0.5cm尺寸的樣品測定的溶出時間少于1秒，并且在溶于其它基于水的介質的樣品的情況中觀察到類似的結果。這種快速溶出使得任何包囊在電紡纖維中的藥物快速釋放成為可能。溶出后，電紡pvp形成具有生物粘附特性的凝膠，正如在圖8(右側圖像)中觀察到的。在這種情況中，將由電紡pvp和電紡聚(己內酯)(pcl)制成的幾種雙重系統樣品置于用人工唾液噴霧的豬頰粘膜上。在接觸粘膜后pvp層快速形成凝膠，而pcl層保持不受損害，因為該材料不溶于水。另外，pcl層能夠保留在位置上一定時間期限，這歸因于pvp凝膠的生物粘附性。圖9顯示由電紡pvp和電紡pcl制成的雙層系統的掃描電子顯微鏡檢查顯微照片。使用預期在兩層之間形成結合的熱處理加工這些樣品。如上所述制備和電紡10wt％pvp在乙醇中的溶液。此外，制備在二氯甲烷和二甲基甲酰胺共混物(即dcm/dmf，90％/10％vol％)中的10wt％pcl(80,000平均mw)溶液，并且在pvp層頂部電紡。此后，從基板上切下樣品，置于載玻片之間并且在電爐中暴露于65℃溫度下15分鐘。最終，在室溫下冷卻全部樣品。圖像顯示熱處理導致電紡pcl層熔化，且隨后形成附著在pvp層上的非多孔性和致密薄膜。通過熱處理不損害pvp層，因為pvp的熔化溫度遠高于pcl的熔化溫度(pcl，60℃；pvp，＞180℃)。圖10.圖像顯示具有懸浮的咪喹莫德的pvp凝膠電紡后電紡纖維樣品的照片。圖11顯示來自拉伸測試實驗的數據。將貼片夾入bose起電盤3100的臂并且以0.02mm/秒分離臂。通過電子方法將應力和拉緊力測量為貼片膨脹力(參見示意圖)。根據示意圖，測量貼片的拉伸強度、5個伸長和楊氏模量(應力和拉緊力的測量值)。圖12.使用cyanoacrelaye膠水使從豬面頰分離的口腔粘膜附著在平皿上。然后將等尺寸的粘膜貼片(具有遞增％葡聚糖的pvp)以約相等的力施加5秒，且然后浸入pbs，且然后使用機械攪拌器以不同速度旋轉。以分鐘測量從粘膜中移出的貼片的時間。圖13.將pcl/pvp(+葡聚糖)以恒定力施加于豬粘膜表面30min。然后將帶有貼片的粘膜速凍在液氮中且然后儲存在-80c下最佳切割溫度的封固劑中。然后使用低溫恒溫器切下8um切片，并且用蘇木精和曙紅染色切片，然后固定在載玻片上。該圖清楚地顯示貼片緊密地附著，但未透入粘膜上皮。圖14.a和b顯示電紡纖維，其中eudragitl100-55是形成纖維的親水性聚合物且藻酸鈉是生物粘附物質，該電紡纖維以不溶解形式存在且附著于纖維。在c和d中，羧甲基纖維素鈉用作生物粘附材料。圖15.使用eudragit100-55形成的纖維。在a和b中，脫乙酰殼多糖是生物粘附物質，且在c和d中，使用聚乙烯醇。生物粘附材料以不溶解形式存在，其附著于纖維。圖16.如實施例23中所述的生物粘附試驗結果。材料如下材料用于下列實施例中報道的實驗：聚維酮90.000(kollidone90k)得自basf，germany；klucellf得自herculesincorporated，us；eudragite，得自evonikindustires；eudragitrs，evonikindustires；dermacryl79，得自akzonobel；檸檬酸三丁酯、乙醇、乙酸鈉、鹽酸和二丙酸倍他米松(bethamethasonedipropionate)和丙酸氯倍他索得自sigma-aldrich；葡聚糖，分子量500.000、750.000、1.000.000，得自pharmacosmosdenmark；聚環氧乙烷400.000、2.000.000、4.000.000得自thedowchemicalcompany；中鏈甘油酯，henrylamotteoilsgmbh；咪喹莫德和丙酸氯倍他索得自apichemtechnologyco.，ltd.；carbothane得自lubrizolcorporationus。方法通過hplc分析二丙酸倍他米松或丙酸氯倍他索：柱：sunfirec18；3.5μm或5μm；150x4.6mmid或等效物流動相：乙腈/0.01m(nh4)2hp04ph6.4，70∶30(v/v)流速：0.8ml/min檢測波長：240nm通過hplc分析咪喹莫德：柱：phenomenexc18柱或等效物流動相：40∶60乙腈至包含1％三氟乙酸的水流速：1ml/min檢測波長：242nm實施例實施例1準備用于電紡的醇凝膠的制備-葡聚糖作為生物粘附物質1)不同葡聚糖類的含量在占凝膠重量2.5、5.0和7.5％或占形成纖維的親水性聚合物重量的25-75％之間改變，在那些情況中，其中使用pvp或dermacryl。實驗已經證實能夠使用至少達20％w/w的葡聚糖。所述生物粘附物質與所述親水性聚合物之間的重量比為0.1-1.5，即0.1、0.16、0.25、0.33、0.5、0.75、1、1.5。為了制備凝膠，通過攪拌和超聲將葡聚糖類混懸于乙醇，然后緩慢地添加形成纖維的親水性聚合物，同時緩慢地攪拌。將得到的混懸液攪拌過夜，以完成形成纖維的親水性聚合物溶解。實施例2準備用于電紡的醇凝膠的制備-聚環氧乙烷作為生物粘附物質不同葡聚糖類的含量在占凝膠重量2.5、5.0和7.5％或占形成纖維的親水性聚合物重量的25-75％之間改變，在那些情況中，其中使用pvp或dermacryl。實驗已經證實能夠使用至少達20％w/w的葡聚糖。所述生物粘附物質與所述親水性聚合物之間的重量比為0.1-1.5，即0.1、0.16、0.25、0.33、0.5、0.75、1、1.5。為了制備凝膠，通過攪拌和超聲將聚環氧乙烷混懸于乙醇，然后緩慢地添加形成纖維的親水性聚合物，同時緩慢地攪拌。將得到的混懸液攪拌過夜，以完成形成纖維的親水性聚合物的溶解。實施例3包含藥物物質咪喹莫德和備用于電紡的醇凝膠的制備使用兩種不同方法：通過攪拌將1.5g咪喹莫德混懸于20g乙醇，向其中加入80g10％pvp90k的乙醇溶液，并且緩慢地攪拌2小時。通過攪拌將2.5g咪喹莫德混懸于20gph4.0的0.1m乙酸鹽緩沖液2小時，由此咪喹莫德部分溶解。然后加入80g10％pvp90.000的乙醇溶液，并且緩慢地攪拌2小時。在形成纖維的親水性聚合物溶解后，加入咪喹莫德和所述生物粘附物質，得到混懸液。然后如本文所述電紡該混懸液。下列生物粘附物質用于兩種方法中：葡聚糖500,000da葡聚糖750,000da葡聚糖2,000,000da聚環氧乙烷400,000da聚環氧乙烷2,000,000da聚環氧乙烷4,000,000da按照與形成纖維的親水性聚合物的比例加入生物粘附物質，使得生物粘附物質與形成纖維的親水性聚合物的重量比為0.1-5。得到的特定重量比為：0.2、0.25、0.3、0.4、0.6、0.7、0.75、0.8、1、1.2、1.25、1.3、1.5、1.6、1.7、2、2.4、2.7、3和4。實施例4包含藥物物資咪喹莫德的纖維的制備使用兩種不同方法：通過攪拌將1.5g咪喹莫德混懸于20g乙醇，向其中加入80g形成纖維的親水性聚合物的乙醇溶液，并且緩慢地攪拌2小時。通過攪拌將2.5g咪喹莫德混懸于20gph4.0的0.1m乙酸鹽緩沖液2小時，由此咪喹莫德部分溶解。然后加入80g形成纖維的親水性聚合物的乙醇溶液，并且緩慢地攪拌2小時。下列形成纖維的親水性聚合物用于兩種方法中：e作為15％的乙醇溶液rs作為15％的乙醇溶液dermacryl79作為10％的乙醇溶液下列生物粘附物質用于兩種方法中：葡聚糖500,000da葡聚糖750,000da葡聚糖2,000,000da聚環氧乙烷400,000da聚環氧乙烷2,000,000da聚環氧乙烷4,000,000da按照與形成纖維的親水性聚合物的比例加入生物粘附物質，使得生物粘附物質與形成纖維的親水性聚合物的重量比為0.1-2。得到的特定重量比為：0.2、0.25、0.3、0.4、0.6、0.7、0.75、0.8、1、1.2、1.25、1.3、1.5、1.6、1.7和2。在形成纖維的親水性聚合物溶解后，加入咪喹莫德和所述生物粘附物質，得到混懸液。然后如本文所述電紡該混懸液。實施例5包含含有咪喹莫德的在疏水性裱褙層上分層的纖維的雙層組合物的制備制備如實施例3和4中所述的纖維，但對包含聚(己內酯)的疏水層電紡，得到雙層組合物。實施例6包含藥物物質二丙酸倍他米松或丙酸氯倍他索和作為生物粘附物質的葡聚糖且備用于電紡的醇凝膠的制備組合物iiiiiiiv成分(mg)聚維酮-kollidon90f100100100100葡聚糖750.00075757575檸檬酸三丁酯0501000中鏈甘油酯00075二丙酸倍他米松(bdp)或丙酸氯倍他索5555乙醇1000100010001000將bdp或丙酸氯倍他索、檸檬酸三丁酯和/或中鏈甘油三酯溶于乙醇。然后通過攪拌和超聲加入具有約750.000分子量的葡聚糖，且最終在緩慢攪拌的過程中加入聚維酮90.000。將得到的混懸液攪拌過夜以完成形成纖維的親水性聚合物溶解。然后如本文所述電紡該混懸液。實施例7包含藥物物質二丙酸倍他米松或丙酸氯倍他索和作為生物粘附物質的聚環氧乙烷且備用于電紡的醇凝膠的制備組合物iiiiiiivv成分(mg)eudragitrs150150150150150聚氧乙烯750,0007575757575檸檬酸三丁酯050100075中鏈甘油三酯0007575二丙酸倍他米松(bdp)或丙酸氯倍他索55555乙醇10001000100010001000為了制備備用于旋轉的醇凝膠，將bdp或丙酸氯倍他索、檸檬酸三丁酯和/或中鏈甘油酯溶于乙醇。然后通過攪拌和超聲加入具有約750.000分子量的聚環氧乙烷，且最終在緩慢攪拌的過程中加入eudragitrs。將得到的混懸液攪拌過夜以完成形成纖維的親水性聚合物溶解。然后如本文所述電紡該混懸液。實施例8包含藥物物質咪喹莫德和作為生物粘附物質的葡聚糖的且備用于電紡的醇凝膠的制備將咪喹莫德混懸于乙酸鹽緩沖液，得到混懸液，其中咪喹莫德部分溶解。將檸檬酸三丁酯和/或中鏈甘油三酯溶于乙醇。加入得到的咪喹莫德混懸液。然后通過攪拌和超聲加入具有約750.000分子量的葡聚糖，且最終在緩慢攪拌的過程中加入eudragitrs。將得到的混懸液攪拌過夜以完成形成纖維的親水性聚合物溶解。然后電紡該混懸液。使用電紡制造方法與如下設置將上述實施例中給出的凝膠制成片：從頂端到采集器的距離：25cm頂端電場：-20kv采集器處的電場：-+6kv針頭幾何形狀：18號計量針頭流速：10ml/h溫度：室溫濕度：60％實施例9包含含有藥物的層和裱褙層的雙層組合物的制備制劑i-電紡ii-涂敷iii-涂敷成分mg聚維酮-kollisone90f100100100葡聚糖750.000757575bdp或丙酸氯倍他索555乙醇1,0001,0001,000lubrizol-carbothane0++制備4種組合物，其中2種不含任何涂層且將ii-涂層噴在電紡纖維上，而通過在電紡纖維上部旋轉制備iii涂層。實施例10組合物的體內粘附測試通過將1cmx1cm片置于舌頭中部測試本文實施例中示例的電紡纖維的生物粘附性。要求測試纖維的受試者以0-5的等級評價生物粘附性，其中5是強生物粘附性，而0是無生物粘附性。實施例11電子顯微鏡分析來自實施例3中給出的2種不同組合物的電子顯微鏡照片如圖1中所示。從該圖中可以觀察到，藥物顆粒的大小遠小于纖維，其中藥物物質混懸于乙酸鹽緩沖液中，即證實在旋轉前部分藥物物質溶于乙酸鹽緩沖液。實施例12電紡纖維的體外粘附測試借助于如圖2中所示的生物粘附測量裝置測定電紡纖維的生物粘附力。將口腔粘膜切成條/片并且用tyroide溶液洗滌。在測試時，使用橡皮圈和鋁蓋將口腔粘膜切片(c)固定在上部的玻璃小瓶(b)上，保持粘膜側面在外部。每個暴露的粘膜的直徑為1cm。將具有綿羊口腔粘膜(c)的小瓶儲存在37℃下10min。然后將帶有口腔粘膜切片(c)的1支小瓶和另一支小瓶固定在高度可調節的盤(e)上。對于下部的小瓶，借助于雙層膠帶固定電紡纖維(d)，粘附側面向下。調整下部小瓶的高度，使得電紡纖維可以附著于上部小瓶上的綿羊口腔粘膜。將恒定力施加于上部小瓶2min，此后，除去，并且將上部小瓶連接于天平。然后以0.5g的遞增量緩慢地加入右側盤上的重量，直到兩支小瓶恰好彼此分離。將分離兩支小瓶所需的總重量(g)取為生物粘附強度測量值。根據該生物粘附強度，可以計算粘附力。還可以使用另外適合的方法，例如kockish等人在journalofcontrolledrelease，77(2001)1-6中所述的體外和體內方法，該文獻以其完整的形式并入本文作為參考。實施例13組合物的體外釋放測試本研究的目的在于探索聚合物和生物粘附聚合物、增塑劑和油釋放增強劑在二丙酸倍他米松、bdp或丙酸氯倍他索從本文所述組合物中的體外釋放中的作用。膜：dow7-4107siliconeelastomermembrane，75μm。擴散池系統：改良的透析池。受體隔室：3.75ml。通過在受體隔室填充前后稱重組裝的池登記每個池的實際體積。直徑：1.55cm，相當于1.89cm2的可利用的擴散面積。將硅酮膜片切成大小(圓形，0＝22mm)。將該膜置于透析池的兩個隔室之間，其中有光澤的側面面向供體隔室。將電紡貼片制劑通過按壓傳動裝置直接施加于膜上。給受體隔室填充預熱和脫氣的受體介質(每個池實際體積通過稱重登記)并且除去可能的氣泡。用塑料塞和石蠟膜密封采樣臂，以防止受體介質蒸發。使用在受體隔室中放置的磁棒獲得受體相的均勻混合。將擴散池置于設定在37℃的加熱箱中，以維持膜表面上的溫度在32℃。設定攪拌床。受體介質：10％w/w在0.05mph4.0的乙酸鹽緩沖液中的甲基-13-環糊精。用超聲水浴將該受體介質脫氣最少20分鐘，然后開始本實驗，然后進行24h和48h采樣。確保在本研究期間的所有時間點處存在漏槽狀態；即藥物化合物在受體相中的濃度低于藥物物質在所述介質中的溶解度的10％。暴露和采用次數：在定期時間間隔從每個池中抽取1500μl樣品(稱重和登記實際體積)。在每次采樣后。用預熱的新鮮受體介質重新填充受體隔室(確切地與抽取相同的體積)。將抽取的樣品儲存在棕色密封的hplc小瓶中在2-8℃下，并且避光，直到在本實驗結束時，通過hplc分析定量。采樣時間點：0、1、6、24、30、48、54、72h。研究設計：測試每一制劑，3次重復樣本(n＝3)。實施例14體外皮膚穿透研究為了研究來自實施例3和6的咪喹莫德的皮膚穿透和滲透，進行皮膚擴散實驗。將來自豬耳的完整厚度的皮膚用于本研究。清潔皮膚并且保持冷凍在-18℃下，然后使用。在本實驗前的當天，將皮膚置于冷藏箱(5±3℃)中以便緩慢除霜。基本上按照t.j.franz，″thefinitedosetechniqueasavalidinvitromodelforthestudyofpercutaneousabsorptioninman″，currentproblemsindermatology，1978，j.w.h.mall(ed.)，karger，basel，pp.58-68中所述的方式使用具有3.14cm2的可利用擴散面積和8.6-11.1ml受體體積的固定franz-型擴散池。對于每個池測定和登記特定的體積。將磁棒置于每個池的受體隔室內。在固定皮膚后，將生理鹽水(35℃)填充入每個受體室以便水化皮膚。將池置于熱控制水浴中，將該水浴置于300rpm的磁攪拌器上。將水浴中的循環水保持在35±1℃，在皮膚表面上得到約32℃的溫度。30min后，用由1份乙酸鹽緩沖液(100mm，ph4，0)和1份鹽水組成的受體介質替換鹽水。測試包含咪喹莫德的每種測試組合物的體外皮膚滲透，3次重復樣本(即n＝6)。用吸管將每種測試組合物在0小時時施加于皮膚膜上。使皮膚穿透實驗進行24小時。然后從受體隔室中采集樣品，直至72小時。通過hplc測定樣品中咪喹莫德的濃度。實施例15口腔組織培養物中的體外穿透所用儀器如圖3中所示。通過按壓傳動裝置將包含二丙酸倍他米松或丙酸氯倍他索的旋轉片制劑直接施加于膜上。將池保持在37℃下的加熱箱中。給受體隔室填充預熱的受體介質。通過稱重登記每個池的實際體積。受體介質由10w/w在0.05mph4.0乙酸鹽緩沖液中的甲基-13-環糊精組成。在不同時間間隔直到48小時，取出接收器流體樣品并且用新鮮預熱的受體介質替換。將抽取的樣品儲存在棕色密封hplc小瓶中在2-8°供體介質中，并且避光，直到在本實驗結束時通過hplc分析定量。一式三份進行每次實驗。實施例16人細胞培養物中的體外皮膚刺激研究根據oecd’stestguidelines“oecdguidelinesforthetestingofchemicals-invitroskinirritation：reconstructedhumanepidermistestmethod.439，2013年7月26日采用，測試在人細胞培養物中的體外皮膚刺激研究。實施例17生物粘附物質的溶解度測定使用歐洲藥典(europeanpharmacopoeia)5.0(5.11節，p.565)推薦的方法測定生物粘附物質。歐洲藥典使用如下術語定義物質在特定溶劑中的溶解度(1.4節，p.7)：用于測定葡聚糖類和聚環氧乙烷溶解度的實驗方法如下所述：溶解方法；振搖試管(1min)并且放入在25±0.5℃下的恒溫裝置中15min。如果物質不完全溶解，則反復振搖(1min)并且將試管放入恒溫裝置中15min。方法：1)將100mg細粉物質稱重入帶塞試管(16mm內徑和160mm長)，加入0.1ml溶劑并且如溶解方法中所述處理。如果該物質完全溶解，則它是極為可溶的。2)如果該物質不完全溶解，則加入0.9ml溶劑并且如溶解方法中所述處理。如果該物質完全溶解，則它是易溶的。3)如果該物質不完全溶解，則加入2.0ml溶劑并且如溶解方法中所述處理。如果該物質完全溶解，則它是可溶的。4)如果該物質不完全溶解，則加入7.0ml溶劑并且如溶解方法中所述處理。如果該物質完全溶解，則它是略溶的。5)如果該物質不完全溶解，則將10mg細粉物質稱重入帶塞試管，加入10.0ml溶劑并且如溶解方法中所述處理。如果該物質完全溶解，則它是微溶的。6)如果該物質不完全溶解，則將1mg細粉物質稱重入帶塞試管，則加入10.0ml溶劑并且如溶解方法中所述處理。如果該物質完全溶解，則它極微溶的。材料物質：1)dex20：具有mw2,000,000(pharmacosmos)的葡聚糖2)peo20：具有mw2,000,000(sigmaaldrich)的聚環氧乙烷溶劑：1)3vol％乙醇中的蒸餾水結果步驟dex20peo201不溶不溶2不溶不溶3不溶不溶4不溶不溶5不溶不溶6不溶不溶討論和結論·生物粘附物質(即葡聚糖和聚環氧乙烷)在歐洲藥典推薦的方法的最后步驟后不完全溶解，其中將1mg物質加入到10ml溶劑中。·這意味著需要10,000ml以上溶劑溶解1g兩種物質。·因此，使用歐洲藥典中定義的術語，可以將制備本發明組合物中使用的生物粘附物質(即葡聚糖和聚環氧乙烷)描述為在3vol％乙醇中的蒸餾水中幾乎不溶。實施例18加入到乙醇中的導致纖維成功形成的水的最大量的測定通過制備一系列聚乙烯吡咯烷酮(pvp)和/或eudragitrs100在蒸餾水水和乙醇共混物中的溶液測定可以加入到溶劑系統中的最大水量，然后電紡以證實形成纖維。溶液組成·pvp＝10wt％·eudragitrs100＝0wt％和5wt％·溶劑＝不同比例的蒸餾水和乙醇的共混物電紡條件·15號計量針頭·電壓＝16kv·距離＝19cm·流速＝5ml/h結果·易于加工使用至多50vol％水制備的溶液，生成纖維和良好品質的材料。·在改良電紡條件后，使用60vol％水制備的溶液可以生成纖維。得到的材料具有不能令人滿意的品質。·在改良電紡條件后，僅由pvp與75vol％和100vol％蒸餾水制成的溶液可以生成纖維。得到的材料具有不能令人滿意的品質。·由pvp和eudragitrs100與75vol％和100vol％蒸餾水制成的溶液不能加工，因為eudragitrs100不溶。結果·當暴露于水時，電紡pvp和eudragitrs100也顯而易見地顯示增加的溶解度和降低的材料完整性，因為溶劑系統中的含水量增加。結論·可以將至多50vol％的蒸餾水加入到乙醇中并且產生由pvp和/或eudragitrs100制成的良好的電紡纖維。·實際上，水在所用溶劑系統中的濃度在i)確保形成纖維的親水性聚合物的良好溶解度和生物粘附物質差溶解度；與ii)接觸水的生物粘附物質特性之間保持平衡；所述生物粘附物質僅應當影響溶劑系統的粘度至較低限度，因為高粘性溶劑系統使得難以電紡纖維。·溶劑系統中增加的含水量(＞20vol％)在暴露于水時影響pvp+eudragitrs100電紡纖維的行為。實施例19還可以使用另外的聚合物生產的電紡纖維的證實不同的親水性聚合物可以適合于纖維形成：聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、乙基纖維素、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、丙烯酸酯類和丙烯酸共聚物。進行本領域的簡單文獻綜述以便學習可以有利于電紡纖維生產的可能的溶液和加工條件。然后，使用如下在不同溶劑系統中的聚合物的溶液研究非pvp和eudragit的電紡聚合物的可能性：1)聚(乙烯醇)，99+％水解的，mw146,000-186,0002)羧甲基纖維素鈉，mw～250,0003)羥丙基纖維素，mw～100,0004)乙基纖維素，乙氧基含量48％，10cps最初，選擇的溶劑是乙醇和蒸餾水。根據fao(foodandagricultureorganizationoftheunitednations)，這些聚合物在乙醇和水中的溶解度如下：因此，基于該信息，pva和cmc無法易溶于乙醇。聚(乙烯醇)(pva)·pva在(70-90)℃在連續攪拌下溶于蒸餾水，直到形成澄清溶液。·濃度＝6wt％。·當使用20kv和1.25ml/h時形成電紡纖維。·不規則纖維形成-目前不足以用作制造本發明組合物中的形成纖維的親水性聚合物。乙基纖維素(ec)·ec充分溶于乙醇和四氫呋喃。·濃度＝10-15wt％。·在寬范圍加工條件下不能電紡，但加工參數的適當調整能夠加工纖維。·然而，通過與pvp共混(即10wt％pvp和5wt％ec)可以生產電紡纖維和完整的基板。·得到的材料展示出在水中降低的溶解度，與電紡pvp和rs100類似。羥丙基纖維素(hpc)·hpc充分溶于乙醇和四氫呋喃。·濃度＝10-15wt％·在寬范圍加工條件下不能電紡，但加工參數的適當調整能夠加工纖維。·然而，通過與pvp共混(即10wt％pvp和5wt％ec)可以生產電紡纖維和完整的基板。·將hpc添加到pvp中不會降低電紡纖維的溶解度。羧甲基纖維素(cmc)·cmc充分溶于蒸餾水。·濃度＝1-3wt％·在寬范圍加工條件下不能電紡。·在與聚環氧乙烷(cmc∶peo1∶2)共混并且添加25vol％乙醇至蒸餾水后結果部分改善，不過，未觀察到纖維形成。結論·pva可以電紡，不過，目前的結果不足以制備本發明的組合物。·如果與pvp共混，則ec和hpc可以電紡。·cmc目前不能電紡。·ec、hpc和cmc的結果不同于文獻中報道的結果。·可能需要進一步調整加工參數。實施例20不同eudragit組合物的可紡性的證實在患者中舉出了不同的eudragit組合物，并且認為重要的是發現所述組合物可以成功地用于生產電紡纖維。將下列組合物鑒定為有意義的研究：eudragit化學組成e100堿性丁基化甲基丙烯酸酯共聚物l100甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(1∶1)s100甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(1∶2)l100-55甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(1∶1)，a型rl100甲基丙烯酸銨基酯共聚物，a型rs100甲基丙烯酸銨基酯共聚物，b型plastoidb基于甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸甲酯的中性共聚物eudragitrs100·甲基丙烯酸銨基酯共聚物，b型。·溶于3vol％在乙醇中的蒸餾水。·能夠電紡。·與pvp共混時良好的纖維形成。eudragitl100-55·甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(1∶1)，a型。·溶于乙醇。·能夠電紡形成良好品質的材料。·如果共混兩種或多種形成纖維的親水性聚合物用于纖維形成，則所用的聚合物應當能夠在所用溶劑系統中共混合，且它們應當溶解。實施例21所用生物粘附物質的分子量本實施例的目的在于證實啟示用于本發明組合物的生物粘附物質可以在所述分子量范圍內使用。一種需求在于生物粘附物質必須不易溶于所用溶劑系統，溶解度應當是略溶或更低。這設定了在作為例如葡聚糖分子量方面的限制，且具有低分子量的peo無法滿足溶解度標準。我們的實驗工作已經證實：·聚合物的生物粘附強度傾向于隨分子量的增加而增加。·這涉及產生相互滲透層和與軟組織表面纏結所必不可少的決定性的分子長度。·在聚環氧乙烷的情況中，其具有高度線性的構造，粘合強度增加高至4,000,000的分子量。·在葡聚糖類的情況中，其呈現更卷曲的結構，據報道其在低和高分子量下均展示出類似的生物粘附強度，這歸因于功能性葡聚糖基團的‘屏蔽作用’。對于聚環氧乙烷，使用具有400,000和2,000,000分子量的peo對電紡組合物的生物粘附特性進行實驗研究。·盡管在兩種組合物之間不存在顯著性差異，但是具有2,000,000的聚環氧乙烷的貼片呈現具有較小變異性和較大平均粘合時間的結果。對于葡聚糖類，使用包含具有500,000和2,000,000分子量的葡聚糖類的電紡材料進行本實驗研究。·類似地，盡管在兩種組合物之間不存在顯著性差異，但是具有2,000,000的葡聚糖的貼片呈現具有較大平均粘合時間的結果。總之，在生物粘附研究中選擇高分子量物質，因為它們展示出比低分子量的那些更明確定義的結果。實施例22可以加入到電紡溶液中的生物粘附物質的最大量的測定通過制備一系列聚乙烯吡咯烷酮(pvp)在具有遞增量的生物粘附物質的乙醇中的溶液測定可以加入到電紡材料中的最大生物粘附物質量，然后電紡以證實形成纖維。溶液組成·pvp＝10wt％·生物粘附物質＝聚環氧乙烷，mw2,000,000(peo20)；和葡聚糖類，mw2,000,000(dex20)·溶劑＝乙醇電紡條件·15號計量針頭·電壓＝16kv·距離＝19cm·流速＝5ml/h結果·易于加工具有至多30wt％dex20和20wt％peo20的溶液，生成具有良好品質的纖維和材料。·可以電紡具有40wt％dex20和30wt％peo20的溶液，但得到的材料因溶液的高粘度而不具有令人滿意的品質。·不能加工具有50wt％dex20和40wt％peo20的制劑。其粘度過高以至于無法電紡，且其外觀比溶液樣更具有糊狀樣。實施例23還可以使用另外的生物粘附物質生產的電紡纖維的證實已經進行了使用非葡聚糖和聚環氧乙烷的一定范圍的生物粘附物質的實驗。進行簡單的本領域文獻綜述以便鑒定可以加入到電紡纖維中的可能的生物粘附物質。然后提出如下親水性物質：生物粘附劑在乙醇中的溶解度在水中的溶解度藻酸鈉不溶緩慢地溶解，形成粘性溶液羧甲基纖維素鈉不溶形成粘性膠體溶液脫乙酰殼多糖不溶不溶，除非ph＜6或脫乙酰化聚(乙烯醇)略溶可溶所用物質是：1)來自褐藻類的藻酸鈉，中等粘度2)羧甲基纖維素鈉，mw～250,0003)脫乙酰殼多糖，中等分子量4)聚(乙烯醇)，99+％水解的，mw146,000-186,000作為提供的物質的粒徑過大以至于無法添加到電紡纖維中。因此，研磨全部物質并且過篩以產生具有＜150μm粒徑的粉末。然后在如下條件下制備和加工電紡溶液：·20wt％在乙醇中eudragitl100-55+10wt％生物粘附物質·15號計量針頭·電壓＝16kv·距離＝19cm·流速＝2.5ml/h·結果顯示其它的生物粘附物質適用于本文上下文。·聚(乙烯醇)和脫乙酰殼多糖顆粒在干燥樣品后可見，而其它物質不明顯。這啟示聚(乙烯醇)和脫乙酰殼多糖可以是具有最低生物粘附潛能的物質，這歸因于在室溫下在水中緩慢溶解。實施例24使用乙醇作為溶劑的pvp的纖維形成進行實驗以便研究pvp的纖維形成是否依賴于pvp在乙醇中的濃度。得到如下結果：1)2.5wt％pvp-不形成纖維。而是觀察到電噴霧(即形成非纖維的顆粒)，甚至在流速降至2.5ml/h和1ml/h后。2)5wt％pvp-觀察到纖維形成。由各纖維構成的膜良好地形成。3)7.5wt％pvp-觀察到纖維形成。由各纖維構成的膜良好地形成。4)10wt％pvp-觀察到纖維形成。由各纖維構成的膜良好地形成。5)12.5wt％pvp-觀察到纖維形成。由各纖維構成的膜良好地形成。6)15wt％pvp-觀察到纖維形成。由各纖維構成的膜良好地形成。7)20wt％pvp-觀察到纖維形成。在流速降至2.5ml/h且至采集器的距離增加至23cm后可以制成各纖維構成的膜。8)25wt％pvp-觀察到纖維形成。在流速降至1ml/h且至采集器的距離增加至23cm后可以制成膜。然而，得到的膜比1)-7)中得到的膜的良好品質低。全部溶液使用乙醇制備。電紡條件如下，另有所示的除外：-電壓＝15kv-流速＝5ml/h-至采集器的距離＝19cm觀察到纖維的直徑隨pvp濃度的增加而增加。在20wt％和25wt％pvp的情況中，這導致溶劑更為緩慢地蒸發且沉積后纖維融合，形成薄膜。在這些情況中，至采集器的距離增加至23cm，以便得到由各纖維構成的膜。另外，采集器上纖維沉積區域隨濃度的增加而減小。20wt％和25wt％pvp的粘度顯著大于其它溶液，可能導致上述舉出的纖維形成。在25wt％的具體情況中，電紡前因其粘性而難以從溶液中消除氣泡。可以有20wt％和25wt％生成纖維。這些結果啟示用于制造本發明纖維的pvp濃度的最佳范圍可以為5wt％-20wt％，其中濃度約為10wt％產生極為良好的結果。當前第1頁12