本發明涉及包含分散的至少部分中和的酯化纖維素醚的水性組合物、用于生產所述組合物的方法，以及由所述水性組合物制成的包衣劑型和膠囊殼。
背景技術：
纖維素醚的酯、它們的用途和用于制備它們的方法是本領域中通常已知的。例如美國專利號4,226,981和4,365,060中所述，用于生產纖維素醚酯的已知方法包括纖維素醚與脂肪族單羧酸酐或二羧酸酐或其組合的反應。
各種已知的酯化纖維素醚被用作藥物劑型的腸溶聚合物，例如鄰苯二甲酸甲基纖維素(MCP)、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCP)、甲基纖維素琥珀酸酯(MCS)或羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯(HPMCAS)。酯化纖維素醚被用于包衣劑型，例如片劑、微粒或膠囊。腸溶聚合物保護藥物免受酸性環境中的失活或降解或防止藥物對胃的刺激，但是溶解在腸道中以釋放其中所含的藥物。美國專利號4,365,060公開了腸溶性膠囊，據說其具有優異的腸溶性表現。
腸溶包衣或膠囊可以由酯化纖維素醚的有機溶液或水溶液制備。歐洲專利申請EP 0 662 323和EP 0 677 322公開了制備用于包衣固體藥物制劑的水性乳液的方法，其中將纖維素聚合物溶解在與水混溶的有機溶劑中或有機溶劑與水的混合物中，得到聚合物溶液，其聚合物濃度不大于10wt％，將溶液與(額外的)水混合以將所述溶液分散在水中，然后除去有機溶劑。公開的日本專利申請JP8109124-A公開了通過加入陰離子表面活性劑和噴霧干燥由此類乳液生產包衣粉。然而，有機溶劑通常不是藥物或營養用途所需要的。因此，尋求用水溶液代替酯化纖維素醚的有機溶液。
英國專利申請GB 2 353 215公開了用具有高蒸汽壓力的緩沖劑如碳酸氫銨來將水的pH增加至7.8，并溶解腸溶聚合物，例如鄰苯二甲酸醋酸纖維素(CAP)、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素(HPMCP)、乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素(HPMCAS)或聚甲基丙烯酸酯的用途。在水性包衣溶液干燥時，緩沖劑蒸發并將聚合物變成其非離子化形式。美國專利申請2009/0297565公開了用碳酸氫銨中和的腸溶聚合物的水溶液來包衣非常細的藥物顆粒的用途。不幸的是，通過這種方法只能得到非常稀的溶液。基于水的量，中和的水溶液僅包含4-6％的腸溶聚合物。此類溶液需要大量時間和能量進行干燥。
考慮到酯化纖維素醚的有機溶液和水溶液的已知缺點，本領域技術人員已經對腸溶聚合物的水性分散體進行了大量研究。
歐洲專利申請EP 0 648 487公開了一種水性分散體，其包含5至15wt％的腸溶包衣基質，例如HPMCAS或HPMCP。以HPMCAS或HPMCP的重量計，水性分散體還包含15-40wt％的塑化劑，例如檸檬酸三乙酯或三乙酸甘油酯，和0.1-10wt％的陰離子表面活性劑，例如烷基硫酸鈉或脂肪酸的鈉鹽或鉀鹽。然而，需要使用如此大量的塑化劑是顯著的缺點。
國際專利公開WO 96/10995公開了用于制備水性腸溶包衣懸浮液的腸溶膜包衣干粉組合物，其包含腸溶成膜聚合物，優選聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯、防粘劑、粘度調節劑和堿化劑。腸溶聚合物的粒度使得90％的聚合物顆粒低于25微米，優選低于13微米。堿化劑用作抗聚結劑或穩定劑并降低包衣的粘性。粘度調節劑有助于成膜，用作組合物中不溶性組分的懸浮劑，并增加包衣懸浮液的粘度。然而，其中腸溶聚合物具有至多13微米或甚至至多25微米的粒度的水性腸溶包衣懸浮液在缺少大量佐劑的情況下不能形成穩定的懸浮液或分散液，這可能損害最終膜的腸溶性。
美國專利號5,910,319公開了腸溶氟西汀丸，其包含a)由氟西汀和賦形劑組成的芯層，b)任選的隔離層，c)包含HPMCAS的腸溶層，以及d)任選的終飾層。美國專利討論了當腸溶聚合物作為水性懸浮液施用時，在獲得均勻的、一致的膜時經常出現問題。重要的是，懸浮液保持均勻，并且不產生有利于聚合物凝聚的條件。最好在施用前將HPMCAS懸浮液冷卻至低于20℃并冷卻用于將HPMCAS懸浮液施用至基體的管道和噴嘴。由于HPMCAS懸浮液的復雜性，美國專利號5,910,319建議，只要可能，優選將腸溶包衣作為水溶液施用。在HPMCAS的情況下，推薦通過加入氨，優選以氫氧化銨水溶液的形式進行完全或部分中和。在一個具體實施例中，包含6wt％HPMCAS的腸溶包衣懸浮液通過加入0.47重量的氫氧化銨來完全中和。不幸的是，在水性懸浮液中HPMCAS的這種量過低。
美國專利申請公開US 2012/0161364公開了一種用于腸溶硬膠囊的水性組合物，其包含腸溶基質材料例如HPMCAS或HPMCP、膠囊形成助劑例如纖維素醚，以及中和劑例如氫氧化鈉、氨水、氫氧化鉀或氫氧化鈣。以水性組合物的總重量計，腸溶基質材料的量被認為是8-25％。根據工作實例，HPMCP的量為14-20wt％，而HPMCAS的量為約15wt％。不幸的是，由此類組合物制備的膠囊都需要充分中和，從而在膠囊中留下大量中和劑，這損害膠囊的腸溶性。
國際專利申請WO 2013/164122公開了用于制造膠囊殼的水性組合物，其包含5-50wt％的多種功能聚合物。在大多數實例中，膠囊由Aquacoat CPD 30分散體生產，所述分散體為包含23wt％的非鹽化的乙酸鄰苯二甲酸纖維素(CAP)和7wt％的泊洛沙姆，任選地與少量的HPMCAS漿料混合的30wt％的水性分散體。通常可以獲得均勻的膜。還公開了包含14％固體的HPMCAS分散體。雖然使用20％檸檬酸三乙酯作為成膜助劑，但當將銷加熱至50℃并浸入分散體中時，HPMCAS聚合物凝集，但膜迅速破裂并流下。
國際專利申請WO 2013/164121公開了包含分散在水中的HPMCAS聚合物的水性組合物，其中所述聚合物用至少一種堿性物質例如氨、氫氧化鈉、氫氧化鈣、氫氧化鉀、陽離子聚合物及其混合物來部分中和。以水性組合物的總重量計，聚合物的量被認為是在15-25％的范圍。WO 2013/164121的實例說明了由包含16-20wt％固體的水性分散體制備的HPMCAS膜的制備。
盡管與當使用如WO 2013/164122中公開的未鹽化的HPMCAS相比，當使用如WO 2013/164121中公開的部分中和的HPMCAS時水性分散體中更高含量的HPMCAS固體是可能的，并且可以制備改進的膜，但仍然迫切需要提供具有改進的成膜性質的HPMCAS或其它酯化纖維素醚的水性分散體。還需要提供包含相當高濃度的HPMCAS或其它酯化纖維素醚的水性分散體。在水性分散體中相當高濃度的HPMCAS或其它酯化纖維素醚降低了在其使用之前輸送分散體的成本，并且降低了當由分散體制備膜時去除水所需的時間和能量。令人驚奇的是，已經發現如下所述的新的水性分散體具有改進的成膜性質。
技術實現要素：
本發明的一個方面是水性組合物，其包含以水性組合物的總重量計至少10wt％的分散的酯化纖維素醚，其中酯化纖維素醚包含
(i)式-C(O)-R-COOH的基團，或
(ii)脂族一價酰基和式-C(O)-R-COOH的基團的組合，
R是二價脂族或芳族烴基，且
基團-C(O)-R-COOH的至少一部分被碳酸、甲酸或乙酸的銨鹽中和，且
其中分散的酯化纖維素醚顆粒的d90至多10微米，d90為其中90質量％的顆粒具有較小的當量直徑而另外10質量％具有較大的當量直徑的直徑。
本發明的另一方面是用于生產上述水性組合物的方法，其中所述方法包含以下步驟：
在水性稀釋劑存在下，研磨酯化纖維素醚，所述酯化纖維素醚包含(i)式-C(O)-R-COOH的基團或(ii)脂族一價酰基和式-C(O)-R-COOH的基團的組合，其中R是二價脂族或芳族烴基，以及
在研磨酯化纖維素醚之前、期間或之后，將碳酸、甲酸或乙酸的銨鹽以及任選的一種或多種佐劑與酯化纖維素醚共混以中和基團-C(O)-R-COOH的至少一部分，
其中以使得以水性組合物的總重量計酯化纖維素醚的重量為至少10wt％的量加入水性稀釋劑、酯化纖維素醚、碳酸、甲酸或乙酸的銨鹽以及任選的佐劑。
本發明的再一方面是用于生產上述水性組合物的方法，其中所述方法包含以下步驟：
熔化a)酯化纖維素醚，酯化纖維素醚包含(i)式-C(O)-R-COOH的基團或(ii)脂族一價酰基和式-C(O)-R-COOH的基團的組合，其中R是二價脂族或芳族烴基，
將b)水性稀釋劑中的熔化的酯化纖維素醚乳化，
在將水性稀釋劑中熔化的酯化纖維素醚乳化的步驟之前、期間或之后加入c)碳酸、甲酸或乙酸的銨鹽，以及任選的d)一種或多種佐劑，以中和基團-C(O)-R-COOH的至少一部分，
其中組分a)、b)、c)和任選的d)以使得以水性組合物的總重量計酯化纖維素醚的重量為至少10wt％的量加入，以及
冷卻乳液以形成水性分散體。
本發明的再一方面是用由上述水性組合物制備的包衣包覆的劑型。
本發明的再一方面是由上述水性組合物制成的膠囊殼。
本發明的再一方面是包含上述膠囊殼并且還包含藥物或營養或食品補充劑或其組合的膠囊。
本發明的再一方面是用于生產膠囊殼的方法，其包含以下步驟：提供上述水性組合物，將模塑銷預熱至高于水性組合物的溫度，將預熱的模塑銷浸入水性組合物中，通過從所述水性組合物中取出所述銷而在所述模塑銷上形成膜，以及干燥模塑銷上的膜。
具體實施方式
令人驚奇的是，已經發現，可以由如下所述的新的水性組合物制備具有良好品質和高透明度的膜，例如膠囊或包衣。水性組合物包含相當高濃度的分散的酯化纖維素醚。因此，當制備膜，例如膠囊或包衣時，可以避免過度大量的水性稀釋劑的蒸發。
包含在本發明的組合物中的酯化纖維素醚具有纖維素主鏈，纖維素主鏈具有β-1,4糖苷鍵結合的D-吡喃葡萄糖重復單元，在本發明的上下文中稱為脫水葡萄糖單元。酯化纖維素醚優選是酯化烷基纖維素、羥烷基纖維素或羥烷基烷基纖維素。這意味著在本發明的組合物中包含的酯化纖維素醚中，脫水葡萄糖單元的至少一部分羥基被烷氧基或羥基烷氧基或烷氧基和羥基烷氧基的組合取代。羥基烷氧基典型地是羥基甲氧基、羥基乙氧基和/或羥基丙氧基。羥基乙氧基和/或羥基丙氧基是優選的。典型地一種或兩種羥基烷氧基存在于酯化纖維素醚中。優選存在單一種類的羥基烷氧基，更優選羥基丙氧基。烷氧基典型地是甲氧基、乙氧基和/或丙氧基。優選甲氧基。上述酯化纖維素醚的實例是酯化烷基纖維素，例如酯化甲基纖維素、乙基纖維素和丙基纖維素；酯化羥烷基纖維素，例如酯化羥乙基纖維素、羥丙基纖維素和羥丁基纖維素；以及酯化羥烷基烷基纖維素，例如酯化羥乙基甲基纖維素、羥甲基乙基纖維素、乙基羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基乙基纖維素、羥丁基甲基纖維素和羥丁基乙基纖維素；以及具有兩個或更多個羥烷基的那些，例如酯化羥乙基羥丙基甲基纖維素。最優選地，酯化纖維素醚是酯化羥烷基甲基纖維素，例如酯化羥丙基甲基纖維素。
脫水葡萄糖單元的羥基被羥基烷氧基取代的程度由羥基烷氧基的摩爾取代(MS(羥基烷氧基))表示。MS(羥基烷氧基)是酯化纖維素醚中每脫水葡萄糖單元的羥基烷氧基的平均摩爾數。應當理解，在羥烷基化反應期間，與纖維素主鏈鍵合的羥基烷氧基的羥基可以進一步被烷基化試劑，例如甲基化劑和/或羥烷基化劑醚化。針對脫水葡萄糖單元的相同碳原子位置的多個后續的羥烷基化醚化反應產生側鏈，其中多個羥基烷氧基通過醚鍵彼此共價鍵合，作為整體每個側鏈形成對纖維素主鏈的羥基烷氧基取代基。
因此，術語“羥基烷氧基”在MS(羥基烷氧基)的上下文中必須解釋為指作為羥基烷氧基取代基的構成單元的羥基烷氧基，其或者包含如上所述的單一羥基烷氧基或側鏈，其中兩個或更多個羥基烷氧基單元通過醚鍵彼此共價鍵合。在所述定義內，羥基烷氧基取代基的末端羥基是否進一步烷基化不是重要的；對于MS(羥基烷氧基)的確認包括了烷基化和非烷基化兩者的羥基烷氧基取代基。酯化纖維素醚通常具有至少0.05，優選至少0.08，更優選至少0.12，并最優選至少0.15的羥基烷氧基的摩爾取代。摩爾取代度通常不大于1.00，優選不大于0.90，更優選不大于0.70，并最優選不大于0.50。
每個脫水葡萄糖單元被烷氧基(例如甲氧基)取代的羥基的平均數表示為烷氧基DS(烷氧基)的取代度。在上述給定的DS的定義中，術語“被烷氧基取代的羥基”在本發明中被解釋為不僅包括直接與纖維素主鏈的碳原子鍵合的烷基化羥基，而且還包括與纖維素主鏈鍵合的羥基烷氧基取代基的烷基化羥基。酯化纖維素醚優選具有至少1.0，更優選至少1.1，甚至更優選至少1.2，最優選至少1.4，特別是至少1.6的DS(烷氧基)。DS(烷氧基)優選不大于2.5，更優選不大于2.4，甚至更優選不大于2.2，并最優選不大于2.05。
最優選地，酯化纖維素醚是具有在上述DS(烷氧基)范圍內的DS(甲氧基)和在上述MS(羥基烷氧基)范圍內的MS(羥基丙氧基)的酯化羥丙基甲基纖維素。
用于本發明的酯化纖維素醚具有(i)式-C(O)-R-COOH的基團或(ii)脂族一價酰基和式-C(O)-R-COOH的基團的組合，其中R是二價脂族或芳族烴基，并且基團-C(O)-R-COOH的一部分被碳酸、甲酸或乙酸的銨鹽中和。
脂族一價酰基優選選自由以下組成的群組：乙酰基、丙酰基和丁酰基，例如正丁酰基或異丁酰基。
優選的式-C(O)-R-COOH的基團是-C(O)-CH2-CH2-COOH、-C(O)-CH＝CH-COOH或-C(O)-C6H4-COOH。在式-C(O)-C6H4-COOH的基團中，羰基和羧基優選排列在鄰位。
優選的酯化纖維素醚是
i)HPMCXY，其中HPMC是羥丙基甲基纖維素，X是A(乙酸酯)或X是B(丁酸酯)或X是Pr(丙酸酯)和Y是S(琥珀酸酯)，或Y是P(鄰苯二甲酸酯)或Y是M(馬來酸酯)，例如羥丙基甲基纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯(HPMCAP)、羥丙基甲基纖維素乙酸酯馬來酸酯(HPMCAM)或羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯(HPMCAS)，或
ii)羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCP)、羥丙基纖維素乙酸酯琥珀酸酯(HPCAS)、羥丁基甲基纖維素丙酸酯琥珀酸酯(HBMCPrS)、羥乙基羥丙基纖維素丙酸酯琥珀酸酯(HEHPCPrS)；以及甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯(MCAS)。
羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯(HPMCAS)是最優選的酯化纖維素醚。
酯化纖維素醚通常具有不超過1.75，優選不超過1.50，更優選不超過1.25，并最優選不超過1.00，或甚至不超過0.65的脂族一價酰基(例如乙酰基、丙酰基或丁酰基)的取代度。脂族一價酰基的取代度可以為零，但優選為至少0.05，更優選至少0.10，最優選至少0.20。
包含在包衣、膠囊和膠囊殼中的酯化纖維素醚的部分中和的式-C(O)-R-COOH的基團，例如部分中和的琥珀酰基的取代度通常為至少0.05，優選至少0.10。部分中和的式-C(O)-R-COOH的基團的取代度通常至多1.6，優選至多1.30，更優選至多1.00，最優選至多0.70，或甚至至多0.60。
i)脂族一價酰基的取代度和ii)部分中和的式-C(O)-R-COOH的基團的取代度的總和通常為至少0.05，優選至少0.10，更優選至少0.20，最優選至少0.30，并特別是至少0.40。所述總和通常不超過2.0，優選不超過1.4，更優選不超過1.15，最優選不超過1.10，并特別地不超過1.00。
本文所用的術語“部分中和的式-C(O)-R-COOH的基團”是指基團-C(O)-R-COOH的一部分被碳酸、甲酸或乙酸的銨鹽中和。優選的碳酸、甲酸或乙酸的銨鹽是碳酸銨、碳酸氫銨、甲酸銨或乙酸銨。最優選碳酸氫銨。最優選地，酯化纖維素醚是被碳酸銨或碳酸氫銨部分中和的羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯。
乙酸酯和琥珀酸酯基團的含量根據“羥丙甲纖維素乙酸酯琥珀酸酯(Hypromellose Acetate Succinate)”，《美國藥典和國家處方集(United States Pharmacopeia and National Formulary)》，NF 29，第1548-1550頁來確定。不管琥珀酸酯基團是否以其酸性或中和形式存在于酯化纖維素醚中，琥珀酸酯基團的含量均被確定為呈其酸性形式(-CO-CH2-CH2-COOH)的琥珀酰基。
對于揮發物校正報告值(如上述HPMCAS專論中的“干燥失重”部分所述測定)。所述方法可以以類似的方式用于測定丙酰基、丁酰基、鄰苯二甲酰基和其它酯基的含量。
酯化纖維素醚中醚基團的含量以與“羥丙甲纖維素(Hypromellose)”，《美國藥典和國家處方集(United States Pharmacopeia and National Formulary)》，USP 35，第3467-3469頁中所述的相同的方式測定。
通過上述分析獲得的醚和酯基團的含量根據下式轉化為單個取代基的DS和MS值。所述式可以以類似方式用于測定其它纖維素醚酯的取代基的DS和MS。
M(MeO)＝M(OCH3)＝31.03Da M(HPO)＝M(OCH2CH(OH)CH3)＝75.09Da
M(乙酰基)＝M(COCH3) M(琥珀酰基)＝M(COC2H4COOH)＝101.08Da
＝43.04Da
M(AGU)＝162.14Da M(OH)＝17.008Do M(H)＝1.008Da
按照慣例，wt％是以包括所有取代基在內的纖維素重復單元的總重量計的平均重量百分比。甲氧基的含量被認為以甲氧基(即-OCH3)的質量為基準。羥基烷氧基的含量被認為以羥基烷氧基(即，-O-亞烷基-OH)；例如羥基丙氧基(即-O-CH2CH(CH3)-OH)的質量為基準。脂族一價酰基的含量被認為以-C(O)-R1的質量為基準，其中R1是一價脂族基團，例如乙酰基(-C(O)-CH3)。式-C(O)-R-COOH的基團的含量被認為以所述基團例如琥珀酰基(即-C(O)-CH2-CH2-COOH)的質量為基準。
包含在本發明的組合物、包衣、膠囊殼或膠囊中的酯化纖維素醚的粘度通常至少1.2mPa·s，優選至少1.8mPa·s，并更優選至少2.4mPa·s，并且通常不大于200mPa·s，優選不大于100mPa·s，更優選不大于50mPa·s，并最優選不大于30mPa·s，以2.0wt％的酯化纖維素醚在0.43wt％水性NaOH的溶液中在20℃根據“羥丙甲纖維素乙酸酯琥珀酸酯(Hypromellose Acetate Succinate)，《美國藥典和國家處方集(United States Pharmacopia and National Formulary)》，NF 29，第1548-1550頁”測量。
基于總重量或水性組合物，本發明的水性組合物包含至少10％，優選至少15％，并更優選至少20％，并且在一些條件下甚至至少25％的在水性組合物中分散狀態的酯化纖維素醚。基于總重量或水性組合物，本發明的水性組合物通常包含至多40％或至多35％的在水性組合物中分散狀態的酯化纖維素醚。本發明的水性組合物可以包含一種、兩種或更多種類型的上述酯化纖維素醚，但是它們的總量應當在上述范圍內。
在本發明的水性組合物中，酯化纖維素醚中的基團-C(O)-R-COOH的至少一部分被碳酸、甲酸或乙酸的銨鹽中和。優選地只有一部分基團-C(O)-R-COOH被中和。更優選地，基團-C(O)-R-COOH被中和至酯化纖維素醚分散但不溶于水性組合物中的程度。這允許水性組合物中的酯化纖維素醚的高濃度，同時保持足夠低的粘度，使得水性組合物仍然可被方便地處理。在本發明的水性組合物中，酯化纖維素醚中優選至少5mol％，更優選至少10mol％，最優選至少15mol％或20mol％，并特別地至少30或40mol％的式-C(O)-R-COOH的基團被碳酸、甲酸或乙酸的銨鹽中和。優選至多80mol％，更優選至多70mol％，最優選至多60mol％，并特別地至多50mol％的式-C(O)-R-COOH的基團被碳酸、甲酸或乙酸的銨鹽中和。優選的碳酸、甲酸或乙酸的銨鹽是碳酸銨、碳酸氫銨、甲酸銨或乙酸銨。最優選碳酸氫銨。優選地，碳酸、甲酸或乙酸的銨鹽以使得組合物的所得pH在23℃下測量時為至少4.0，更優選至少4.3，并最優選至少4.6；并優選至多6.0，更優選至多5.5，并最優選至多5.2的量并入水性組合物中。為了實現此類中和度，每mmol包含在水性組合物中的式-C(O)-R-COOH基團，將典型地至少0.02mmol，優選至少0.05mmol，并更優選至少0.10mmol，并典型地至多0.60mmol，優選至多0.40mmol，并更優選至多0.30mmol的碳酸、甲酸或乙酸的銨鹽并入水性組合物中。本領域技術人員了解，基于碳酸、甲酸或乙酸的銨鹽的分子量、酯化纖維素醚的脫水葡萄糖單元的分子量、式-C(O)-R-COOH的基團的取代度以及需要用碳酸、甲酸或乙酸的銨鹽中和的酯化纖維素醚中基團-C(O)-R-COOH的摩爾百分數，多少碳酸、甲酸或乙酸的銨鹽與酯化纖維素醚適當共混。例如，當羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯被碳酸氫銨部分中和時，每100g羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯優選至少0.3g，更優選至少1.0g，并最優選至少1.5g碳酸氫銨或碳酸銨。每100g羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸使用優選至多5.0g，更優選至多2.5g，并最優選至多1.9g的碳酸氫銨或碳酸銨。
令人驚訝地，已經發現如果基團-C(O)-R-COOH的部分被碳酸、甲酸或乙酸的銨鹽，例如碳酸氫銨中和，而不是基團-C(O)-R-COOH的部分被其它堿性物質例如氫氧化鈉中和，則可以由水性分散體生產具有更好品質，例如透明度增加的膜，例如膠囊或包衣。
本發明的水性組合物為水性分散體的形式，典型地為穩定分散體的形式。分散的酯化纖維素醚具有至多10微米，典型地至多8微米，更典型地至多6微米，最典型地甚至僅至多5，并且在許多情況下甚至僅至多4微米或甚至僅至多3微米的d90，d90是其中90質量％的顆粒具有較小的當量直徑而另外10質量％具有較大的當量直徑的直徑。當量粒度d是具有與給定顆粒的體積相同的體積的球的直徑。分散的酯化纖維素醚典型地具有0.7微米以上，更典型地1.0微米以上，最典型地1.5微米以上的d90。
平均粒度典型地為0.5微米以上，更典型地為0.7微米以上，并最典型地為0.8微米以上；并且典型地至多8微米，更典型地至多6微米，甚至更典型地至多4微米，并最典型地甚至僅至多3微米或甚至僅至多2微米。
分散的酯化纖維素醚顆粒的中值粒度d50通常至多7微米，典型地至多5微米，更典型地至多3微米，最典型地甚至僅至多2微米，并在許多情況下甚至僅至多1.5微米。分散的酯化纖維素醚顆粒的中值粒度d50典型地為0.3微米以上，更典型地為0.5微米以上，并最典型地為0.7微米以上。中值粒度d50是其中50質量％的顆粒具有較小當量直徑，且50質量％具有較大當量直徑的直徑。
通過激光衍射粒度分析，例如使用Beckman Coulter激光衍射粒度分析儀(可從加利福尼亞Beckman Coulter購得)測量粒度。
本發明的水性組合物包含水性稀釋劑。水性稀釋劑是水，任選地與少量的有機溶劑混合。水性稀釋劑優選由以水和有機溶劑的總重量計50至100wt％，更優選65至100wt％，并最優選75至100wt％的水，和優選0至50wt％，更優選0至35wt％，并最優選0至25wt％的有機溶劑組成。有用的有機溶劑是具有一個或多個雜原子如氧、氮或鹵素諸如氯的極性有機溶劑。更優選的有機溶劑是醇類，優選單官能醇類，例如甲醇、乙醇、異丙醇或正丙醇；醚類，例如四氫呋喃，酮類，如丙酮；甲基乙基酮或甲基異丁基酮；乙酸酯類，例如乙酸乙酯；鹵代烴類，如二氯甲烷；或腈類，如乙腈。優選地，本發明的水性組合物僅包含水作為水性稀釋劑。以水性組合物的總重量計，水性稀釋劑的量典型地為至少50％，更典型地為至少60％，并最典型地為至少65％。以水性組合物的總重量計，水性稀釋劑的量典型地不超過85％，更典型地不超過80％，并最典型地不超過75％。
在一個實施例中，上述至少部分中和的酯化纖維素醚總計至少50％，典型地至少60％，并更典型地至少80％；和水性組合物的成分總量(不包括水性稀釋劑)至多100％，典型地至多99％，更典型地至多95％，并且最典型的至多90％。例如，在一個實施例中，水性組合物包含分散的酯化纖維素醚和一種或多種不同于酯化纖維素醚的聚合物，條件是分散的酯化纖維素醚為至少50％，優選至少60％，并更優選至少80％；且水性組合物中聚合物的總重量至多99％，典型地至多95％，更典型地至多90％。
本發明的水性組合物還可包含任選的成分，例如活性成分，如肥料、除草劑或殺蟲劑，或生物活性成分，如維生素、草藥和礦物質補充劑和藥物；或佐劑如一種或多種分散劑、塑化劑、膠凝劑、成膜助劑、著色劑、顏料、遮光劑、風味和味道改進劑、抗氧化劑及其任意組合。任選的添加劑為優選藥學上可接受的。這些任選成分的量典型地為除水性稀釋劑外的水性組合物的成分總重量的0至50％。典型地所述量為除水性稀釋劑外的水性組合物的成分的總重量的1％以上，更典型地為5％以上，并最典型地為10％以上；且至多40％，更典型地至多20％，并最典型地至多10％。
在一個實施例中，本發明的水性組合物還包含至少一種成膜助劑。術語“成膜助劑”包含常規用于制造包衣或膠囊殼(特別是硬膠囊殼)中的一種或多種塑化劑，以確保形成自支撐的一致的膜并避免膠囊脆性，和/或一種或多種升高溫度下的粘度增強劑，即常規用于優化包衣目的的水性組合物或硬膠囊殼的浸漬模塑制造的天然以及合成物質。
顯示增塑性能的成膜助劑包括：鄰苯二甲酸酯，如鄰苯二甲酸的二甲酯、二乙酯和二異丙酯；檸檬酸酯，如檸檬酸的三乙酯、三丁酯、乙酰基三乙酯和乙酰基三丁酯；磷酸酯，如磷酸的三乙酯、三甲苯基酯和三苯基酯；乳酸烷酯；乙二醇酯；甘油和甘油酯，如也稱為三醋精的甘油三乙酸酯；蔗糖酯；油和脂肪酸酯；硬脂酸丁酯；癸二酸二丁酯；酒石酸二丁酯；己二酸二異丁酯、三丁酸甘油酯；丙二醇；以及它們的混合物。令人驚奇地發現，在本發明的組合物中，其中酯化纖維素醚包含至少部分中和的式-C(O)-R-COOH的基團，可以減少塑化劑的量或塑化劑的用量甚至可以避免，同時仍然獲得可接受品質的膜，如膠囊或包衣。在其中酯化纖維素醚中的式-C(O)-R-COOH基團未被中和的類似組合物中，膜品質較低和/或必須使用較高量的塑化劑，對于食品或藥物用途這通常是不希望。
在一個實施例中，成膜助劑是纖維素醚，如羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、乙基纖維素、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素(HPMC)，例如，如USP30-NF25中定義的HPMC類型2910、2906和/或2208；明膠、支鏈淀粉、非腸溶淀粉衍生物，如羥丙基淀粉；聚乙酸乙烯酯衍生物(PVAP)；脫水山梨醇單酯；脫水山梨醇聚氧乙烯酯；脂肪酸酯；甘油聚乙烯、蓖麻醇酸乙二醇酯；聚乙二醇甘油酯；檸檬酸三乙酯(TEC)；乙酰檸檬酸三烷基酯；甘油三乙酸酯(三醋精)；滑石；以及它們的混合物。
在一個實施例中，以本發明的水性組合物的總重量計，一種或多種成膜助劑在水性組合物中的存在量為0至20wt％，如0至約15wt％，或0至10wt％。
在一個實施例中，一種或多種分散劑按以基于分散的酯化纖維素醚的重量計的0至20％的量存在于水性組合物中。一種或多種分散劑的典型的量為酯化纖維素總重量的至少0.1％，優選至少0.3％，更優選至少0.5％，最優選至少0.8％，并特別地至少1.0％。分散劑的總量以酯化纖維素醚的總重量計優選至多15％，更優選至多12％，甚至更優選至多10％或8％，并最優選至多6.0％，或甚至僅至多5.0％。公知的陰離子表面活性劑是烷基硫酸鈉，如十二烷基硫酸鈉。公知的非離子表面活性劑是環氧乙烷-環氧丙烷嵌段共聚物，如PluronicTM表面活性劑，或聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸酯，如聚山梨醇酯80(也以商標Tween 80命名)。然而，如果使用表面活性劑，優選使用脂肪酸的鹽。優選的脂肪酸鹽是銨、堿金屬或堿土金屬鹽。優選的堿金屬離子是鈉離子或鉀離子。優選的堿土金屬離子是鈣離子。脂肪酸可以是飽和的或不飽和的。飽和脂肪酸的實例是辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、花生酸、山崳酸、二十四烷酸和蠟酸。不飽和脂肪酸可以是單不飽和脂肪酸、二不飽和脂肪酸或三不飽和脂肪酸，優選單不飽和脂肪酸和二不飽和脂肪酸。單不飽和脂肪酸的實例是肉豆蔻烯酸、棕櫚油酸、十六碳烯酸、油酸、反油酸和異油酸。二不飽和脂肪酸的實例是亞油酸和亞麻酸。最優選硬脂酸或油酸的銨、堿金屬和堿土金屬鹽，特別是上述那些鹽。
本發明的水性組合物可以通過各種方法制備。一種方法包括在水性稀釋劑存在下和任選在一種或多種佐劑的存在下研磨酯化纖維素醚。另一種方法包括在升高的溫度下，任選地在一種或多種佐劑的存在下熔化或軟化酯化纖維素醚，并在水性稀釋劑中乳化熔化或軟化的物質。通過在室溫下簡單地物理混合酯化纖維素醚，碳酸、甲酸或乙酸的銨鹽和水性稀釋劑來制備水性組合物通常不適于制備穩定的分散體。
在一個實施例中，用于生產本發明的水性組合物的方法包含以下步驟：在上述水性稀釋劑的存在下，研磨至少一種如上所述的酯化纖維素醚，并在研磨酯化纖維素醚之前、期間或之后將碳酸、甲酸或乙酸的銨鹽和任選的一種或多種佐劑與酯化纖維素醚混合，以中和式-C(O)-R-COOH的基團的至少一部分。以使得以水性組合物的總重量計酯化纖維素醚的重量為至少10wt％的量加入水性稀釋劑，酯化纖維素醚，碳酸、甲酸或乙酸的銨鹽和任選的佐劑。優選的量是上面進一步指出的量。可以使用適合于在水性稀釋劑存在下將酯化纖維素醚研磨至如上所述的粒度d90的任何研磨裝置。優選的研磨裝置是濕研磨部件，如介質研磨機或珠磨機。研磨典型地在至少2℃，更典型地至少15℃的溫度下，并典型地在至多40℃，更典型地至多35℃的溫度下進行。研磨進行足夠的時間以達到分散的酯化纖維素醚顆粒的上述粒度d90。
在另一實施例中，用于生產本發明的水性組合物的方法包含以下步驟：熔化如上所述的a)酯化纖維素醚，和在b)上述水性稀釋劑中乳化熔化的酯化纖維素醚，在將水性稀釋劑中的熔化的酯化纖維素醚乳化的步驟之前、期間或之后，加入c)碳酸、甲酸或乙酸的銨鹽，以及任選的d)一種或多種佐劑，以中和基團-C(O)-R-COOH的至少一部分，其中組分a)、b)、c)和任選的d)以使得以水性組合物的總重量計酯化纖維素醚的重量為至少10wt％的量加入，和冷卻乳液以形成水性分散體。優選的量是上面進一步指出的量。本方法的所述實施例優選在擠出機中進行。或者，加壓間歇式捏合機可用于進行本發明的所述實施例。
在優選的實施例中，用于生產本發明的水性組合物的方法包含以下步驟：在擠出機的熔化區中熔化酯化纖維素醚和任選的一種或多種佐劑以形成熔體，將熔體輸送到其中控制溫度和壓力的擠出機的乳化區；將水性稀釋劑，碳酸、甲酸或乙酸的銨鹽和任選的一種或多種佐劑供給到乳化區中，其中將熔體在添加的組分中乳化，將所產生的乳液輸送到擠出機的稀釋和冷卻區；以及將水性稀釋劑、任選的一種或多種脂肪酸的鹽和任選的一種或多種佐劑供給到稀釋和冷卻區中以稀釋乳液，從而形成水性分散體。可用于進行所述方法的一般工藝條件和設備公開在美國專利號5,539,021中，其公開內容通過引用并入本文。
或者，加壓間歇式捏合機可用于進行下述步驟：熔化上述酯化纖維素醚，在水性稀釋劑中乳化熔化的酯化纖維素醚，在在水性稀釋劑中乳化熔化的酯化纖維素醚的步驟之前、期間或之加入碳酸、甲酸或乙酸的銨鹽和任選的一種或更多種佐劑，以及冷卻乳液以形成水性分散體。
在上述熔化擠出方法中，熔化步驟優選在100-155℃，更優選125-145℃的溫度和5-35bar，更優選15-25bar的壓力下進行。乳化步驟優選在100-155℃，更優選115-135℃的溫度和4-35bar，更優選15-25bar的壓力下進行。冷卻步驟優選在45至100℃，更優選70至90℃的溫度和1至35bar，更優選1至5bar的壓力下進行。
上文進一步描述了在用于生產本發明的水性組合物的方法中的酯化纖維素醚，碳酸、甲酸或乙酸的銨鹽，任選的佐劑和水性稀釋劑的合適和優選的類型和量。碳酸、甲酸或乙酸的銨鹽和任選的佐劑優選在研磨酯化纖維素醚或者在水性稀釋劑中乳化熔化酯化纖維素醚的步驟之前或期間加入。碳酸、甲酸或乙酸的銨鹽和任選的佐劑也可以在研磨酯化纖維素醚之后或在乳化熔化的酯化纖維素醚的步驟之后加入，但優選用于制備本發明的水性組合物的至少50％的碳酸、甲酸或乙酸的銨鹽在酯化纖維素醚的研磨或乳化之前或期間加入。
在本發明的一個方面，本發明的水性組合物可用于包衣劑型，如片劑、顆粒劑、丸劑、囊片劑、錠劑、栓劑、陰道栓劑或可植入劑型，以形成包衣的組合物。如果本發明的水性組合物包含活性成分，如藥物，可以實現藥物分層，即劑型和包衣可以包含用于不同最終用途和/或具有不同釋放動力學的不同活性成分。包衣可以以已知的方式進行，例如通過已知的浸漬或噴涂方法。包衣劑型的方法包含干燥在劑型上產生的包衣的步驟。
在本發明的再一方面，本發明的水性組合物可用于在包含使水性組合物與浸漬銷接觸的步驟的方法中制造膠囊殼。根據一個實施例，用于生產膠囊殼的方法包含以下步驟：提供如上所述的本發明的水性組合物，將模塑銷預熱至高于水性組合物的溫度，將預熱的模塑銷浸入水性組合物，通過從所述水性組合物中取出所述銷而在所述成型銷上形成膜，以及干燥所述成型銷上的膜。優選生產硬膠囊殼。可用于制備膠囊殼的一般工藝條件和設備描述于國際專利申請號WO 2013/164122和WO 2013/164121中，其公開內容通過引用并入本文。膠囊殼可以采用帽和主體的形式，然后從銷上移除。帽與主體配合以形成膠囊。
不希望受理論束縛，申請人認為，當水性組合物與具有比水性組合物更高的溫度的預熱的模塑銷接觸時以及當浸漬過程中水性組合物在模塑銷上成膜時，中和反應的殘余副產物如H2CO3通過與琥珀基團-C(O)-R-COOH締合作為塑化劑。
上述用于包衣劑型或用于生產膠囊的方法包含干燥步驟。典型的干燥溫度為55℃以上，優選為65℃以上，并更優選為75℃以上。典型的干燥溫度至多90℃，優選至多85℃，并更優選至多80℃。當所生產的膜干燥時，例如劑型上的包衣或模塑銷上的膠囊殼，殘留的碳酸、甲酸或乙酸的銨鹽典型地在干燥溫度下分解。例如，碳酸氫銨(NH4HCO3)在大氣壓下在約60℃或更高下分解成NH3、CO2和H2O。不希望受到理論的束縛，申請人認為除了H2O之外，NH3和CO2的蒸發有助于在模塑銷上的膜或在基材上的包衣的凝固，產生均勻的膜。干燥的包衣或膠囊殼和膠囊不包含大量的殘余堿性材料。與WO 2013/164121中公開的膠囊相比，這是很大的優點。WO 2013/164121中公開的膠囊包含在干燥時不蒸發的堿性材料。
此外，在膜例如基材上的包衣或模塑銷上的膠囊殼的干燥期間，在升高的溫度下，酯化纖維素醚中的一些或幾乎所有中和的基團-C(O)-R-COO-NH4+轉化回其酸性形式：
包含酸性基團-C(O)-R-COOH的酯化纖維素醚具有腸溶性質，即它們基本上不溶于胃液并快速溶解在腸液中。因此，本發明的水性組合物對于包括片劑、膠囊和其它在內的包衣劑型，或對于形成膠囊殼特別有用，全部優選用于腸用，即包衣或膠囊殼在腸道中溶解以釋放活性成分如包含在劑型或膠囊中的藥物。硬膠囊殼是優選的。
在由本發明的水性組合物制備的包衣、膠囊殼和膠囊中，特別是在干燥的包衣、膠囊殼和膠囊中，酯化纖維素醚中的典型地3mol％以上，更典型地5mol％以上，并最典型地10mol％以上，但典型地不超過50mol％，更典型地不超過30mol％，并最典型地不超過20mol％的式-C(O)-R-COOH的基團仍然被碳酸、甲酸或乙酸的銨鹽中和。本發明的另一方面是膠囊，特別是硬膠囊，其包含本發明的膠囊殼并且還包含一種或多種藥物和/或一種或多種營養或食品補充劑，例如一種或多種維生素、草藥或礦物質補充劑。藥物、營養或食品補充劑被本發明的殼材料包圍。硬膠囊優選是兩片硬膠囊。可以如上所述制備帽和主體形式的膠囊殼。一種或多種藥物和/或一種或多種營養或食品補充劑可以置于膠囊體中，帽可以與主體配合形成膠囊，形成的膠囊可以根據本領域已知的方法密封。
現在將在以下實例中詳細描述本發明的一些實例。
實例
除非另有說明，所有份數和百分比均以重量計。在實例中使用以下試驗步驟。
羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯(HPMCAS)的粘度
如“羥丙甲纖維素乙酸酯琥珀酸酯(Hypromellose Acetate Succinate)”，《美國藥典和國家處方集(United States Pharmacopia and National Formulary)》，NF 29，第1548-1550頁中所述制備2.0wt％的HPMCAS在0.43wt％NaOH水溶液中的溶液，隨后根據DIN 51562-1：1999-01(1999年1月)在20℃下進行Ubbelohde粘度測量。
HPMCAS的酸解離常數(pKa)
使用下述滴定方法測量HPMCAS的pKa。將約0.4g的HPMCAS樣品精確稱量到200mL聚乙烯滴定燒杯中，并用約60mL通過Milli-Q方法純化的超純水稀釋。然后使用Teflon攪拌棒在磁力攪拌板上攪拌溶液，并加入0.1M NaOH直至溶液pH升至pH 7-8。溶液的溫度保持在23℃。熔化后，在連續攪拌下使用0.1M HCl在Metrohm 904Titrando上滴定樣品。產生滴定曲線，通過測定當量點一半體積的pH值來測定pKa。
HPMCAS的醚基和酯基的含量
以與“羥丙甲纖維素(Hypromellose)”，《美國藥典和國家處方集(United States Pharmacopeia and National Formulary)》，USP 35，pp 3467-3469中所述相同的方式測定HPMCAS中醚基團的含量。
根據羥丙甲纖維素乙酸酯琥珀酸酯(Hypromellose Acetate Succinate)，《美國藥典和國家處方集(United States Pharmacopia and National Formulary)》，NF 29，第158-1550頁測定乙酰基(-CO-CH3)的酯取代和琥珀酰基(-CO-CH2-CH2-COOH)和中和的琥珀酰基的酯取代。針對揮發物校正對于酯取代的報告值(如上述HPMCAS專論中的“干燥失重”部分所述測定)。DS琥珀酰基作為其酸性形式(-CO-CH2-CH2-COOH)的琥珀酰基來測定。
DS(琥珀酰基)＝DS(-CO-CH2-CH2-COO-)+DS(-CO-CH2-CH2-COOH)
HPMCAS在水性分散體中的粒度測量
為了測量粒度，將如下所述生產的1-2g HPMCAS水性分散體稀釋在20ml純化水中。使用Beckman Coulter LS 13 320激光衍射粒度分析儀(可從加利福尼亞Beckman Coulter購得)通過激光衍射粒度分析測量稀釋的分散體中的粒度。使用具有Fraunhofer光學模型、偏振強度差分散射(PIDS)系統和超聲處理控制單元的通用液體模塊(ULM)。在超聲處理控制單元中，在HPMCAS添加(約30秒)和粒度測量(約90秒)期間，將HPMCAS分散體進行超聲處理長達120秒的時間段。
水性分散體中固體含量的測定
使用水分平衡(Mettler Toledo高級水分分析儀，型號HB43-S)測定固體含量。儀器設置如下：3g分散體，使用快速干燥程序，溫度設定點為120℃(開始3分鐘40％過沖)，具有關斷標準5(140秒內小于1mg重量變化)。在干燥以除去水時，稱量殘余固體含量(包括所有添加劑)。
水性分散體中琥珀酰基的中和度
由在23℃測量的分散體的pH值和HPMCAS的pKa，根據下式計算水性分散體中以琥珀酰基總數計的中和的琥珀酰基的百分比：
干燥膜中琥珀酰基的中和度
干燥膜中以琥珀酰基總數計的中和的琥珀酰基的摩爾百分比可以作為NH4+的殘余摩爾數來檢測，其等于干燥膜中N的殘余摩爾數。干燥膜中的N的元素分析在Flash 2000有機元素分析儀(賽默飛世爾科技公司(Thermo Fisher Scientific))上進行。
＝中和的琥珀酰基的mol％
用于制備實例1和比較實例A中的水性分散體的HPMCAS
使用的HPMCAS具有
23.2％甲氧基(DS甲氧基＝1.9)，
7.3％羥丙氧基(MS羥丙氧基＝0.25)，
9.3％乙酰基(DS乙酰基＝0.55)，
11.2％琥珀酰基(DS琥珀酰基＝0.28)，
AGU(脫水葡萄糖單元)的分子量為255g/mol，
5.1的pKa，以及
粘度為2.91mPa·s，作為2.0wt％的HPMCAS在0.43wt％的NaOH水溶液中的溶液測量。
為了評價酯化纖維素醚如HPMCAS(其中基團-C(O)-R-COOH的一部分被碳酸、甲酸或乙酸的銨鹽例如碳酸氫銨中和，而不是被另一種堿性材料如氫氧化鈉部分中和)的成膜性能，制備僅由部分中和的HPMCAS和水組成并且不包含佐劑如成膜助劑的分散體。由這些分散體制備膜。
比較實例A(非現有技術)
為了生產HPMCAS水性分散體，首先加載水并通過Netzsch LAB STAR介質研磨機(1.4mm的經過鐿穩定的氧化鋯介質(Ytterum Stabilized Zirconia media)，0.7mm篩孔尺寸)再循環。在研磨過程中，將HPMCAS固體逐漸加載至溫度為15-25℃的水中，并以3600轉/分鐘的研磨速度通過研磨機再循環。繼續添加HPMCAS直到以組合物的總量計達到約20％的總固體負載量。此時，加入10wt％NaOH溶液以將pH調節至5.1。將最終添加的HPMCAS加載入研磨機中以調節最終固體濃度。繼續研磨直到獲得0.77μm的最終中值粒度d50。在最終分散體中NaOH的總量為約0.26wt％。
所得琥珀酰基的中和度為48mol％，即包含在水性分散體中的HPMCAS的基團-CO-CH2-CH2-COOH的48mol％被中和，并作為-CO-CH2-CH2-COO-Na+基團存在。所得分散體的固體含量為20.3wt％，且pH為5.1。HPMCAS顆粒的中值粒度d50為0.77微米，平均粒度為1.0微米，且粒度d90為2.0微米。
將分散體澆鑄在T-fal AirBake不粘餅干板上。將分散體均勻地倒在餅干板的頂部，剛好在下拉棒的50mil(1.27mm)部分下方。在3-5秒的時間段內，棒平滑地穿過餅干板。然后將在頂部具有分散體的餅干板放入設定在56℃的烘箱中2小時。用另一塊餅干板和內部有水的盤蓋住餅干板以減緩蒸發。在水蒸發時，得到乳狀獨立膜。
所得琥珀酰基的中和度仍為48mol％，即包含在干燥膜中的HPMCAS中的基團-CO-CH2-CH2-COOH的48mol％被中和，并作為-CO-CH2-CH2-COO-Na+基團存在。這類大量的-CO-CH2-CH2-COO-Na+基團損害膜的耐酸和耐水性。
實例1
為了生產HPMCAS水性分散體，首先加載水并通過Netzsch LAB STAR介質研磨機(1.4mm Ytterum Stabilized Zirconia media，0.7mm篩孔尺寸)再循環。在研磨過程中，將HPMCAS固體逐漸加載至溫度為15-22℃的水中，并以3600轉/分鐘的研磨速度通過研磨機再循環。繼續添加HPMCAS直到以組合物的總量計達到約20％的總固體負載量。此時，將NH4HCO3固體加入到研磨機中，然后加入10wt％NH4HCO3溶液以調節pH至4.9。繼續研磨直到獲得0.94μm的最終中值粒度d50。最終分散體中NH4HCO3的總量為約0.31wt％。
所得琥珀酰基的中和度為41mol％，即包含在水性分散體中的HPMCAS的基團-CO-CH2-CH2-COOH的41mol％被中和，并作為-CO-CH2-CH2-COO-NH4+基團存在。所得分散體的固體含量為19.7wt％，pH為4.9。HPMCAS顆粒的中值粒度d50為0.94微米，平均粒度為1.1微米，且粒度d90為2.1微米。
將分散體澆鑄在T-fal Airbake不粘餅干板上，隨后如比較實例A所述干燥。在蒸發水后，獲得獨立的、相對清澈的膜。
所得殘余的琥珀酰基的中和度小于約1.4mol％，即，包含在干燥膜中的HPMCAS中的基團-CO-CH2-CH2-COOH的小于約1.4mol％被中和，并作為-CO-CH2-CH2-COO-NH4+基團存在。因此，由本發明的水性分散體生產的膜具有優異的耐酸和耐水性。
實例1的分散體形成比根據比較實例A生產的膜更透明且乳白色更少的膜。根據比較實例A和實例1生產的膜由23人進行視覺評價。人未被告知化學組成，并且不了解哪個膜代表了本發明，哪個膜是比較膜。所有23個人指定同一膜比其它膜更清澈且乳白色更少。被指定為更清澈且乳白色更少的膜是實例1的膜，即由本發明的水性分散體生產的膜。更清澈且乳白色更少的膜是由比較實例A的比較水性分散體制備的膜。