制備環縮肽的方法與流程

文檔序號：12281964閱讀：618來源：國知局

本發明涉及取代的環縮肽的制備，并且涉及可用于其制備的中間體。根據本文的描述制備的環縮肽在WO/2011/150283中公開，通過引用方式將其全部內容并入本文。

本發明制備的環縮肽是已知的組蛋白脫乙酰酶(HDAC)抑制劑，如在U.S.20130203681中所公開的；所述環縮肽還已知可用于治療HDAC調節異常介導的疾病，如癌癥、炎性疾病、自身免疫性疾病、變態反應性疾病以及中樞神經系統疾病。

發明概述

本發明的一個方面涉及制備式(1)的化合物或其藥學上可接受的鹽的方法

其中：

X、Y和Z獨立地為碳或氮，或者可選地，Y為鍵(direct bond)，且X和Z獨立地為碳、氮、氧或硫；

R₁和R₂獨立地選自H、C₁-C₁₀烷基和C₃-C₇環烷基，或者R₁和R₂一起形成C₃-C₇環烷基或C₃-C₇雜環烷基，其中C₁-C₁₀烷基、C₃-C₇環烷基和C₃-C₇雜環烷基任選地被一個或多個取代基取代，所述取代基選自C₁-C₁₀烷基、C₃-C₇環烷基、C₃-C₇雜環烷基、芳基、雜芳基、鹵素、羥基、-CN、-COOH、-CF₃、-OCH₂F、-OCHF₂、-OC₁-C₁₀烷基、-O-芳基、-O-雜芳基、-NR₈R₉、-NR₈C(O)R₉、NR₈C(O)OR₉、-NR₈CO₂R₉和-C(O)NR₈R₉；

R₃和R₄獨立地選自H、C₁-C₁₀烷基和C₃-C₇環烷基，或者R₃和R₄一起形成C₃-C₇環烷基或C₃-C₇雜環烷基，其中C₁-C₁₀烷基、C₃-C₇環烷基和C₃-C₇雜環烷基任選地被一個或多個取代基取代，所述取代基選自C₁-C₁₀烷基、C₃-C₇環烷基、C₃-C₇雜環烷基、芳基、雜芳基、鹵素、羥基、-CN、-COOH、-CF₃、-OCH₂F、-OCHF₂、-OC₁-C₁₀烷基、-O-芳基、-O-雜芳基、-NR₈R₉、-NR₈C(O)R₉、NR₈C(O)OR₉、-NR₈CO₂R₉和-C(O)NR₈R₉；

R₅和R₆獨立地選自H、C₁-C₁₀烷基和C₃-C₇環烷基，或者R₅和R₆一起形成C₃-C₇環烷基或C₃-C₇雜環烷基，其中C₁-C₁₀烷基、C₃-C₇環烷基和C₃-C₇雜環烷基任選地被一個或多個取代基取代，所述取代基選自C₁-C₁₀烷基、C₃-C₇環烷基、C₃-C₇雜環烷基、芳基、雜芳基、鹵素、羥基、-CN、-COOH、-CF₃、-OCH₂F、-OCHF₂、-OC₁-C₁₀烷基、-O-芳基、-O-雜芳基、-NR₈R₉、-NR₈C(O)R₉、NR₈C(O)OR₉、-NR₈CO₂R₉和-C(O)NR₈R₉；

R₇獨立地選自H、C₁-C₁₀烷基、C₃-C₇環烷基和C₃-C₇雜環烷基，其中C₁-C₁₀烷基、C₃-C₇環烷基和C₃-C₇雜環烷基任選地被一個或多個取代基取代，所述取代基選自C₁-C₁₀烷基、C₃-C₇環烷基、C₃-C₇雜環烷基、芳基、雜芳基、鹵素、羥基、-CN、-COOH、-CF₃、-OCH₂F、-OCHF₂、-OC₁-C₁₀烷基、-O-芳基、-O-雜芳基、-NR₈R₉、-NR₈C(O)R₉、NR₈C(O)OR₉、-NR₈CO₂R₉和-C(O)NR₈R₉；

R₈和R₉獨立地選自H、C₁-C₁₀烷基和C₃-C₇環烷基，或者R₈和R₉一起形成C₃-C₇環烷基或C₃-C₇雜環烷基，其中C₁-C₁₀烷基、C₃-C₇環烷基和C₃-C₇雜環烷基任選地被一個或多個取代基取代，所述取代基選自C₁-C₁₀烷基、C₃-C₇環烷基、C₃-C₇雜環烷基、芳基、雜芳基、鹵素、羥基、-CN、-COOH、-CF₃、-OCH₂F、-OCHF₂、-OC₁-C₁₀烷基、-O-芳基、-O-雜芳基、-NR₁₀R₁₁、-NR₁₀C(O)R₁₁、-NR₁₀C(O)OR₁₁和-C(O)NR₁₀R₁₁；

R₁₀和R₁₁獨立地選自H、C₁-C₁₀烷基和C₃-C₇環烷基，或者R₁₀和R₁₁一起形成C₃-C₇環烷基或C₃-C₇雜環烷基；

L為Cl或SR₁₂；

R₁₂獨立地選自H、三苯基甲基、C(O)R₁₃、CO₂R₁₃、C(O)NR₁₃R₁₄、C(O)CR₁₃R₁₄NR₁₃R₁₄、氨基酸、P(O)(OR₁₅)₂和SR₁₆；

R₁₃和R₁₄獨立地選自H、C₁-C₁₀烷基、C₃-C₇環烷基、C₃-C₇雜環烷基、芳基和雜芳基，或者R₁₃和R₁₄一起形成C₃-C₇環烷基或C₃-C₇雜環烷基，其中C₁-C₁₀烷基、C₃-C₇環烷基和C₃-C₇雜環烷基任選地被一個或多個取代基取代，所述取代基選自C₁-C₁₀烷基、C₃-C₇環烷基、C₃-C₇雜環烷基、芳基、雜芳基、鹵素、羥基、-CN、-COOH、-CF₃、-OCH₂F、-OCHF₂、-OC₁-C₁₀烷基、-O-芳基、-O-雜芳基、-NR₁₀R₁₁和-NR₁₀C(O)R₁₁，其中R₁₀和R₁₁如上所定義；

R₁₅為叔丁基或-(CH₂)₂Si(CH₃)₃；

R₁₆為C₁-C₁₀烷基或C₃-C₇環烷基；

n為2或3，

該方法包括：

通過使醇(VI-A)與受保護的氨基酸(VII)反應將醇(VI-A)轉化為氨基甲酸酯(VIII-A)

其中TDx為手性輔基，

其中R₅、R₆和R₁₈如上所定義，

其中R₁₈選自-CH₂CH₂Si(CH₃)₃、(9H-芴-9-基)甲基和叔丁基；且n、R₅、R₆和TDx如上所定義；隨后

使氨基甲酸酯(VIII-A)與雜環化合物(IX)反應以提供化合物(X-A)

其中R₁₉選自-CH₂CH₂Si(CH₃)₃、(9H-芴-9-基)甲基和叔丁基；且n、X、Y和Z如上所定義，

其中n、R₁、R₂、R₅、R₆、R₇、R₁₈、R₁₉、X、Y和Z如上所定義，隨后

選擇性去除化合物(X-A)的氨基甲酸酯保護基以提供胺(XVII-A)

其中n、R₁、R₂、R₅、R₆、R₇、R₁₉、X、Y和Z如上所定義，隨后

使化合物(XVII-A)與受保護的氨基酸(VII-A)反應以提供酰胺(XVIII-A)

其中R₃、R₄和R₁₈如上所定義；

其中n、R₁至R₇、R₁₈、R₁₉、X、Y和Z如上所定義，隨后

將酰胺(XVIII-A)去保護生成化合物(XIX-A)

其中n、R₁至R₇、X、Y和Z如上所定義，隨后

關環生成化合物(XX-A)

其中n、R₁至R₇、X、Y和Z如上所定義，隨后

使(XX-A)與R₁₂-SH反應以提供式(1)的化合物。

在本發明的一個方面中，為噻唑或唑。

在本發明的一個方面中，R₅為H且R₆選自H、異丙基和甲基。

在本發明的一個方面中，R₅為H且R₆為異丙基。

在本發明的一個方面中，R₁₂為C(O)C₇烷基。

在本發明的一個方面中，R₁₂為C(O)(CH₂)₆CH₃。

在本發明的一個方面中，R₃和R₄為甲基。

在本發明的一個方面中，式(1)的化合物為

在本發明的一個方面中，R₁₂為C(O)CR₁₃R₁₄NR₁₃R₁₄。

本發明的一個方面涉及制備式(2)的化合物或其藥學上可接受的鹽的方法

其中：

X、Y和Z獨立地為碳或氮，或者可選地，Y為鍵，且X和Z獨立地為碳、氮、氧或硫；

R₁和R₂獨立地選自H、C₁-C₁₀烷基和C₃-C₇環烷基，或者R₁和R₂一起形成C₃-C₇環烷基或C₃-C₇雜環烷基，其中C₁-C₁₀烷基、C₃-C₇環烷基和C₃-C₇雜環烷基任選地被一個或多個取代基取代，所述取代基選自C₁-C₁₀烷基、C₃-C₇環烷基、C₃-C₇雜環烷基、芳基、雜芳基、鹵素、羥基、-CN、-COOH、-CF₃、-OCH₂F、-OCHF₂、-OC₁-C₁₀烷基、-O-芳基、-O-雜芳基、-NR₈R₉、-NR₈C(O)R₉、-NR₈C(O)OR₉、-NR₈CO₂R₉和-C(O)NR₈R₉；

R₃選自H、C₁-C₁₀烷基和C₃-C₇環烷基，或者R₃和R₄一起形成C₃-C₇環烷基或C₃-C₇雜環烷基，其中C₁-C₁₀烷基、C₃-C₇環烷基和C₃-C₇雜環烷基任選地被一個或多個取代基取代，所述取代基選自C₁-C₁₀烷基、C₃-C₇環烷基、C₃-C₇雜環烷基、芳基、雜芳基、鹵素、羥基、-CN、-COOH、-CF₃、-OCH₂F、-OCHF₂、-OC₁-C₁₀烷基、-O-芳基、-O-雜芳基、-NR₈R₉、-NR₈C(O)R₉、NR₈C(O)OR₉、-NR₈CO₂R₉和-C(O)NR₈R₉；

R₅和R₆獨立地選自H、C₁-C₁₀烷基和C₃-C₇環烷基，或者R₅和R₆一起形成C₃-C₇環烷基或C₃-C₇雜環烷基，其中C₁-C₁₀烷基、C₃-C₇環烷基和C₃-C₇雜環烷基任選地被一個或多個取代基取代，所述取代基選自C₁-C₁₀烷基、C₃-C₇環烷基、C₃-C₇雜環烷基、芳基、雜芳基、鹵素、羥基、-CN、-COOH、-CF₃、-OCH₂F、-OCHF₂、-OC₁-C₁₀烷基、-O-芳基、-O-雜芳基、-NR₈R₉、-NR₈C(O)R₉、-NR₈C(O)OR₉、-NR₈CO₂R₉和-C(O)NR₈R₉；

R₁₀和R₁₁獨立地選自H、C₁-C₁₀烷基和C₃-C₇環烷基，或者R₁₀和R₁₁一起形成C₃-C₇環烷基或C₃-C₇雜環烷基；且

R₁₃選自C₁-C₁₀烷基、C₃-C₇環烷基、C₃-C₇雜環烷基、芳基和雜芳基，其中C₁-C₁₀烷基、C₃-C₇環烷基和C₃-C₇雜環烷基任選地被一個或多個取代基取代，所述取代基選自C₁-C₁₀烷基、C₃-C₇環烷基、C₃-C₇雜環烷基、芳基、雜芳基、鹵素、羥基、-CN、-COOH、-CF₃、-OCH₂F、-OCHF₂、-OC₁-C₁₀烷基、-O-芳基、-O-雜芳基、-NR₁₀R₁₁和-NR₁₀C(O)R₁₁，其中R₁₀和R₁₁如上所定義，該方法包括：

使氨基甲酸酯(VIII)與雜環化合物(XXVI)反應以提供化合物(XXVII)

其中R₁₈選自-CH₂CH₂Si(CH₃)₃、(9H-芴-9-基)甲基和叔丁基；TDx為手性輔基；且R₅和R₆如上所定義，

其中R₁、R₂、R₃、R₇、X、Y和Z如上所定義，

其中R₁、R₂、R₃、R₅、R₆、R₇、R₁₈、X、Y和Z如上所定義，隨后

去除化合物(XXVII)的氨基甲酸酯保護基以提供胺(XXVIII)

其中R₁、R₂、R₃、R₅、R₆、R₇、X、Y和Z如上所定義，隨后

關環以提供酰胺(XXIX)

其中R₁、R₂、R₃、R₅、R₆、R₇、X、Y和Z如上所定義，隨后

使(XXIX)與R₁₃-SH(XXI)反應以提供式(2)的化合物

其中R₁₃如上所定義的。

在制備式(2)的化合物的發明的一個方面中，為噻唑。

在制備式(2)的化合物的發明的一個方面中，R₅為H且R₆為異丙基。

在制備式(2)的化合物的發明的一個方面中，R₁₃為-(CH₂)₆CH₃。

在制備式(2)的化合物的發明的一個方面中，R₁和R₂為H。

在制備式(2)的化合物的發明的一個方面中，式(2)的化合物為

附圖簡述

圖1描述了拉格唑拉(largazole)和拉格唑拉的幾個類似物的化學結構。

發明詳述

“部分”或“基團”是由結構式、化學名稱或結構指定的任何類型的分子排列。在某些實施方案的上下文中，綴合物(conjugate)被說成包含一個或多個部分或化學基團。這意味著該部分的結構式在某些位置被取代以進行連接并成為綴合物分子排列的一部分。雖然各部分可被直接共價連接，但并不意味兩個或多個部分必須彼此直接連接。聯接基團、交聯基團或連接基團是指通過可連接各部分的共價鍵(諸如但不限于一個或多個酰胺基團)連接各部分的任何分子排列。此外，雖然綴合物可為未取代的，但綴合物可具有多個連接至連接基團和/或連接至各部分的另外的取代基。

“聚合物”或“聚合物基團”是指由重復的連接部分構成的化學物種或基團。在某些實施方案中，優選地，重復部分的數量為三個或更多個或大于10個。連接部分的結構可相同，或者可具有不同的部分結構。“單體聚合物”或“均聚物”為含有相同的重復、不對稱亞基的聚合物。“共聚物”為衍生自兩種或更多種類型的單體物種(即，兩種或更多種不同的化學不對稱亞基)的聚合物。“嵌段共聚物”為包含兩種或更多種通過共價鍵連接的聚合物亞基物種的聚合物。

如本文使用的，術語“取代的”是指用取代基替換分子排列的至少一個氫原子。在氧代取代基(“＝O”)的情況下，兩個氫原子被替換。當取代時，下面的一個或多個基團為“取代基”。取代基包括但不限于鹵素、羥基、氧代、氰基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基、烷氧基、烷硫基、鹵代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基和雜環烷基以及-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)NRaNRb、-NRaC(＝O)ORb、-NRaSO₂Rb、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRb、-OC(＝O)NRaRb、-ORa、-SRa、-SORa、-S(＝O)₂Ra、-OS(＝O)₂Ra和-S(＝O)ORa。此外，上述取代基可進一步被一個或多個上述取代基取代，使得該取代基包含取代的烷基、取代的芳基、取代的芳基烷基、取代的雜環或取代的雜環烷基。在這種情景中，Ra和Rb可相同或不同，并且獨立地為氫、烷基、鹵代烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、雜環基、取代的雜環基、雜環烷基或取代的雜環烷基。

如本文使用的，術語“未取代的”是指不包含額外的與該化合物連接的取代基的任何化合物。未取代的化合物是指不含額外取代基的化合物的化學組成，例如該化合物不包含保護基。例如，未取代的脯氨酸為脯氨酸氨基酸，雖然脯氨酸的氨基可被認為是被烷基二取代。

如本文使用的，術語“烷基”是指任何包含1至10個碳原子的直鏈或支鏈、非環或環狀、不飽和或飽和的脂肪族烴，而術語“低級烷基”具有與烷基相同的含義，但包含1至6個碳原子。術語“高級烷基”具有與烷基相同的含義，但包含7至10個碳原子。代表性的飽和直鏈烷基包括但不限于甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基等；而飽和支鏈烷基包括但不限于異丙基、仲丁基、異丁基、叔丁基、異戊基等。可通過連接與同一原子鍵合的兩個烷基或者通過連接各自與相鄰原子鍵合的兩個烷基獲得環烷基。代表性的飽和環烷基包括但不限于環丙基、環丁基、環戊基、環己基等；而不飽和環烷基包括但不限于環戊烯基和環己烯基等。環烷基在本文中還被稱為“同素環”。不飽和烷基包含至少一個在相鄰碳原子之間的雙鍵或三鍵(分別稱為“烯基”或“炔基”)。代表性的直鏈和支鏈烯基包括但不限于乙烯基、丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、異丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-甲基-1-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、2,3-二甲基-2-丁烯基等；而代表性的直鏈和支鏈炔基包括但不限于乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-甲基-1-丁炔基等。

如本文使用的，術語“芳基”是指任何芳香族碳環部分，如但不限于苯基或萘基。

如本文使用的，術語“芳基烷基”或“芳烷基”是指有至少一個烷基氫原子被芳基部分替換的任何烷基，如但不限于芐基、-(CH₂)₂-苯基、-(CH₂)₃-苯基、-CH(苯基)₂等。

如本文使用的，術語“鹵素”是指任何氟、氯、溴或碘部分。

如本文使用的，術語“鹵代烷基”是指有至少一個氫原子被鹵素替換的任何烷基，如三氟甲基等。

如本文使用的，術語“雜芳基”是指5至10元并且具有至少一個選自氮、氧和硫的雜原子和至少1個碳原子的任何芳香族雜環，包括但不限于單環和二環環體系。代表性的雜芳基包括但不限于呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、吡咯基、吲哚基、異吲哚基、氮雜吲哚基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、唑基、異唑基、苯并唑基、吡唑基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、苯并噻唑基、異噻唑基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、噌啉基、酞嗪基或喹唑啉基。

如本文使用的，術語“雜芳基烷基”是指有至少一個烷基氫原子被雜芳基部分替換的任何烷基，如-CH吡啶基、-CH₂嘧啶基等。

如本文使用的，術語“雜環”是指任何4至7元單環、或7至10元二環的雜環，其是飽和、不飽和或芳香族的并且其包含1至4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子，其中氮和硫雜原子可任選地被氧化，并且氮雜原子可任選地被季銨化，包括其中任何上述雜環與苯環稠合的二環。該雜環可通過任何雜原子或碳原子連接。雜環可包括上文定義的那些雜芳基所例示的雜芳基。因此，除了上文列出的雜芳基之外，雜環還可包括但不限于嗎啉基、吡咯烷酮基、吡咯烷基、哌啶基、乙內酰脲基、戊內酰胺基、環氧乙烷基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫吡啶基、四氫嘧啶基、四氫噻吩基、四氫噻喃基、四氫嘧啶基、四氫噻吩基、四氫噻喃基等。

如本文使用的，術語“雜環烷基”是指有至少一個烷基氫原子被雜環替換的任何烷基，如-CH₂-嗎啉基等。

如本文使用的，術語“同素環”或“環烷基”是指包含3-7個碳原子的任何飽和或不飽和的(但不是芳香族的)碳環，如但不限于環丙烷、環丁烷、環戊烷、環己烷、環庚烷、環己烯等。

如本文使用的，術語“烷基氨基”是指通過氮橋連接的至少一個烷基部分(例如，-N-烷基或-N-(烷基)-N-)，包括但不限于甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基等。

如本文使用的，術語“烷基氧基”或“烷氧基”是指通過氧橋連接的任何烷基部分(例如，-O-烷基)，如但不限于甲氧基、乙氧基等。

如本文使用的，術語“烷硫基”是指通過硫橋連接的任何烷基部分(例如，-S-烷基)，如但不限于甲硫基、乙硫基等。

術語“烯基”是指其中具有一個或多個雙鍵的無支鏈或支鏈烴鏈。烯基的雙鍵可為非共軛的或者與另一個不飽和基團共軛。合適的烯基包括但不限于乙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基、己烯基、丁二烯基、戊二烯基、己二烯基、2-乙基己烯基、2-丙基-2-丁烯基、4-(2-甲基-3-丁烯)-戊烯基。烯基可為未取代的或者被一個或兩個合適的取代基取代。

術語“炔基”是指其中具有一個或多個三鍵的無支鏈或支鏈烴鏈。炔基的三鍵可為非共軛的或者與另一個不飽和基團共軛。合適的炔基基團包括但不限于乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、甲基丙炔基、4-甲基-1-丁炔基、4-丙基-2-戊炔基-和4-丁基-2己炔基。炔基可為未取代的或者被一個或兩個合適的取代基取代。

如本文使用的，術語“鹽”是指與本文包含的指定化合物復合的任何鹽，諸如藥學上可接受的鹽。這類鹽的實例包括但不限于與無機酸(例如，鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等)形成的酸加成鹽，和與有機酸形成的鹽，有機酸諸如但不限于乙酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、蘋果酸、富馬酸、馬來酸、抗壞血酸、苯甲酸、鞣酸、撲酸、藻酸、聚谷氨酸、萘磺酸、萘二磺酸和聚半乳糖醛酸。鹽化合物也可作為本領域技術人員已知的藥學上可接受的季銨鹽施用，其具體包括式-NR,R’,R”⁺Z^-的季銨鹽，其中每個R、R’、R”獨立地為氫、烷基或芐基，且Z為抗衡離子，包括但不限于氯離子、溴離子、碘離子、烷氧離子、甲苯磺酸根、甲基磺酸根、磺酸根、磷酸根或羧酸根(諸如苯甲酸根、琥珀酸根、乙酸根、乙醇酸根、馬來酸根、蘋果酸根、富馬酸根、檸檬酸根、酒石酸根、抗壞血酸根、肉桂酸根、扁桃酸根和二苯基乙酸根)。鹽化合物也可作為具有取代的或未取代的部分式的藥學上可接受的吡啶陽離子鹽施用：其中Z為抗衡離子，包括但不限于氯離子、溴離子、碘離子、烷氧離子、甲苯磺酸根、甲基磺酸根、磺酸根、磷酸根或羧酸根(諸如苯甲酸根、琥珀酸根、乙酸根、乙醇酸根、馬來酸根、蘋果酸根、富馬酸根、檸檬酸根、酒石酸根、抗壞血酸根、肉桂酸根、扁桃酸根和二苯基乙酸根)。

如本文使用的，術語“前藥”是指化合物的衍生物，其在生物學條件(體外或體內)下可水解、氧化或以其他方式反應以提供本發明的化合物。前藥可只在生物學條件下進行一些反應之后才變得有活性，但它們在其未反應形式下可具有活性。本文包括的前藥的實例包括但不限于本發明的化合物的類似物或衍生物，和/或當可以形成鹽時它們的鹽，但特別是結合硫醇部分的鋅的衍生物。前藥部分的實例包括取代的和未取代的、支鏈或無支鏈的低級烷基酯部分(例如丙酸酯)、低級烯基酯、二-低級烷基-氨基低級-烷基酯(例如二甲基氨基乙基酯)、酰基氨基低級烷基酯(例如乙酰基氧基甲基酯)、酰氧基低級烷基酯(例如特戊酰氧基甲基酯)、芳基酯(苯基酯)、芳基-低級烷基酯(例如芐基酯)、雜芳基酯(煙酸酯)、取代的(例如具有甲基、鹵素或甲氧基取代基)芳基和芳基-低級烷基酯、酰胺、低級-烷基酰胺、二-低級烷基酰胺和羥基酰胺。天然存在的氨基酸酯或它們的對映異構體、二肽酯、磷酸酯、甲氧基磷酸酯、二硫化物和二硫化物二聚體。前藥及其用途是本領域公知的(參見例如，Berge et al.,Pharmaceutical Salts,J.Pharm.Sci.66,1-19(1977))。通常，可采用公知方法制備前藥，例如在Burger’s Medicinal Chemistry and Drug Discovery(Manfred E.Wolff ed.(1995))和(Rautio,Nat.Rev.DrugDiscov.7,255-270(2008))中描述的那些方法。

如本文使用的，“反應性基團”是指親核體、親電體或自由基活性基團，即在自由基的存在下反應的基團。親核體為通過提供兩個成鍵電子與其反應配偶體(親電體)形成化學鍵的部分。親電體接受這些電子。親核體可參與親核取代，借此親核體被元素的全部或部分正電荷所吸引并置換它所鍵合的基團。可選地，親核體可參與羰基的取代。羧酸常通過生成琥珀酰酯并使這些酯與氨基烷基反應以形成酰胺而變成親電性的。其他常見的親核基團包括硫醇烷基、羥基烷基、伯胺和仲胺，以及諸如烯醇和烷基金屬復合物的碳親核體。使用反應性基團連接蛋白、低聚糖和細胞的其他優選方法在(Lemieux和Bertozzi(1998))中公開，其通過引用方式并入本文。在另一個優選的方法中，有人提供了用于Staudinger連接的反應性基團，即包含疊氮化物的部分和炔基反應性基團形成三唑的“點擊化學”。還可使用碳親核體烯醇化物與親電性羰基的Michael加成，或者親核性伯胺或仲胺與醛或酮的Schiff堿形成反應。其他生物綴合方法在(Hang and Bertozzi,J.Am.Chem.Soc.123,1242-1243(2001))和(Kiick et al.(2002))中提供，通過引用方式將這兩篇文獻的全部內容并入。

在下列方案中例示了用于制備本發明的化合物諸如由式(1)和式(2)表示的那些化合物的本發明的方法。除非另外說明，變量R₁-R₂₁、X、Y、Z、M、TD_x和n如上所定義。具體地，下面的方案和討論描述了由式I至式XXIX表示的化合物的制備。

方案1的步驟1中描述的反應涉及化合物I和化合物II之間的釕卡賓-催化的烯烴交叉復分解反應以制備化合物III，該反應是在與Voigtritter,K.et al.,J.Org.Chem.76,4697-4702(2011)描述的條件類似的條件下實施的。

方案1

具體地，當化合物I與化合物II(烯丙基醇，其中R₂₀為H且R₂₁為CH₂OH，或者R₂₀和R₂₁都是CH₂OH)在溶劑中在一定溫度范圍下在存在釕卡賓催化劑并結合碘化亞銅(I)的情況下反應時，獲得化合物III((E)-5-氯戊-2-烯-1-醇)，并將其直接用于下一步，其中所述釕卡賓催化劑諸如但不限于苯亞甲基-雙(三環己基膦)二氯釕(Grubbs第一代催化劑)、(1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)-2-咪唑烷亞基)二氯(苯基亞甲基)(三環己基膦)釕(Grubbs第二代催化劑)、(1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)-2-咪唑烷亞基)二氯(鄰異丙氧基苯基亞甲基)釕(Hoveyda-Grubbs催化劑)或1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)-4,5-二氫咪唑-2-亞基[2-(異丙氧基)-5-(N,N-二甲基氨基磺酰基)苯基]亞甲基二氯化釕(II)(詹氏催化劑1B)，該催化劑的量為約0.1mol％至約5mol％，優選為約0.5mol％，碘化亞銅(I)的量為約1mol％至約20mol％，優選為約6mol％，所述溶劑諸如但不限于二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、二乙醚、甲基叔丁基醚、二異丙基醚、二異丁基醚、四氫呋喃或甲苯，優選為二氯甲烷，所述溫度范圍為約0℃至約100℃，優選為室溫(約25℃)。

如在方案1的步驟2中描述的，通過用氧化劑在溶劑中在一定溫度范圍下處理將化合物III((E)-5-氯戊-2-烯-1-醇)氧化成相應的醛化合物IV((E)-5-氯戊-2-烯醛)，所述氧化劑諸如但不限于氧化錳(IV)、錳酸鋇、1,1,1-三(乙酰氧基)-1,1-二氫-1,2-苯碘酰-3-(1H)-酮(Dess-Martin過碘烷)或催化量的四丁基過釕酸銨(TPAP)結合化學計量的諸如但不限于高碘酸鈉的氧化劑，或(2,2,6,6-四甲基哌啶-1-基)氧自由基(TEMPO)結合化學計量諸如但不限于次氯酸鈉或氧化錳(IV)的氧化劑，優選氧化錳(IV)，所述溶劑諸如但不限于二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或甲苯，優選為二氯乙烷，所述溫度范圍為約0℃至約100℃，優選為室溫(約25℃)。在過濾(諸如通過CeliteTM墊)和溶劑蒸發之后，由此獲得的產物不經純化直接用于下一步。通過快速柱層析純化獲得分析純的化合物IV樣品。

方案2

在如方案2中描述的制備化合物IV的可選且優選的方法中，使化合物I與化合物II(其中R₂₀為氫或低級烷基且R₂₁為CHO，優選地，其中R₂₀為CH₃(巴豆醛))在一定溫度下在存在釕卡賓催化劑并結合碘化亞銅(I)的情況下反應，所述釕卡賓催化劑諸如但不限于苯亞甲基-雙(三環己基膦)二氯釕(Grubbs第一代催化劑)、(1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)-2-咪唑烷亞基)二氯(苯基亞甲基)(三環己基膦)釕(Grubbs第二代催化劑)、(1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)-2-咪唑烷亞基)二氯(鄰異丙氧基苯基亞甲基)釕(Hoveyda-Grubbs催化劑)或1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)-4,5-二氫咪唑-2-亞基[2-(異丙氧基)-5-(N,N-二甲基氨基磺酰基)苯基]亞甲基二氯化釕(II)(詹氏催化劑1B)，優選為(1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)-2-咪唑烷亞基)二氯(苯基亞甲基)(三環己基膦)釕(Grubbs第二代催化劑)，該催化劑的量為約0.1mol％至約5mol％，優選為約0.5mol％，碘化亞銅(I)的量為約1mol％至約20mol％，優選為約6mol％，所述溫度為約0℃至約100℃，優選為約40℃。反應完成后，將反應混合物冷卻并過濾，并且通過在減壓和加熱(諸如但不限于約30℃)下蒸餾去除揮發性組分，該揮發性組分通常包括未反應的4-氯-1-戊烯、未反應的巴豆醛和二氯甲烷。在去除大部分揮發性組分之后，將剩余的產物(通常含有少量的起始原料)重構(通常在諸如但不限于二氯甲烷的溶劑中)，然后在減壓和加熱(諸如但不限于約30℃)下再次濃縮，產生作為化合物IV的(E)-5-氯戊-2-烯醛，將其直接用于下一步。通過快速柱層析純化獲得分析純的化合物IV的樣品。

本文描述的使用釕卡賓-催化的烯烴交叉復分解反應合成化合物III表現出了明顯優于傳統的更平常的合成路線的優點，傳統的合成路線涉及使用諸如(二烷氧基磷酰基)乙酸酯(“Horner-Wadsworth-Emmonds”試劑)或2-(三苯基亞正膦基)乙醛的有機磷試劑，其需要額外的合成步驟并且還可生成包括鋁和磷氧化物的廢物流。例如，在本合成中，廢物流包括相對揮發性的未反應的起始原料(諸如4-氯-2-戊烯和巴豆醛)和可從產物中蒸餾和再利用的溶劑、可回收和再利用的催化量的釕物種、可被濾出和再利用的氧化錳、以及丙烯氣體。

下面表1例示了方案1中描述的制備化合物III(由化合物2c表示)或化合物IV(由化合物2a表示)的反應中的轉化率隨選擇的化合物II(由化合物1表示，其中R₁、R₂和R₃具有在1a、1b和1c的每一個中示出的值)、溶劑、溫度、添加劑、催化劑、催化劑負載量和時間如何變化。

表1

DCM＝二氯甲烷

THF＝四氫呋喃

MTBE＝甲基叔丁基醚

DIE＝二乙醚

方案3中描述的合成反應涉及在化合物IV的醛和化合物V的噻唑烷硫酮之間的不對稱羥醛縮合反應(Nagao-Aldol反應)，并且其實施條件與Ren,Q.et al.,Synlett 2008,No.15,2379-2383中描述的那些條件類似。

方案3

Nagao-Aldol反應特別可用于制備立體化學富集的β-羥基羰基化合物，其在具有手性輔基的羰基的α碳上不含有除氫以外的取代基。此外，與更傳統的“Evans”手性唑烷酮手性輔助劑不同，噻唑烷硫酮輔助劑用于活化它們所連接的羰基使其向被胺化合物特別是伯胺的親核加成進行以直接產生相應的酰胺而不需要額外的活化。具體地，用Lewis酸、堿和化合物IV的醛處理方案3的乙酰化手性輔助劑V(其中TDx包括但不限于(R)-4-異丙基噻唑烷-2-硫酮、(R)-4-芐基噻唑烷-2-硫酮、(R)-4-苯基噻唑烷-2-硫酮或(R)-4-(叔丁基)噻唑烷-2-硫酮)以產生具有高度非對映選擇性的化合物VI。化合物IV在5-位被氯基團取代，該基團充當離去基團用于通過涉及硫代S-酸的鹽的親核置換反應引入硫酯基團，如在方案XIII和IX中描述的。Nagao-Aldol反應之前已被用于合成與方案3的化合物VI有關的中間體，其反過來用于合成天然產物拉格唑拉。(Taori,K.et al，J.Am.Chem.Soc.,(2008),130,1806；Leusch,H.et al.,Nat.Prod.Rep.,(2012),29,449)。在大多數報道的合成中，以其三苯基甲基衍生物形式保護的硫醇用于最終提供并入天然產物拉格唑拉及其合成類似物中的硫酯基團。(Ying,Y.et al.,J.Am.Chem.Soc.(2008),130,8457；Bowers,A.et al.,J.Am.Chem.Soc.,(2008),130,11221；Xiao,Q.et al.,Journal of Asian Natural Products Research,(2010),12:11,940；Benelkebir,H.et al.,Bioorg.Med.Chem.(2011),19,3650；Bhansali,P.et al.,J.Med.Chem.(2011),54,7453)。除了將硫醇掩蓋成三苯基甲基硫醚之外，還報道了使用三烷基甲硅烷基醚。(Ren,Q.et al.,Synlett(2008),No.15,2379-2383)。在這種情況下，該保護基與計劃的化學過程不相容，其必需在合成后期將保護基改換為二硫化物基團。在其他報道中，在最后一步中使用烯烴交叉復分解反應引入必需的硫酯基團。(Nasveschuk,C.G.et al.,J.,Org.Lett.(2008),10,3595；Seiser,T.et al.,Angew.Chem.Int.Ed.(2008),47,6483；Souto,J.A.et al.,J.Med.Chem.(2010),53,4654)。在這些公開的實例中，針對這種轉化所描述的化學產率都很低，并且催化劑負載量都很高。因此，這種特殊的鍵構建對于大規模合成并不是有吸引力的選擇。

本發明證實了使用氯原子作為三苯基甲基硫代基團的低分子量“原子經濟性”替代物來通過方案3的化合物VI制備與拉格唑拉有關的縮肽衍生物，化合物VI是通過化合物IV和V之間的Nagao-Aldol反應制備的。為了制備羥醛縮合產物化合物VI，將包含手性噻唑烷二酮的N-酰化的手性輔助劑化合物V(優選(R)-1-(4-芐基-2-硫代噻唑烷-3-基)乙酮或(R)-1-(4-異丙基-2-硫代噻唑烷-3-基)乙酮)用路易斯酸(諸如但不限于鹵化鈦(IV)，優選四氯化鈦)在非質子溶劑(諸如但不限于二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或甲苯，優選二氯甲烷)中在約-78℃至約0℃、優選約-5℃下處理約30分鐘的時間，隨后用叔胺堿(諸如但不限于三乙胺、(-)-金雀花堿或二異丙基乙基胺，優選二異丙基乙基胺)在攪拌下在約-78℃至約0℃、優選約-40℃的溫度下處理約2小時，此時將生成的溶液冷卻至約-90℃至約-40℃，優選-78℃，并加入化合物IV的醛在非質子溶劑(諸如但不限于二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或甲苯，優選二氯甲烷)中的溶液。

表2

方案4描述了化合物X的合成。在步驟1中，用受保護的氨基酸衍生物將化合物VI的仲羥基酰化，其中保護基為例如叔丁氧基羰基(Boc)、(9H-芴-9-基)甲氧基羰基(Fmoc)或2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基羰基，優選叔丁氧基羰基。

方案4

方案4的步驟1描述了化合物VI和化合物VII之間的酯形成以產生化合物VIII，其中化合物VII的R₁₈包括但不限于-CH₂CH₂Si(CH₃)₃、(9H-芴-9-基)甲基(Fmoc)或叔丁基(Boc)，優選叔丁基，并且該反應使用活化劑(諸如但不限于1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺(EDCI)、二環己基碳二亞胺(DCC)、二異丙基碳二亞胺(DIC)、羰基二咪唑(CDI)、2,4,6-三氯苯甲酰氯，優選1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺(EDCI))，以及約5mol％至約30mol％、優選約10mol％的氨基吡啶催化劑(諸如但不限于二甲基氨基吡啶或4-吡咯烷并吡啶，優選4-二甲基氨基吡啶)，在溶劑(諸如但不限于二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙腈、四氫呋喃、甲苯、庚烷、甲基叔丁基醚、二異丙基醚、乙酸乙酯或乙酸異丙酯、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮，優選二氯甲烷)中，在約0℃至約40℃的溫度下、優選在室溫(約25℃)下實施。

方案4的步驟2為酰胺形成反應，其中如前所述，化合物VIII的手性噻唑烷硫酮基團用于活化它所連接的羰基向被伯胺的親核置換進行。在該反應中，化合物IX為5或6元雜環部分，其在雜環中包含至少一個氮，并具有適當保護成為酯并且與該氮原子連接于同一碳上的羧酸基團以及與氮所連接的另一個碳原子相連的取代或未取代的甲基氨基基團。因此，各個基團酯以及取代或未取代的甲基氨基處于雜環中氮原子的鄰位，并且彼此處于間位。化合物IX的5-或6-元雜環部分包括但不限于吡啶、嘧啶、吡嗪、三嗪、唑、噻唑、二唑或噻二唑。在示例性的實施方案中，該部分為噻唑或2-(氨基甲基)噻唑-4-羧酸叔丁基酯。該反應通常通過如下步驟實施：將方案4的化合物VIII溶解于非質子溶劑(諸如但不限于二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙腈、四氫呋喃、甲苯、庚烷、甲基叔丁基醚、二異丙基醚、乙酸乙酯或乙酸異丙酯、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮，優選二氯甲烷)中，隨后加入化合物VI并在約0℃至約40℃的溫度下、優選在室溫(約25℃)下攪拌約1小時至約48小時，優選約24小時。

方案5

方案5描述了化合物X的可選且更優選的合成。在方案5的步驟1中，將化合物VI的Nagao-Aldol產物溶于非質子溶劑(諸如但不限于二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙腈、四氫呋喃、甲苯、庚烷、甲基叔丁基醚、二異丙基醚、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮，優選二氯甲烷)中，用化合物IX(其中R₁₉為例如叔丁基或CH₂CH₂Si(CH₃)₃，優選叔丁基)處理，并在約0℃至約40℃的溫度下、優選在室溫(約25℃)下攪拌約1小時至約48小時，優選約24小時。加入水，分離有機層，水層用二氯甲烷萃取一次。合并有機層，用鹽水洗滌并在真空下濃縮。用乙酸乙酯研磨提供化合物XI，產率為70-80％。通過柱層析純化母液提供另外的化合物XI以及回收的手性輔助劑，該手性輔助劑可再用于合成如表2所示的化合物V。

在方案5的步驟2中，用化合物VII的受保護的氨基酸衍生物將化合物XI的仲羥基基團酰化以提供化合物X，其中保護基例如為叔丁氧基羰基(Boc)、(9H-芴-9-基)甲氧基羰基(Fmoc)或2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基羰基，優選叔丁氧基羰基。該反應使用活化劑(諸如但不限于二環己基碳二亞胺(DCC)、二異丙基碳二亞胺(DIC)或1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺(EDCI)，優選1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺(EDCI))，在具有約5mol％至約30mol％、優選約10mol％的氨基吡啶催化劑(諸如但不限于二甲基氨基吡啶或4-吡咯烷并吡啶，優選4-二甲基氨基吡啶)的溶劑(諸如但不限于二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙腈、四氫呋喃、甲苯、庚烷、甲基叔丁基醚、二異丙基醚、乙酸乙酯或乙酸異丙酯、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮，優選二氯甲烷)中，在約0℃至約40℃的溫度下、優選在室溫(約25℃)下實施。將水加入至反應混合物，分離有機層并用水洗滌一次。將有機層干燥并濃縮以產生化合物X，其未經進一步純化即使用。

方案6

方案6描述了化合物XV的雜環氨基酸衍生物的制備，其例示了方案4和5的化合物IX。將化合物XII和化合物XIII合并在溶劑(諸如但不限于1,2-二甲氧基乙烷(DME)、四氫呋喃(THF)或1,4-二氧六環，優選1,2-二甲氧基乙烷(DME))中，并在約-40℃至約25℃、優選約-10℃的溫度下加入堿，諸如但不限于碳酸氫鈉或碳酸氫鉀，優選碳酸氫鉀。在攪拌約10min至約24小時、優選約1小時之后，在約-40℃至約25℃、優選約-20℃的溫度下加入三氟乙酸酐和堿(諸如但不限于吡啶、2-甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、2,3,5-三甲基吡啶或2,4,6-三甲基吡啶，優選2,6-二甲基吡啶)在溶劑(諸如但不限于1,2-二甲氧基乙烷(DME)、四氫呋喃(THF)或1,4-二氧六環，優選1,2-二甲氧基乙烷)中的溶液。在攪拌約10min至約24小時、優選約2小時之后，將混合物倒入水中，隨后萃取處理提供固體形式的化合物XIV。

在制備方案6的化合物XV的一個可選且優選的方法中，將方案6的化合物XII與方案6的化合物XIII合并在溶劑(諸如但不限于甲醇、乙醇、異丙醇、仲丁醇、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙腈、四氫呋喃、甲苯、庚烷、甲基叔丁基醚、二異丙基醚、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二氧六環、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮，優選異丙醇)中，在存在或不存在堿(諸如但不限于氫氧化鈉水溶液、氫氧化鉀水溶液、氫氧化鋰水溶液或碳酸鈣，優選氫氧化鈉水溶液)的情況下在約0℃至約100℃、優選約25℃的溫度下攪拌約1小時至約72小時、優選約24小時的時間。用水稀釋反應，并在隨后的萃取處理之后獲得化合物XIV。

方案7a描述了在具有R₁₉的酯基團的存在下，選擇性去除化合物XVI的具有R₁₈的氨基甲酸酯保護基以提供化合物XVII。

方案7a

因此，化合物XVI的具有R₁₈的氨基甲酸酯保護基和具有R₁₉的酯基團就它們的結構或反應性而言為正交保護基。化合物XVI的R₁₈包括但不限于-CH₂CH₂Si(CH₃)₃、(9H-芴-9-基)甲基(Fmoc)或叔丁基(Boc)。化合物XVI的R¹⁹包括但不限于-CH₂CH₂Si(CH₃)₃或叔丁基(Boc)。當化合物XVI的R₁₈為-CH₂CH₂Si(CH₃)₂時，方案7a的步驟1通過在溶劑(諸如但不限于四氫呋喃、乙腈、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基乙酰胺或二甲基亞砜，優選四氫呋喃)中，在約0℃至約65℃的溫度下，優選在室溫(約25℃)下，用氟化物源(諸如但不限于氟化鉀、氟化銫、四丁基氟化銨或四氟硼酸鋰，優選四丁基氟化銨)處理化合物XVI進行實施。

當化合物XVI的R₁₈為(9H-芴-9-基)甲基(Fmoc)時，方案7a的步驟1通過在溶劑(諸如但不限于二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮或N,N-二甲基乙酰胺，優選二氯甲烷)中，在約-20℃至約40℃的溫度下，優選在室溫(約25℃)下，用胺堿(諸如但不限于嗎啉、哌啶、哌嗪、1,4-雙(3-氨基丙基哌嗪、二環己基胺、二異丙基乙基胺、4-二甲基氨基吡啶、1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯、吡咯烷、環己基胺、乙醇胺、二乙胺、三乙胺、氨、三丁胺或三亞乙基二胺，優選哌啶)處理化合物XVI進行實施。

當化合物XVI的R₁₈為叔丁基(Boc)時，方案7a的步驟1通過在約0℃至約40℃的溫度下，優選在室溫(約25℃)下，用溶于有機溶劑(舉例來說，如二氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、THF、DME、MTBE或二氧六環)中的酸(舉例來說，如三氟乙酸或HCl)處理化合物XVI進行實施。優選地，化合物XVI的R₁₈為叔丁基，則步驟1優選用HCl的二氧六環溶液更優選在室溫(約25℃)下進行實施。將反應混合物倒入冷卻的約pH 8-9的飽和碳酸氫鈉溶液中，生成的混合物用乙酸乙酯萃取兩次，用鹽水萃取一次，干燥，并濃縮至干，提供化合物XVII，產率為約95％，其未經進一步純化直接用于下一步。

在方案7a的步驟2中，通過在溶劑(諸如但不限于二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙腈、四氫呋喃、甲苯、庚烷、甲基叔丁基醚、二異丙基醚、乙酸乙酯或乙酸異丙酯、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮，優選二氯甲烷)中，在約-20℃至約60℃的溫度下，優選在室溫(約25℃)下，用化合物VII和活化劑(諸如但不限于二環己基碳二亞胺(DCC)、二異丙基碳二亞胺(DIC)或1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺(EDCI)，優選1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺(EDCI))自身或者在添加劑(諸如但不限于羥基苯并三唑(HOBt)或1-羥基,7-氮雜苯并三唑，優選羥基苯并三唑(HOBt))的存在下處理將化合物XVII轉化為化合物XVIII。

在方案7a的步驟3中，通過同時水解化合物XVIII的分別具有R₁₈和R₁₉的氨基甲酸酯基團和酯基團來產生化合物XIX。因此，例如當R₁₈和R₁₉都是-CH₂CH₂Si(CH₃)₃時，步驟3通過在約0℃至約40℃的溫度下，優選在室溫(約25℃)下，在溶劑(諸如但不限于四氫呋喃、乙腈、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基乙酰胺或二甲基亞砜，優選四氫呋喃)中用例如氟化鉀、氟化銫、四丁基氟化銨、四氟硼酸鋰或三氟乙酸、優選四丁基氟化銨處理化合物XVIII進行實施。

可選地且優選地，當R₁₈和R₁₉都是叔丁基時，方案7a的步驟3通過在約0℃至約40℃的溫度下，優選在室溫(約25℃)下，在溶劑(諸如但不限于二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或甲苯，優選二氯甲烷)中用酸(諸如但不限于三氟乙酸或HCl，優選三氟乙酸)處理化合物XVIII進行實施。

方案7b描述了同時去除化合物XVI上的具有R₁₈的氨基甲酸酯保護基和具有R₁₉的酯基團以提供化合物XVII-A。優選地，當R₁₈和R₁₉都是叔丁基時，方案7b的步驟1通過在約0℃至約40℃的溫度下，優選在室溫(約25℃)下，在溶劑(諸如但不限于二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或甲苯，優選二氯甲烷)中用酸(諸如但不限于三氟乙酸或HCl，優選三氟乙酸)處理化合物XVI進行實施。

方案7b

在方案7b的步驟2中，通過在溶劑(諸如但不限于二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙腈、四氫呋喃、甲苯、庚烷、甲基叔丁基醚、二異丙基醚、乙酸乙酯或乙酸異丙酯、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮，優選二氯甲烷)中，在約-20℃至約60℃的溫度下，優選在室溫(約25℃)下，用化合物VII和活化劑(諸如但不限于二環己基碳二亞胺(DCC)、二異丙基碳二亞胺(DIC)或1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺(EDCI)，優選1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺(EDCI))自身或者在添加劑(諸如但不限于羥基苯并三唑(HOBt)或1-羥基,7-氮雜苯并三唑，優選羥基苯并三唑(HOBt))的存在下處理將化合物XVII-A轉化為化合物XVIII-A。

在方案7b的步驟3中，通過水解化合物XVIII-A上的具有R₁₈的氨基甲酸酯和酯基團來產生化合物XIX。因此，例如當R₁₈是叔丁基時，方案7b的步驟3通過在約0℃至約40℃的溫度下、優選在室溫(約25℃)下，在溶劑(諸如但不限于二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或甲苯，優選二氯甲烷)中，用酸(諸如但不限于三氟乙酸或HCl，優選三氟乙酸)處理化合物XVIII-A進行實施。

方案8

方案8的步驟1是大環內酰胺化反應，借此化合物XIX的氨基基團被化合物XIX中的羧酸基團以分子內方式酰化以提供化合物XX。步驟1通過在約0℃至約40℃的溫度下，優選在室溫(約25℃)下，在濃度相對于化合物XIX為約5體積至約50體積、優選10體積的溶劑(諸如但不限于二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙腈、四氫呋喃、甲苯、庚烷、甲基叔丁基醚、二異丙基醚、乙酸乙酯或乙酸異丙酯、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮，優選比例為約20:1至約1:1、優選約10:1的二氯甲烷和二甲基甲酰胺的組合)中，用活化劑(諸如但不限于N-[(二甲基氨基)-1H-1,2,3-三唑并-[4,5-b]吡啶-1-基亞甲基]-N-甲基甲銨六氟磷酸鹽N-氧化物(HATU)、(O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-雙(四亞甲基)脲六氟磷酸鹽)(HBTU)、N,N,N’,N’-四甲基-O-(1H-苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸鹽、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽、DCC、DIC、EDCI、BDDC、BOP、PyBOP、BOMP、AOP、PyAOP、PyDOP、PyNOP、PyFOP、PyNFOP、NOP、NSBt、N-NSBt、N-HBTU、N-HATU或(HAPyU)，優選N-[(二甲基氨基)-1H-1,2,3-三唑并-[4,5-b]吡啶-1-基亞甲基]-N-甲基甲銨六氟磷酸鹽N-氧化物(HATU))自身或者在或在存在添加劑(諸如但不限于(HOSuc)、(HODhbt)、(HOt)、(HOCt)、(Oxama)、(6-CF₃-HOBt)、(6-NO₂-HOBt)、羥基-1,2,3-三唑、羥基苯并三唑(HOBt)或1-羥基-7-氮雜苯并三唑(HOAt)，優選羥基苯并三唑(HOBt))的情況下處理化合物XIX進行實施。

在方案8的步驟2中，將化合物XX轉化為化合物XXII。該反應通過用硫代酸酯(thioate)親核體處理化合物XX進行實施，硫代酸酯親核體通過在約-10℃至約100℃、優選約60℃的溫度下，在溶劑(諸如但不限于丙酮、乙腈、四氫呋喃、二異丙基醚、甲基叔丁基醚、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二氧六環、甲苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、甲醇、乙醇、水、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基乙酰胺或二甲基亞砜，優選乙腈)中用堿(諸如但不限于氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鋰、碳酸銫、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸鋰、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、甲醇鈉、叔丁醇鉀、三乙胺、N,N-二異丙基乙基胺或1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯，優選碳酸鉀)處理化合物XXI進行制備。在不存在碘化鈉或碘化鉀的情況下或者以約5mol％至約300mol％、優選約100mol％的量存在碘化鈉或碘化鉀的情況下，優選在存在碘化鉀的情況下，硫代酸酯中間體或通過自身形成然后加入至反應混合物，或在原位形成，優選在原位形成。

方案9

在方案9的步驟1中，將化合物XX轉化為化合物XXIV。該反應通過用硫代酸酯親核體處理化合物XX進行實施，硫代酸酯親核體通過在約-10℃至約100℃、優選約60℃的溫度下，在溶劑(諸如但不限于丙酮、乙腈、四氫呋喃、二異丙基醚、甲基叔丁基醚、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二氧六環、甲苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、甲醇、乙醇、水、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基乙酰胺或二甲基亞砜，優選乙腈)中，用堿(諸如但不限于氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鋰、碳酸銫、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸鋰、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、甲醇鈉、叔丁醇鉀、三乙胺、N,N-二異丙基乙基胺或1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯，優選碳酸鉀)處理化合物XXIII進行制備。在不存在或以約5mol％至約300mol％、優選約100mol％的量存在碘化鈉或碘化鉀的情況下，優選在存在碘化鉀的情況下，硫代酸酯中間體或通過自身形成然后加入至反應混合物，或在原位形成，優選在原位形成。

在方案9的步驟2中，將化合物XXIV轉化為化合物XXV。該反應通過用酸處理化合物XXIV進行實施。

除了在制備通式(1)的治療劑中有用之外，方案10的化合物VIII(其中R¹⁸如上所述)可用于制備例如在Williams等人的第20100029731號美國公開申請中描述的拉格唑拉和拉格唑拉的類似物。

如方案10的步驟1所示，以與Xie et al.,Journal of Asian Nat.Prod.Res.(2010),12,940-949中描述的條件類似的方式，用化合物XXVI處理化合物VIII以提供化合物XXVII。

方案10

在方案10的步驟2中，通過Boc基團脫保護將化合物XXVII轉化為相應的氨基酸以產生化合物XXVIII。

在方案10的步驟3中，經由大環內酰胺化反應將化合物XXVIII轉化為化合物XXIX，該反應通過在約0℃至約40℃的溫度下，優選在室溫(約25℃)下，在濃度相對于化合物XIX為約5體積至約50體積、優選10體積的溶劑(諸如但不限于二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙腈、四氫呋喃、甲苯、庚烷、甲基叔丁基醚、二異丙基醚、乙酸乙酯或乙酸異丙酯、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮，優選比例為約20:1至約1:1，優選約10:1的二氯甲烷和二甲基甲酰胺的組合)中用活化劑(諸如但不限于N-[(二甲基氨基)-1H-1,2,3-三唑并-[4,5-b]吡啶-1-基亞甲基]-N-甲基甲銨六氟磷酸鹽N-氧化物(HATU)、(O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-雙(四亞甲基)脲六氟磷酸鹽)(HBTU)、N,N,N’,N’-四甲基-O-(1H-苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸鹽、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽、DCC、DIC、EDCI、BDDC、BOP、PyBOP、BOMP、AOP、PyAOP、PyDOP、PyNOP、PyFOP、PyNFOP、NOP、NSBt、N-NSBt、N-HBTU、N-HATU或(HAPyU)，優選N-[(二甲基氨基)-1H-1,2,3-三唑并-[4,5-b]吡啶-1-基亞甲基]-N-甲基甲銨六氟磷酸鹽N-氧化物(HATU))自身或者在或者在存在添加劑(諸如但不限于(HOSuc)、(HODhbt)、(HOt)、(HOCt)、(Oxama)、(6-CF₃-HOBt)、(6-NO₂-HOBt)、羥基-1,2,3-三唑、羥基苯并三唑(HOBt)或1-羥基-7-氮雜苯并三唑(HOAt)，優選羥基苯并三唑(HOBt))的情況下進行處理。

在方案10的步驟4中，將化合物XXIX轉化為式(2)的化合物。該反應通過用硫代酸酯親核體處理化合物XXIX進行實施，硫代酸酯親核體通過在約-10℃至約100℃、優選約60℃的溫度下，在溶劑(諸如但不限于丙酮、乙腈、四氫呋喃、二異丙基醚、甲基叔丁基醚、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二氧六環、甲苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、甲醇、乙醇、水、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基乙酰胺或二甲基亞砜，優選乙腈)中用堿(諸如但不限于氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鋰、碳酸銫、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸鋰、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、甲醇鈉、叔丁醇鉀、三乙胺、N,N-二異丙基乙基胺或1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯，優選碳酸鉀)處理化合物XXI-A進行制備。在不存在或以約5mol％至約300mol％、優選約100mol％的量存在碘化鈉或碘化鉀的情況下，優選在存在碘化鉀的情況下，硫代酸酯中間體或通過自身形成然后加入至反應混合物，或在原位形成，優選在原位形成。

實施例

實施例1：由((7S,10S)-10-((E)-4-氯丁-1-烯-1-基)-7-異丙基-4,4-二甲基-9-氧雜-16-硫雜-3,6,13,18-四氮雜二環[13.2.1]十八烷-1(17),15(18)-二烯-2,5,8,12-四酮)(化合物XX)制備S-((E)-4-((7S,10S)-7-異丙基-4,4-二甲基-2,5,8,12-四氧代-9-氧雜-16-硫雜-3,6,13,18-四氮雜二環[13.2.1]十八烷-1(17),15(18)-二烯-10-基)丁-3-烯-1-基)硫代辛酸酯(化合物XXII)。

在室溫下，將((7S,10S)-10-((E)-4-氯丁-1-烯-1-基)-7-異丙基-4,4-二甲基-9-氧雜-16-硫雜-3,6,13,18-四氮雜二環[13.2.1]十八烷-1(17),15(18)-二烯-2,5,8,12-四酮)(1.0g，2.07mmol)、硫代S-辛酸(0.66g，4.13mmol)、碳酸鉀(0.57g，4.13mmol)和碘化鉀(0.067g，0.41mmol)溶于乙腈(20mL)。在氮氣、室溫下，將混合物攪拌16小時。將混合物過濾、濃縮并通過在硅膠上的快速層析(石油醚/乙酸乙酯/甲醇20/20/1)純化，產生1.13g(90％)的棕褐色固體形式的S-((E)-4-((7S,10S)-7-異丙基-4,4-二甲基-2,5,8,12-四氧代-9-氧雜-16-硫雜-3,6,13,18-四氮雜二環[13.2.1]十八烷-1(17),15(18)-二烯-10-基)丁-3-烯-1-基)硫代辛酸酯。¹H NMR:(CDCl₃,400MHz):δ8.02(s,1H),7.65(s,1H),6.63(d,J＝9.6Hz,1H),6.46(m,1H),5.79-5.73(m,2H),5.60(m,1H),5.15(dd,J＝17.6,8.2Hz,1H),4.63(m,1H),4.36(dd,J＝17.2,4.0Hz,1H),2.86(t,J＝7.2Hz,2H),2.71(m,2H),2.51(t,J＝7.6Hz,2H),2.30(m,3H),1.89(s,3H),1.61(s,3H),1.28(bs,10H),0.88(m,6H),0.69(d,J＝6.8Hz,3H)。

實施例2：由(7S,10S)-10-((E)-4-氯丁-1-烯-1-基)-7-異丙基-4,4-二甲基-9-氧雜-16-硫雜-3,6,13,18-四氮雜二環[13.2.1]十八烷-1(17),15(18)-二烯-2,5,8,12-四酮)(化合物XX)和(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基硫代S-丁酸(化合物XXIII)制備(S)-S-((E)-4-((7S,10S)-7-異丙基-4,4-二甲基-2,5,8,12-四氧代-9-氧雜-16-硫雜-3,6,13,18-四氮雜二環[13.2.1]十八烷-1(17),15(18)-二烯-10-基)丁-3-烯-1-基)2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基硫代丁酸酯(化合物XXIV)。

將(7S,10S)-10-((E)-4-氯丁-1-烯-1-基)-7-異丙基-4,4-二甲基-9-氧雜-16-硫雜-3,6,13,18-四氮雜二環[13.2.1]十八烷-1(17),15(18)-二烯-2,5,8,12-四酮)(15g，0.031mmol)、(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基硫代S-丁酸(Boc-(D)Val-SH)(12.5g，0.054mmol)、碳酸鉀(11.2g，0.081)和碘化鉀(0.50g，0.003mmol)溶于10mL的乙腈中，將生成的混合物升溫至60-65℃并在氮氣下攪拌18小時。將反應混合物冷卻至室溫，加入水(50mL)，并將生成的混合物用乙酸乙酯(50mL)萃取兩次。用40mL的水洗滌合并的有機層，用無水硫酸鈉干燥，濃縮，并通過在硅膠上快速層析(石油醚/乙酸乙酯80/20)純化，產生16.90g(80％)的泡沫狀固體形式的(S)-S-((E)-4-((7S,10S)-7-異丙基-4,4-二甲基-2,5,8,12-四氧代-9-氧雜-16-硫雜-3,6,13,18-四氮雜二環[13.2.1]十八烷-1(17),15(18)-二烯-10-基)丁-3-烯-1-基)2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基硫代丁酸酯。¹H NMR:(CDCl₃,400MHz)：δ8.02(s,1H),7.64(s,1H),6.62(bs,1H),6.50(d,J＝9.6Hz,1H),5.70-5.69(m,3H),5.18(dd,J＝17.6,8.0Hz,1H),5.06(d,J＝9.6Hz,1H),4.63(m,1H),4.38(dd,J＝9.6Hz,6Hz,1H),4.24(dd,J＝9.2,4.8Hz,1H),2.92(t,J＝7.0Hz,2H),2.70-2.65(m,2H),2.31(m,4H),2.30(m,3H),1.90(s,3H),1.61(s,3H),1.45(s,9H),0.99(d,J＝6.4Hz,3H),0.89(d,J＝7.2Hz,3H),0.86(d,J＝6.8Hz,3H),0.69(d,J＝7.2Hz,3H)。

實施例3a：由((S)-S-((E)-4-((7S,10S)-7-異丙基-4,4-二甲基-2,5,8,12-四氧代-9-氧雜-16-硫雜-3,6,13,18-四氮雜二環[13.2.1]十八烷-1(17),15(18)-二烯-10-基)丁-3-烯-1-基)2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基硫代丁酸酯)(化合物XXIV)制備(S)-S-((E)-4-((7S,10S)-7-異丙基-4,4-二甲基-2,5,8,12-四氧代-9-氧雜-16-硫雜-3,6,13,18-四氮雜二環[13.2.1]十八烷-1(17),15(18)-二烯-10-基)丁-3-烯-1-基)2-氨基-3-甲基硫代丁酸酯鹽酸鹽(化合物XXV-A)。

將((S)-S-((E)-4-((7S,10S)-7-異丙基-4,4-二甲基-2,5,8,12-四氧代-9-氧雜-16-硫雜-3,6,13,18-四氮雜二環[13.2.1]十八烷-1(17),15(18)-二烯-10-基)丁-3-烯-1-基)2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基硫代丁酸酯)(8.0g，11.7mmol)溶于160mL的二氯甲烷中，并在氮氣、10℃下加入三氟乙酸(24ml)。在添加之后，將混合物在室溫下攪拌5小時，此時將其濃縮至干。將剩余物溶于乙酸乙酯(50ml)，并緩慢滴加HCl的乙酸乙酯溶液(10.0ml，4.0M)，在完成添加之后將生成的混合物攪拌10分鐘。然后，加入石油醚(50ml)，通過過濾收集沉淀的固體，在真空下干燥以提供6.88g(95％)的白色固體形式的(S)-S-((E)-4-((7S,10S)-7-異丙基-4,4-二甲基-2,5,8,12-四氧代-9-氧雜-16-硫雜-3,6,13,18-四氮雜二環[13.2.1]十八烷-1(17),15(18)-二烯-10-基)丁-3-烯-1-基)2-氨基-3-甲基硫代丁酸酯鹽酸鹽。¹H NMR:(DMSO-d₆,400MHz)：δ8.55(bs,4H),8.16(s,1H),7.90(m,2H),5.63(m,3H),4.97(dd,J＝17.6,8.2Hz,1H),4.34-4.30(m,2H),4.08(m,1H),3.04(m,1H),2.96(m,1H),2.76(m,1H),2.20-2.08(m,4H),1.71(s,3H),1.46(s,3H),0.99(d,J＝6.4Hz,3H),0.96(d,J＝6.4Hz,3H),0.78(d,J＝6.8Hz,3H),0.57(d,J＝6.8Hz,3H)。

實施例3b：由((S)-S-((E)-4-((7S,10S)-7-異丙基-4,4-二甲基-2,5,8,12-四氧代-9-氧雜-16-硫雜-3,6,13,18-四氮雜二環[13.2.1]十八烷-1(17),15(18)-二烯-10-基)丁-3-烯-1-基)2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基硫代丁酸酯)(化合物XXIV)制備(S)-S-((E)-4-((7S,10S)-7-異丙基-4,4-二甲基-2,5,8,12-四氧代-9-氧雜-16-硫雜-3,6,13,18-四氮雜二環[13.2.1]十八烷-1(17),15(18)-二烯-10-基)丁-3-烯-1-基)2-氨基-3-甲基硫代丁酸酯苯磺酸鹽(化合物XXV-B)。

在室溫下向((S)-S-((E)-4-((7S,10S)-7-異丙基-4,4-二甲基-2,5,8,12-四氧代-9-氧雜-16-硫雜-3,6,13,18-四氮雜二環[13.2.1]十八烷-1(17),15(18)-二烯-10-基)丁-3-烯-1-基)2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基硫代丁酸酯)(3.0g，4.41mmol)在50mL乙腈中的溶液加入苯磺酸(2.70g，17.10mmol)，并將生成的混合物攪拌5小時，此時將其濃縮至干。將剩余物懸浮在庚烷(100ml)中，并攪拌30分鐘，此時通過傾析去除庚烷。然后，用THF(5ml)處理油性剩余物，并在室溫下攪拌16小時，提供1.6g(50％)的白色固體形式的(S)-S-((E)-4-((7S,10S)-7-異丙基-4,4-二甲基-2,5,8,12-四氧代-9-氧雜-16-硫雜-3,6,13,18-四氮雜二環[13.2.1]十八烷-1(17),15(18)-二烯-10-基)丁-3-烯-1-基)2-氨基-3-甲基硫代丁酸酯苯磺酸鹽。

實施例4：由(7S,10S)-10-((E)-4-氯丁-1-烯-1-基)-7-異丙基-4,4-二甲基-9-氧雜-16-硫雜-3,6,13,18-四氮雜二環[13.2.1]十八烷-1(17),15(18)-二烯-2,5,8,12-四酮)(化合物XIX)制備(7S,10S)-10-((E)-4-氯丁-1-烯-1-基)-7-異丙基-4,4-二甲基-9-氧雜-16-硫雜-3,6,13,18-四氮雜二環[13.2.1]十八烷-1(17),15(18)-二烯-2,5,8,12-四酮)(化合物XX)。

將HATU(26g，0.067mol)溶于乙腈(300mL)中，并冷卻至0～5℃。在0～5℃下，歷經5-6小時將2-(((S,E)-3-(((S)-2-(2-氨基-2-甲基丙酰胺基)-3-甲基丁酰基)氧基)-7-氯庚-4-烯酰胺基)甲基)噻唑-4-羧酸三氟乙酸鹽(來自實施例5的28g粗產物)和二異丙基乙基胺(40ml，0.225mol)在二氯甲烷(600mL)中的溶液緩慢滴加至HATU溶液。在添加之后，將混合物在0～5℃下攪拌另外2小時，此時加入水(600ml)。在層分離之后，水層用乙酸乙酯(200mL)萃取兩次，用鹽水洗滌合并的有機層，經無水硫酸鈉干燥并濃縮。用硅膠快速層析(石油醚/乙酸乙酯50/50)提供14.5g(從2-((5S,8S)-5-((E)-4-氯丁-1-烯-1-基)-8-異丙基-11,11,15,15-四甲基-3,7,10,13-四氧代-6,14-二氧雜-2,9,12-三氮雜十六烷基)噻唑-4-羧酸叔丁基酯(來自實施例5)開始，總產率為75％)的白色固體形式的(7S,10S)-10-((E)-4-氯丁-1-烯-1-基)-7-異丙基-4,4-二甲基-9-氧雜-16-硫雜-3,6,13,18-四氮雜二環[13.2.1]十八烷-1(17),15(18)-二烯-2,5,8,12-四酮)。¹H NMR:(CDCl₃,400MHz)：δ8.05(s,1H),7.69(s,1H),6.61(d,J＝9.6Hz,1H),6.41(m,1H),5.83-5.73(m,3H),5.19(dd,J＝17.2,8.0Hz,1H),4.67(dd,J＝9.6,4.2Hz,1H),4.36(dd,J＝17.6,4.0Hz,1H),3.56(m,2H),2.75(m,2H),2.52(m,2H),2.34(m,1H),1.91(s,3H),1.64(s,3H),0.93(d,J＝6.8Hz,3H),0.75(d,J＝6.8Hz,3H)。

實施例5：由2-(((S,E)-3-(((S)-2-(2-氨基-2-甲基丙酰胺基)-3-甲基丁酰基)氧基)-7-氯庚-4-烯酰胺基)甲基)噻唑-4-羧酸三氟乙酸鹽(化合物XVIII)制備(7S,10S)-10-((E)-4-氯丁-1-烯-1-基)-7-異丙基-4,4-二甲基-9-氧雜-16-硫雜-3,6,13,18-四氮雜二環[13.2.1]十八烷-1(17),15(18)-二烯-2,5,8,12-四酮)(化合物XIX)。

將2-((5S,8S)-5-((E)-4-氯丁-1-烯-1-基)-8-異丙基-11,11,15,15-四甲基-3,7,10,13-四氧代-6,14-二氧雜-2,9,12-三氮雜十六烷基)噻唑-4-羧酸叔丁基酯(28g，0.04mol)溶于二氯甲烷(300ml)中，然后加入三氟乙酸(150mL)。將混合物在室溫下攪拌20小時，然后濃縮至干。由此獲得的粗產物2-(((S,E)-3-(((S)-2-(2-氨基-2-甲基丙酰胺基)-3-甲基丁酰基)氧基)-7-氯庚-4-烯酰胺基)甲基)噻唑-4-羧酸三氟乙酸鹽未經純化直接用于下一步(實施例4)。

實施例6：由2-(((S,E)-3-(((S)-2-氨基-3-甲基丁酰基)氧基)-7-氯庚-4-烯酰胺基)甲基)噻唑-4-羧酸叔丁基酯(化合物XVII)和2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-甲基丙酸(化合物VII)制備2-((5S,8S)-5-((E)-4-氯丁-1-烯-1-基)-8-異丙基-11,11,15,15-四甲基-3,7,10,13-四氧代-6,14-二氧雜-2,9,12-三氮雜十六烷基)噻唑-4-羧酸叔丁基酯三氟乙酸鹽(化合物XVIII)。

將2-(((S,E)-3-(((S)-2-氨基-3-甲基丁酰基)氧基)-7-氯庚-4-烯酰胺基)甲基)噻唑-4-羧酸叔丁基酯(20.0g，0.045mol)和2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-甲基丙酸(8.4g，0.010mol)溶于二氯甲烷(200mL)。在10-15℃下，將HATU(17.6g，0.048mol)和二異丙基乙基胺(12g，0.096mol)依次加入至該溶液，然后繼續攪拌1小時。然后，將100mL的水加入至反應混合物。分離各相，水相用100mL二氯甲烷萃取。合并的有機相用無水硫酸鈉干燥，過濾并濃縮以產生26.7g(90％)的2-((5S,8S)-5-((E)-4-氯丁-1-烯-1-基)-8-異丙基-11,11,15,15-四甲基-3,7,10,13-四氧代-6,14-二氧雜-2,9,12-三氮雜十六烷基)噻唑-4-羧酸叔丁基酯三氟乙酸鹽，其未經進一步純化即使用。¹H NMR:(CDCl₃,400MHz)：δ7.99(S,1H),7.34(bS,1H),7.15(bs,1H),6.00(bs,1H),5.80(m,1H),5.65(m,1H)，該區域有一個額外的質子，去除一個質子4.94(s,1H),4.75(d,J＝6.0Hz,2H),4.23(t,J＝6.7Hz,1H),3.50(t,J＝6.7Hz,2H),2.65(bS,2H),2.48(q,J＝6.7Hz,2H),2.11(m,1H),1.58(s,9H),1.48-1.39(m,15H),0.94(d,J＝6.8Hz,3H),0.89(d,J＝6.8Hz,3H)。

實施例7：由2-((5S,8S)-5-((E)-4-氯丁-1-烯-1-基)-8-異丙基-12,12-二甲基-3,7,10-三氧代-6,11-二氧雜-2,9-二氮雜十三烷基)噻唑-4-羧酸叔丁基酯(化合物XVI)制備2-(((S,E)-3-(((S)-2-氨基-3-甲基丁酰基)氧基)-7-氯庚-4-烯酰胺基)甲基)噻唑-4-羧酸叔丁基酯(化合物XVII)。

向5-10℃下的2-((5S,8S)-5-((E)-4-氯丁-1-烯-1-基)-8-異丙基-12,12-二甲基-3,7,10-三氧代-6,11-二氧雜-2,9-二氮雜十三烷基)噻唑-4-羧酸叔丁基酯(27.0g，8mmol)在二氧六環(20mL)中的溶液加入4M HCl的二氧六環溶液(20mL)。將混合物在5-10℃下攪拌3小時，然后緩慢倒入冷卻的飽和碳酸鈉溶液中。生成的混合物用100mL的乙酸乙酯萃取兩次，合并的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉干燥并濃縮，產生22.3g(100％)的淡黃色油狀物形式的2-(((S,E)-3-(((S)-2-氨基-3-甲基丁酰基)氧基)-7-氯庚-4-烯酰胺基)甲基)噻唑-4-羧酸叔丁基酯，其未經進一步純化即用于下一步(實施例6)。

實施例8：由(S,E)-叔丁基2-((7-氯-3-羥基庚-4-烯酰胺基)甲基)噻唑-4-羧酸酯(化合物VI-B)和2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-甲基丙酸(化合物VII)制備2-((5S,8S)-5-((E)-4-氯丁-1-烯-1-基)-8-異丙基-12,12-二甲基-3,7,10-三氧代-6,11-二氧雜-2,9-二氮雜十三烷基)噻唑-4-羧酸叔丁基酯(化合物VIII)。

在10-15℃下，向(S,E)-1-((R)-4-芐基-2-硫代噻唑烷-3-基)-7-氯-3-羥基庚-4-烯-1-酮(2.0g，5.4mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液加入(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酸(1.41g；6.5mmol)、二環己基碳二亞胺(1.34g；6.5mmol)和二甲基氨基吡啶(66mg；0.54mmol)，時間為3小時。然后，將反應過濾以去除固體，并將濾液用水(10mL)洗滌，經無水硫酸鈉干燥并濃縮。通過使用硅膠的柱層析(石油醚/乙酸乙酯25/1)純化粗產物，產生1.8g(59％)的黃色泡沫狀固體形式的(S)-(S,E)-1-((R)-4-芐基-2-硫代噻唑烷-3-基)-7-氯-1-氧代庚-4-烯-3-基2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酸酯。

¹H NMR：(CDCl₃,400MHz)：δ7.37-7.27(m,5H),5.93-5.83(m,2H),5.62(dd,J＝15.8,8.6Hz,1H),5.37(m,1H),5.04(d,J＝9.1Hz,1H),4.19(dd,J＝9.0,4.5Hz,1H),3.68(dd,J＝17.4,8.6Hz,1H),3.57(dd,J＝18.8,4.7Hz,1H),3.54(t,J＝6.8Hz,2H),3.45(dd,J＝11.5,7.2Hz,1H),3.21(dd,J＝13.1,3.5Hz,1H),3.02(dd,J＝13.0,10.7Hz,1H),2.89(d,J＝11.6Hz,1H),2.51(q,J＝6.8Hz,2H),2.12(m,1H),1.42(s,9H),0.95(d,J＝6.8Hz,3H),0.85(d,J＝6.9Hz,3H)。

實施例9：由2-((5S,8S)-5-((E)-4-氯丁-1-烯-1-基)-8-異丙基-12,12-二甲基-3,7,10-三氧代-6,11-二氧雜-2,9-二氮雜十三烷基)噻唑-4-羧酸叔丁基酯(化合物VIII)和2-(氨基甲基)噻唑-4-羧酸叔丁基酯(化合物XV)制備(S)-(S,E)-1-((R)-4-芐基-2-硫代噻唑烷-3-基)-7-氯-1-氧代庚-4-烯-3-基2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酸酯(化合物XVI)。

向(S)-(S,E)-1-((R)-4-芐基-2-硫代噻唑烷-3-基)-7-氯-1-氧代庚-4-烯-3-基2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酸酯(0.5g，0.88mmol)在DMF(5mL)中的溶液加入2-(氨基甲基)噻唑-4-羧酸叔丁基酯鹽酸鹽(0.19g，0.88mmol)和二異丙基乙基胺(340mg，2.64mmol)，然后將生成的混合物在10-15℃下攪拌3小時。然后，加入H₂O(20mL)，并將生成的混合物用乙酸乙酯(50mL)萃取。分離有機相，經無水硫酸鈉干燥并濃縮。通過使用硅膠的柱層析(石油醚/乙酸乙酯2/1)純化粗產物以產生0.40g(80％)的泡沫狀白色固體形式的2-((5S,8S)-5-((E)-4-氯丁-1-烯-1-基)-8-異丙基-12,12-二甲基-3,7,10-三氧代-6,11-二氧雜-2,9-二氮雜十三烷基)噻唑-4-羧酸叔丁基酯。¹H NMR:(CDCl₃,400MHz)：δ7.98(s,1H),7.48(bs,1H),7.13(bs,1H),5.80(m,1H),5.62(m,2H),4.97(s,1H),4.75(d,J＝5.9Hz,2H),4.24(t,J＝6.7Hz,1H),3.49(t,J＝6.7Hz,2H),2.65(d,J＝4.9Hz,2H),2.47(q,J＝6.7Hz,2H),2.08(m,1H)1.57(S,9H),1.41(S,9H),0.92(d,J＝6.8Hz,3H),0.87(d,J＝6.8Hz,3H)。

實施例10:由2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)噻唑-4-羧酸叔丁基酯(化合物XIV)制備2-((氨基)甲基)噻唑-4-羧酸叔丁基酯(化合物XV)。

向室溫下的20.0g(0.064mol)的2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)噻唑-4-羧酸叔丁基酯在二氧六環(160ml)中的溶液加入120ml 4M HCl的二氧六環溶液。在室溫下攪拌過夜之后，加入160ml的石油醚，將生成的沉淀濾出，用庚烷洗滌并在真空下干燥以產生15.9g(100％)的2-(氨基甲基)噻唑-4-羧酸叔丁基酯鹽酸鹽，其未經進一步純化即使用。¹H NMR:(CD₃OD,400MHz)：δ8.20(S,9H),4.84(bs,1H),4.13(s,2H),1.61(s,9H)。

實施例11：由溴代丙酮酸叔丁基酯(化合物XII)和(2-氨基-2-硫代乙基)氨基甲酸叔丁基酯(化合物XIII)制備2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)噻唑-4-羧酸叔丁基酯(化合物XIV)。

在異丙醇(250ml)中合并28.0g(0.126mol)的溴代丙酮酸乙基酯和25.0g(0.131mol)的(2-氨基-2-硫代乙基)氨基甲酸叔丁基酯。將混合物攪拌16h，此時加入28.6g的20％氫氧化鈉水溶液，隨后加入500ml H₂O。產物用EA(500ml，250ml)萃取。有機層用飽和氯化鈉溶液洗滌，經無水硫酸鈉干燥，過濾并干燥。使用硅膠的快速層析(石油醚/乙酸乙酯85/15)提供32g(72％)的白色固體形式的2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)噻唑-4-羧酸叔丁基酯。¹H NMR:(CD₂Cl₂,400MHz)：δ7.92(s,1H),5.23(bs,1H),1.37(s,9H),1.53(s,9H)。

實施例12：由(S,E)-1-((R)-4-芐基-2-硫代噻唑烷-3-基)-7-氯-3-羥基庚-4-烯-1-酮(化合物VI-B)和2-(氨基甲基)噻唑-4-羧酸叔丁基酯(化合物XV)制備(S,E)-1-((R)-4-芐基-2-硫代噻唑烷-3-基)-7-氯-3-羥基庚-4-烯-1-酮(化合物XI)。

向(S,E)-1-((R)-4-芐基-2-硫代噻唑烷-3-基)-7-氯-3-羥基庚-4-烯-1-酮(10.0g，0.027mol)在二氯甲烷(80mL)中的溶液加入2-(氨基甲基)噻唑-4-羧酸叔丁基酯(8.0g，0.032mol)。然后，滴加二異丙基乙基胺(9.0g，0.07mol)，同時保持溫度在20-30℃之間。在添加之后，將生成的溶液在室溫下攪拌8小時，此時加入水(80mL)。分離各層，水層用二氯甲烷(40mL)萃取一次。將合并的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉干燥并濃縮。將剩余物溶于乙酸乙酯(20mL)中，并將沉淀的固體濾出。將母液濃縮，剩余物溶于乙酸乙酯(20mL)中，并將沉淀的固體濾出。在真空下干燥合并的固體，產生7.8g(77％)的(S,E)-2-((7-氯-3-羥基庚-4-烯酰胺基)甲基)噻唑-4-羧酸叔丁基酯。通過濃縮最終的母液并將剩余物通過使用硅膠的快速層析(石油醚/二氯甲烷：80/20～50/50)純化獲得另外1.3g的產物。¹H NMR：(CDCl₃,400MHz)：δ7.98(s,1H),7.38(bt,J＝5.7Hz,1H),5.72(dt,J＝15.6,5.6Hz,1H),5.61(dd,J＝15,6,5.8Hz,1H),4.75(dq,J＝15.6,6.0Hz,2H),4.54(bs,1H),3.93(s,1H),3.50(t,J＝6.8Hz,2H),2.57-2.43(m,4H),1.57(s,9H)。

實施例13：由(S,E)-1-((R)-4-芐基-2-硫代噻唑烷-3-基)-7-氯-3-羥基庚-4-烯-1-酮(化合物XI)和2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙酸(化合物VII)制備(S)-(S,E)-1-((R)-4-芐基-2-硫代噻唑烷-3-基)-7-氯-1-氧代庚-4-烯-3-基2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酸酯(化合物XVI)。

將(S,E)-1-((R)-4-芐基-2-硫代噻唑烷-3-基)-7-氯-3-羥基庚-4-烯-1-酮(17.0g，0.045mol)和(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酸(11.8，0.045mol)溶于二氯甲烷(250mL)中，將混合物冷卻至0-5℃，并加入二甲基氨基吡啶(0.55g，4.5mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺(17.3g，0.054mol)。將反應在0-5℃下攪拌20小時，此時加入二氯甲烷(100mL)和水(200mL)。分離有機層，并用水(150mL)洗滌。有機層用無水硫酸鈉干燥并濃縮，產生25.8g(100％)的泡沫狀固體形式的(S)-(S,E)-1-((R)-4-芐基-2-硫代噻唑烷-3-基)-7-氯-1-氧代庚-4-烯-3-基2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酸酯，其未經進一步純化即使用。¹H NMR:(CD₂Cl₂,400MHz)：δ7.98(s,1H),7.49(bs,1H),7.13(bs,1H),5.78(m,1H),5.65(m,1H),4.98(s,1H),4.75(d,J＝2.8Hz,2H),4.25(t.J＝6.4Hz,1H),3.49(t,J＝6.8Hz,2H),2.65(d,J＝6.8Hz,2H),2.47(q,J＝6.4Hz,4H),1.57(s,9H),1.41(s,9H),0.92(d,J＝6.8Hz,3H)0.88(d,J＝6.8Hz,3H)。

實施例14a：由(E)-5-氯戊-2-烯醛(化合物IV)和(R)-1-(4-異丙基-2-硫代噻唑烷-3-基)乙酮(化合物V-A；表2)(來自方案3)制備(S,E)-7-氯-3-羥基-1-((R)-4-異丙基-2-硫代噻唑烷-3-基)庚-4-烯-1-酮(化合物VI-A-1，表2)。

將(R)-1-(4-異丙基-2-硫代噻唑烷-3-基)乙酮(4.0g，19.6mmol)溶于二氯甲烷(150ml)中，并冷卻至-40℃。加入TiCl₄(6.0g，31.62mmol)，同時保持反應溫度低于-40℃。在攪拌1h之后，滴加二異丙基乙基胺(4.1g，31.62mmol)，同時保持反應溫度在-40至-50℃之間。在添加之后，將混合物在-40℃下攪拌2小時，此時將反應冷卻至-78℃并緩慢滴加(E)-5-氯戊-2-烯醛(2.21g，18.6mmol)的二氯甲烷溶液(10ml)，同時保持反應溫度低于-65℃。在添加之后，將生成的混合物在-70至-65℃下攪拌1小時，然后倒入飽和氯化銨水溶液(100ml)和飽和氯化鈉水溶液(100ml)的混合物中。生成的混合物用二氯甲烷(400ml)萃取兩次，并將合并的有機層用飽和氯化鈉水溶液(100mL)洗滌并濃縮至干。通過柱層析純化產生4.8g(80％)的(S,E)-7-氯-3-羥基-1-((R)-4-異丙基-2-硫代噻唑烷-3-基)庚-4-烯-1-酮(化合物VI-A，表2)。¹H NMR:(CDCl₃,400MHz)：δ5.76(dt,J＝15.6,6.5Hz,1H),5.66(dd,J＝15.6,5.6Hz,1H),5.15(t,J＝7.0Hz,1H),4.65(m,1H),3.64(dd,J＝17.6,3.0Hz,1H),3.56-3.50(m,3H),3.29(dd,J＝17.7,8.8Hz,1H)3.03(d,J＝11.5Hz,1H),2.90(bs,1H),2.51(q,J＝6.8Hz,2H),2.36(m,1H),1.06(d,J＝6.8Hz,3H),0.98(d,J＝6.9Hz,3H)。

實施例14b：由(E)-5-氯戊-2-烯醛(化合物IV)和(R)-1-(4-芐基-2-硫代噻唑烷-3-基)乙酮(化合物V-B)(來自方案3)制備(S,E)-1-((R)-4-芐基-2-硫代噻唑烷-3-基)-7-氯-3-羥基庚-4-烯-1-酮(化合物VI-B-1；表2)。

將(R)-1-(4-芐基-2-硫代噻唑烷-3-基)乙酮(36g，0.143mol)溶于二氯甲烷(1L)中并冷卻至-40℃。加入TiCl₄(29g，0.153mol)同時保持反應溫度低于-40℃。在攪拌1h之后，滴加二異丙基乙基胺(20g，0.153mol)，同時保持反應溫度在-40至-50℃之間。在添加之后，將混合物在-40℃下攪拌2小時，此時將反應冷卻至-78℃并緩慢滴加(E)-5-氯戊-2-烯醛(10.0g，0.084mol)的二氯甲烷溶液(40ml)，同時保持反應溫度低于-65℃。在添加之后，將生成的混合物在-70至-65℃下攪拌1小時，然后倒入飽和氯化銨水溶液(500ml)和飽和氯化鈉水溶液(500ml)的混合物中。將生成的混合物用二氯甲烷(400ml)萃取兩次，并將合并的有機層用飽和氯化鈉水溶液(500mL)洗滌并濃縮至干。將乙酸乙酯(50mL)加入至剩余物，隨后緩慢添加石油醚(150mL)。通過過濾收集沉淀的固體，并將母液濃縮。將乙酸乙酯(50mL)加入至剩余物，隨后緩慢添加石油醚(150mL)。通過過濾收集沉淀的固體，并與第一批收集的固體合并，在真空下干燥，產生22g(71％)的(S,E)-1-((R)-4-芐基-2-硫代噻唑烷-3-基)-7-氯-3-羥基庚-4-烯-1-酮(化合物VI-B-1，表2)，其包含2％的少量非對映異構體(R,E)-1-((R)-4-芐基-2-硫代噻唑烷-3-基)-7-氯-3-羥基庚-4-烯-1-酮(化合物VI-B，表2)。¹H NMR:(CDCl₃,400MHz)：δ7.38-7.27(m,5H),5.78(dt,1H,J＝16.1,6.3Hz,1H),5.69(dd,J＝15.5,5.6Hz,1H),5.39(ddd,J＝10.4,6.9,3.8Hz,1H),4.68(m,1H),3.65(dd,J＝17.7,2.9Hz,1H),3.57(t,J＝6.8Hz,2H),3.41(dd,J＝11.5,7.2Hz,1H),3.31(dd,J＝17.7,8.9Hz,1H),3.23(dd,J＝13.2,3.9Hz,1H),3.05(dd,J＝13.2,10.5Hz,1H),2.91(d,J＝11.6Hz,1H),2.81(d,J＝4.4Hz,1H),2.54(q,J＝6.7Hz,2H)。

實施例15：由4-氯-丁-1-烯(化合物I)和巴豆醛(化合物II)制備(E)-5-氯戊-2-烯醛(化合物IV)。

在二氯甲烷(400mL)中將4-氯-丁-1-烯(20g，0.22mol)、巴豆醛(23g，1.5eq)和CuI(2.5g，0.06eq)合并，并在用氮氣吹掃的同時加入一份量的(1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)-2-咪唑烷亞基)二氯(苯基亞甲基)(三環己基膦)釕)(Grubbs第二代烯烴復分解催化劑)(0.011mol，0.93g，0.5mol％)。在攪拌下將混合物加熱至40℃回流16小時，此時通過1HNMR分析反應表明65-70％的轉化率。然后，將反應混合物冷卻，過濾并濃縮。將剩余物溶于二氯甲烷(150ml)并在真空下蒸發二氯甲烷以去除未反應的起始原料。將其重復4次。由此產生的產物未經進一步純化即用于隨后的羥醛縮合反應。通過使用硅膠的快速層析(石油醚/二氯甲烷50/50)獲得分析純的樣品。¹H NMR：(CD₂Cl₂,400MHz)：δ9.51(d,J＝8.0Hz,1H),6.82(dt,J＝15.6,6.8Hz,1H),6.16(ddt,J＝15.6,6.8,1.6Hz,1H),3.68(t,J＝6.4Hz,2H),2.78(qd,J＝5.2,1.2Hz,2H)。

實施例16：由4-氯-丁-1-烯(化合物I)和(E)-丁-2-烯-1,4-二醇(來自方案1的化合物II)制備(E)-5-氯戊-2-烯-1-醇(化合物III)。

在二氯甲烷(70mL)中合并4-氯-丁-1-烯(3.4g，0.037mol)、(E)-丁-2-烯-1,4-二醇(5.0g，0.055mol)和CuI(0.42g，2.22mmol)，并在用氮氣吹掃的同時加入一份量的(1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)-2-咪唑烷亞基)二氯(苯基亞甲基)(三環己基膦)釕(Grubbs第2代烯烴復分解催化劑)(0.185mmol，0.157g)。在攪拌下將混合物加熱至40℃回流16小時，此時通過1HNMR分析反應表明82％的轉化率。然后，將反應混合物冷卻，過濾并濃縮，產生粗產物(E)-5-氯戊-2-烯-1-醇，將其直接用于下一步反應。¹H NMR:(DMSO-d₆,400MHz)：δ5.69-5.52(m,2H),4.70(t,J＝5.4Hz,1H),3.91(m,2H),3.64(t,J＝6.8Hz,2H),2.54(m,2H)。

實施例17：由(E)-5-氯戊-2-烯-1-醇(化合物III)制備(E)-5-氯戊-2-烯-1-醛(化合物IV)。

向(E)-5-氯戊-2-烯-1-醇(0.40g，3.33mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液加入二氧化錳(0.87g，10.0mmol)，并將生成的混合物在室溫下攪拌20小時。然后，將混合物過濾并濃縮，產生(E)-5-氯戊-2-烯-1-醛(基于¹H NMR，轉化率為90％)。¹H NMR:(CD₂Cl₂,400MHz)：δ9.51(d,J＝8.0Hz,1H),6.82(dt,J＝15.6,6.8Hz,1H),6.16(ddt,J＝15.6,6.8,1.6Hz,1H),3.68(t,J＝6.4Hz,2H),2.78(qd,J＝5.2,1.2Hz,2H)。

實施例18：由(5R,8S,11S)-11-((E)-4-氯丁-1-烯-1-基)-8-異丙基-5-甲基-10-氧雜-3,17-二硫雜-7,14,19,20-四氮雜三環[14.2.1.12,5]二十烷-1(18),2(20),16(19)-三烯-6,9,13-三酮(化合物XXIX)制備S-((E)-4-((5R,8S,11S)-8-異丙基-5-甲基-6,9,13-三氧代-10-氧雜-3,17-二硫雜-7,14,19,20-四氮雜三環[14.2.1.12,5]二十烷-1(18),2(20),16(19)-三烯-11-基)丁-3-烯-1-基)硫代辛酸酯(拉格唑拉，式(2)的化合物)。

在室溫下，將(5R,8S,11S)-11-((E)-4-氯丁-1-烯-1-基)-8-異丙基-5-甲基-10-氧雜-3,17-二硫雜-7,14,19,20-四氮雜三環[14.2.1.12,5]二十烷-1(18),2(20),16(19)-三烯-6,9,13-三酮(化合物XXIX)(0.23g，0.46mmol)、硫代S-辛酸(0.44g，2.75mmol)、碳酸鉀(0.40g，2.90mmol)和碘化鉀(0.067g，0.41mmol)溶于乙腈(20mL)中。在氮氣、室溫下，將混合物攪拌16小時。將混合物過濾，濃縮并通過制備硅膠層析(二氯甲烷/甲醇50/1)純化，產生0.12g(42％)的白色固體形式的S-((E)-4-((5R,8S,11S)-8-異丙基-5-甲基-6,9,13-三氧代-10-氧雜-3,17-二硫雜-7,14,19,20-四氮雜三環[14.2.1.12,5]二十烷-1(18),2(20),16(19)-三烯-11-基)丁-3-烯-1-基)硫代辛酸酯。¹H NMR:(CDCl₃,400MHz)：δ7.76(s,1H),7.16(d,J＝9.4Hz,1H),6.43(d,J＝10.4Hz,1H),5.83(dt,J＝15.8,7.3Hz,1H),5.66(m,1H),5.51(dd,J＝15.5,6.9Hz,1H),5.29(dd,J＝17.7,9.3Hz,1H),4.60(dd,J＝9.4,3.3Hz,1H),4.27(dd,J＝17.6,3.0Hz,1H),4.04(d,J＝11.4Hz,1H),3.28(d,J＝11.4Hz,1H),2.90(t,J＝7.2Hz,2H),2.87(dd,J＝16.4,10.4Hz,1H),2.68(dd,J＝16.3,2.7Hz,1H),2.53(t,J＝7.5Hz,1H),2.31(q,J＝7.0Hz,2H),2.11(m,1H),1.87(s,3H),1.62(m,2H),1.27(m,8H),0.87(m,3H),0.69(d,J＝6.7Hz,3H),0.51(d,J＝6.8Hz,3H)。

實施例19：由(R)-2’-((5S,8S)-5-((E)-4-氯丁-1-烯-1-基)-8-異丙基-12,12-二甲基-3,7,10-三氧代-6,11-二氧雜-2,9-二氮雜十三烷基)-4-甲基-4,5-二氫-[2,4’-聯噻唑]-4-羧酸(化合物XXVII)制備(5R,8S,11S)-11-((E)-4-氯丁-1-烯-1-基)-8-異丙基-5-甲基-10-氧雜-3,17-二硫雜-7,14,19,20-四氮雜三環[14.2.1.12,5]二十烷-1(18),2(20),16(19)-三烯-6,9,13-三酮(化合物XXIX)。

將(R)-2’-((5S,8S)-5-((E)-4-氯丁-1-烯-1-基)-8-異丙基-12,12-二甲基-3,7,10-三氧代-6,11-二氧雜-2,9-二氮雜十三烷基)-4-甲基-4,5-二氫-[2,4’-聯噻唑]-4-羧酸(化合物XXVII)(1.5g，2.4mmol)溶于二氯甲烷(20ml)中，并加入三氟乙酸(2.9g，25.4mmol)，同時在20-25℃下攪拌。在20-25℃下將生成的混合物攪拌3小時之后，加入另外等分的三氟乙酸(0.80g，7.0mmol)，并將生成的混合物攪拌另外3.5小時，此時通過HPLC確定反應是否完成。向包含(R)-2’-(((S,E)-3-(((S)-2-氨基-3-甲基丁酰基)氧基)-7-氯庚-4-烯酰胺基)甲基)-4-甲基-4,5-二氫-[2,4’-聯噻唑]-4-羧酸三氟乙酸鹽(化合物XXVIII)的粗反應混合物加入二異丙基乙基胺(4.7g，41.2mmol)。然后，在0～5℃下，歷經5-6小時將生成的混合物緩慢滴加至溶于乙腈(50mL)中的HATU(2.9g，7.63mmol)的預制溶液。在添加之后，將混合物在0～5℃下攪拌另外2小時，此時加入水(100mL)。在層分離之后，水層用乙酸乙酯(50mL)萃取兩次，并將合并的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉干燥并濃縮。使用硅膠的快速層析(二氯甲烷/甲醇40/1)提供白色固體形式的(5R,8S,11S)-11-((E)-4-氯丁-1-烯-1-基)-8-異丙基-5-甲基-10-氧雜-3,17-二硫雜-7,14,19,20-四氮雜三環[14.2.1.12,5]二十烷-1(18),2(20),16(19)-三烯-6,9,13-三酮(0.26g)(由化合物XXVII開始，總產率為23％)。¹H NMR:(CDCl₃,400MHz)：δ7.76(s,1H),7.19(d,J＝7.4Hz,1H),6.49(d,J＝8.6Hz,1H),5.89(dt,J＝15.7,7.3Hz,1H),5.70(m,1H),5.60(dd,J＝15.6,6.5Hz,1H),5.28(dd,J＝17.0,9.1Hz,1H),4.61(dd,J＝9.0,3.5Hz,1H),4.27(dd,J＝17.5,2.9Hz,1H),4.04(d,J＝11.2Hz,1H),3.54(t,J＝6.6Hz,2H),3.28(d,J＝11.3Hz,1H),2.85(m,1H),2.72(dd,J＝16.3,2.7Hz,1H),2.51(q,J＝6.7Hz,2H),2.10(m,1H),1.86(S,3H),0.70(d,J＝6.9Hz,3H),0.53(d,J＝6.8Hz,3H)。

實施例20：由2-((5S,8S)-5-((E)-4-氯丁-1-烯-1-基)-8-異丙基-12,12-二甲基-3,7,10-三氧代-6,11-二氧雜-2,9-二氮雜十三烷基)噻唑-4-羧酸叔丁基酯(化合物VIII)和(R)-2’-(氨基甲基)-4-甲基-4,5-二氫-[2,4’-聯噻唑]-4-羧酸(化合物XXVI)制備(R)-2’-((5S,8S)-5-((E)-4-氯丁-1-烯-1-基)-8-異丙基-12,12-二甲基-3,7,10-三氧代-6,11-二氧雜-2,9-二氮雜十三烷基)-4-甲基-4,5-二氫-[2,4’-聯噻唑]-4-羧酸(化合物XXVII)。

將2-((5S,8S)-5-((E)-4-氯丁-1-烯-1-基)-8-異丙基-12,12-二甲基-3,7,10-三氧代-6,11-二氧雜-2,9-二氮雜十三烷基)噻唑-4-羧酸叔丁基酯(化合物VIII)(1.0g，1.8mmol)加入至(R)-2’-(氨基甲基)-4-甲基-4,5-二氫-[2,4’-聯噻唑]-4-羧酸三氟乙酸鹽(化合物XXVI)(0.51g，2.0mmol)(通過修改在Xiao,Q.et al.,Journal of Asian Natural Products Research,(2010),12:11,940中描述的方法制備的)和二異丙基乙基胺(2.5g，0.025mmol)在二氯甲烷(10mL)中的預制溶液。在25℃下攪拌16小時之后，加入H₂O(20mL)，并分離各層。水相用二氯甲烷(20mL)萃取一次，并將合并的有機相用無水硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。通過快速層析(二氯甲烷/MeOH＝40:1→10:1)純化提供1.6g(88％)的泡沫形式的(R)-2’-((5S,8S)-5-((E)-4-氯丁-1-烯-1-基)-8-異丙基-12,12-二甲基-3,7,10-三氧代-6,11-二氧雜-2,9-二氮雜十三烷基)-4-甲基-4,5-二氫-[2,4’-聯噻唑]-4-羧酸。質譜(m/z)：617.9。

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