包含吡嗪甲酰胺化合物作為活性成分的藥物組合物的制作方法

文檔序號：12281987閱讀：391來源：國知局

本發明涉及用于治療癌癥的藥物組合物，其包含吡嗪甲酰胺化合物或其可藥用鹽作為活性成分。

背景技術：

BTK(Bruton’s酪氨酸激酶)是屬于Tec激酶家族的一種非受體型酪氨酸激酶，并且是具有普列克底物蛋白同源物結構域、Tec同源物結構域、Src同源物2結構域、Src同源物3結構域和激酶結構域的蛋白質。BTK在不包括T細胞和漿細胞的大多數造血細胞中表達，并且對于B細胞生產來說是必不可少的分子(Exp.Hematol.Oncol.2014；3(1):4，和J.Hematol.Oncol.2013；6:59)。在B細胞中，BTK將B細胞受體信號傳遞到下游磷脂酶Cγ，并引起鈣離子動員和有絲分裂原活化蛋白激酶途徑或核因子κB的激活(Proc.Natl.Acad.Sci.USA.2010；107(29):13075-13080)。

迄今為止，已建議BTK參與B-細胞惡性腫瘤包括慢性淋巴細胞白血病、套細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、彌漫性大B-細胞淋巴瘤、急性淋巴細胞白血病和急性髓性白血病的發展(Exp.Hematol.Oncol.2014；3(1):4，和Blood.2014；123(8):1229-1238)。此外，已報道在源自于患有急性髓性白血病的患者的最初培養的細胞中，通過miRNA壓制BTK的表達抑制了細胞增殖，并且BTK抑制劑抑制其中B細胞受體信號被激活的彌漫性大B-細胞淋巴瘤細胞的增殖(Blood.2014；123(8):1207-1213，和Nature.2010；463:88-92)。已經進行了靶向包括濾泡性淋巴瘤、慢性淋巴細胞白血病、小淋巴細胞淋巴瘤、多發性骨髓瘤、套細胞淋巴瘤、彌漫性大B-細胞淋巴瘤和B-細胞幼淋巴細胞白血病的癌癥的BTK抑制劑的臨床開發，并且證實了BTK抑制劑在患有這些癌癥的患者中顯示出一定程度的效能(Scand.J.Immunol.2013；78(2):130-139)。此外，已知即使是在組織細胞性淋巴瘤細胞系中，也證實了BTK的表達(J.Immunol.1994；152(2):557-565)。

這些結果顯示，在涉及BTK的癌癥包括白血病和淋巴瘤例如BTK被過表達或激活的癌癥或B細胞受體信號被激活的癌癥中，BTK參與這些癌癥的增殖，并且BTK抑制劑可能是用于治療這些癌癥的有希望的藥劑。

JAK3(Janus激酶3)是屬于JAK激酶家族的一種非受體型酪氨酸激酶，并且是具有FERM結構域、Src同源物2結構域、假激酶結構域和激酶結構域的蛋白質(Genome Biol.2004；5:253)。JAK3主要在造血細胞中表達，并且與細胞因子受體相互作用以將信號遞送到下游STAT(Acta.Biochim.Biophys.Sin.2012；44(3):187-196)。

迄今為止，已報道JAK3在急性巨核細胞白血病、自然殺傷細胞/T細胞淋巴瘤、皮膚T細胞淋巴瘤和T細胞急性成淋巴細胞性白血病中被活化突變，并且已提示JAK3參與這些癌癥的進展(Cancer Cell.2006；10:65-75,Cancer Discov.2012；2(7):591-597,Blood.2009；113:2746-2754，和Leukemia.2012；26:2144-2146)。此外，已報道JAK抑制劑抑制急性巨核細胞白血病細胞、自然殺傷細胞/T細胞淋巴瘤細胞和間變性大細胞淋巴瘤細胞的細胞增殖(Cancer Cell.2006；10:65-75,Cancer Discov.2012；2(7):591-597，和Leukemia.2014；28:941-944)。

這些結果顯示，在涉及JAK3的癌癥包括白血病和淋巴瘤例如JAK3被活化突變或激活的癌癥中，JAK3參與這些癌癥的增殖，并且JAK3抑制劑可能是用于治療這些癌癥的有希望的藥劑。

ITK(IL2誘導型T細胞激酶)是屬于Tec激酶家族的一種非受體型酪氨酸激酶，并且是具有普列克底物蛋白同源物結構域、Tec同源物結構域、Src同源物2結構域、Src同源物3結構域和激酶結構域的蛋白質。ITK主要在T細胞并且也在肥大細胞中表達，并負責調節T細胞受體信號傳導(Curr.Top.Med.Chem.2009；9(8):690-703，和Mol.Pharmacol.2012；82:938-947)。

迄今為止，已報道ITK在T細胞腫瘤包括皮膚T細胞淋巴瘤中表達。此外，已報道ITK抑制劑抑制ITK在其中表達的T細胞急性成淋巴細胞性白血病細胞的細胞增殖(Mol.Pharmacol.2012；82:938-947)。

這些結果顯示，在涉及ITK的癌癥包括白血病和淋巴瘤例如ITK被激活的癌癥中，ITK參與這些癌癥的增殖，并且ITK抑制劑可能是用于治療這些癌癥的有希望的藥劑。

已知5-{[(3R)-1-丙烯酰基吡咯烷-3-基]氧基}-6-乙基-3-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)吡嗪-2-甲酰胺(在后文中可以被稱為“化合物A”)或其可藥用鹽可用作治療EGFR T790M突變陽性癌癥的藥物組合物的活性成分(專利文獻1).

在專利文獻1中，所述化合物A或其可藥用鹽在實施例54中以游離堿公開，在實施例261中以其單甲磺酸鹽公開，并且證實了針對EGFR突變激酶的抑制效應。

相關技術

專利文獻

專利文獻1：WO 2013/108754

技術實現要素：

本發明待解決的問題

提供用于治療癌癥的藥物組合物，其在一種情況下是用于治療BTK被過表達或激活的癌癥的藥物組合物，在另一種情況下是用于治療JAK3被活化突變或激活的癌癥的藥物組合物，并且在又一種情況下是用于治療ITK被激活的癌癥的藥物組合物。

解決所述問題的手段

為了制備用于治療癌癥的藥物組合物，本發明人進行了廣泛研究，作為結果，他們發現包含5-{[(3R)-1-丙烯酰基吡咯烷-3-基]氧基}-6-乙基-3-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)吡嗪-2-甲酰胺或其可藥用鹽作為活性成分的藥物組合物可作為用于治療涉及BTK、JAK3和ITK中的一種或多種激酶的癌癥的藥物組合物，由此完成本發明。

也就是說，本發明涉及：

1.一種用于治療涉及BTK、JAK3和ITK中的一種或多種激酶的癌癥的藥物組合物，其包含5-{[(3R)-1-丙烯酰基吡咯烷-3-基]氧基}-6-乙基-3-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)吡嗪-2-甲酰胺或其可藥用鹽作為活性成分。

2.1中描述的藥物組合物，其中所述涉及BTK、JAK3和ITK中的一種或多種激酶的癌癥是涉及BTK的癌癥。

3.2中描述的藥物組合物，其中所述涉及BTK的癌癥是BTK被過表達或激活的癌癥。

4.2中描述的藥物組合物，其中所述涉及BTK的癌癥是B細胞受體信號被激活的癌癥。

5.2中描述的藥物組合物，其中所述涉及BTK的癌癥是選自濾泡性淋巴瘤、慢性淋巴細胞白血病、小淋巴細胞淋巴瘤、多發性骨髓瘤、套細胞淋巴瘤、彌漫性大B-細胞淋巴瘤、B-細胞幼淋巴細胞白血病、急性淋巴細胞白血病、組織細胞性淋巴瘤和急性髓性白血病的癌癥。

6.5中描述的藥物組合物，其中所述涉及BTK的癌癥是彌漫性大B-細胞淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、急性髓性白血病和/或組織細胞性淋巴瘤。

7.1中描述的藥物組合物，其中所述涉及BTK、JAK3和ITK中的一種或多種激酶的癌癥是涉及JAK3的癌癥。

8.7中描述的藥物組合物，其中所述涉及JAK3的癌癥是JAK3被活化突變或激活的癌癥。

9.7中描述的藥物組合物，其中所述涉及JAK3的癌癥是急性巨核細胞白血病和/或間變性大細胞淋巴瘤。

10.1中描述的藥物組合物，其中所述涉及BTK、JAK3和ITK中的一種或多種激酶的癌癥是涉及ITK的癌癥。

11.10中描述的藥物組合物，其中所述涉及ITK的癌癥是ITK被激活的癌癥。

12.10中描述的藥物組合物，其中所述涉及ITK的癌癥是急性T細胞淋巴瘤和/或成淋巴細胞性白血病。

13.1中描述的藥物組合物，其中所述涉及BTK、JAK3和ITK中的一種或多種激酶的癌癥是涉及BTK和JAK3的癌癥。

14.1中描述的藥物組合物，其中所述涉及BTK、JAK3和ITK中的一種或多種激酶的癌癥是涉及BTK和ITK的癌癥。

15.1中描述的藥物組合物，其中所述涉及BTK、JAK3和ITK中的一種或多種激酶的癌癥是涉及JAK3和ITK的癌癥。

16.1中描述的藥物組合物，其中所述涉及BTK、JAK3和ITK中的一種或多種激酶的癌癥是涉及BTK、JAK3和ITK的癌癥。

17.1至16任一項中描述的藥物組合物，其中5-{[(3R)-1-丙烯酰基吡咯烷-3-基]氧基}-6-乙基-3-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)吡嗪-2-甲酰胺或其可藥用鹽是5-{[(3R)-1-丙烯酰基吡咯烷-3-基]氧基}-6-乙基-3-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)吡嗪-2-甲酰胺單甲磺酸鹽。

18.化合物A或其可藥用鹽在制備用于治療涉及BTK、JAK3和ITK中的一種或多種激酶的癌癥的藥物組合物中的用途。

19.化合物A或其可藥用鹽用于治療涉及BTK、JAK3和ITK中的一種或多種激酶的癌癥的用途。

20.化合物A或其可藥用鹽，其用于治療涉及BTK、JAK3和ITK中的一種或多種激酶的癌癥。

21.一種用于治療涉及BTK、JAK3和ITK中的一種或多種激酶的癌癥的方法，所述方法包括向受試者給藥有效量的化合物A或其可藥用鹽。

此外，本發明包括用于治療涉及BTK、JAK3和ITK中的一種或多種激酶的癌癥的藥劑，其包含化合物A或其可藥用鹽；在一種情況下，包括用于治療涉及BTK的癌癥的藥劑，其中所述涉及BTK、JAK3和ITK中的一種或多種激酶的癌癥是涉及BTK的癌癥；在另一種情況下，包括用于治療BTK被過表達或激活的癌癥的藥劑；在另一種情況下，包括用于治療B細胞受體信號被激活的癌癥的藥劑；在另一種情況下，包括用于治療涉及JAK3的癌癥的藥劑，其中所述涉及BTK、JAK3和ITK中的一種或多種激酶的癌癥是涉及JAK3的癌癥；在另一種情況下，包括用于治療JAK3被活化突變或激活的癌癥的藥劑；在另一種情況下，包括用于治療涉及ITK的癌癥的藥劑，其中所述涉及BTK、JAK3和ITK中的一種或多種激酶的癌癥是涉及ITK的癌癥；并且在又一種情況下，包括用于治療ITK被激活的癌癥的藥劑。

此外，本發明涉及化合物A或其可藥用鹽的用途，其用于制造藥物組合物以治療涉及BTK、JAK3和ITK中的一種或多種激酶的癌癥，在一種情況下，所述化合物A或其可藥用鹽用于制造藥物組合物以治療涉及BTK的癌癥，在另一種情況下，所述化合物A或其可藥用鹽用于制造藥物組合物以治療BTK被過表達或激活的癌癥，在另一種情況下，所述化合物A或其可藥用鹽用于制造藥物組合物以治療B細胞受體信號被激活的癌癥，在另一種情況下，所述化合物A或其可藥用鹽用于制造藥物組合物以治療涉及JAK3的癌癥，在另一種情況下，所述化合物A或其可藥用鹽用于制造藥物組合物以治療JAK3被活化突變或激活的癌癥，在另一種情況下，所述化合物A或其可藥用鹽用于制造藥物組合物以治療涉及ITK的癌癥，并且在又一種情況下，所述化合物A或其可藥用鹽用于制造藥物組合物以治療涉及ITK的癌癥；所述化合物A或其可藥用鹽用于治療涉及BTK、JAK3和ITK中的一種或多種激酶的癌癥，在一種情況下，所述化合物A或其可藥用鹽用于治療涉及BTK的癌癥，在另一種情況下，所述化合物A或其可藥用鹽用于治療BTK被過表達或激活的癌癥，在另一種情況下，所述化合物A或其可藥用鹽用于治療B細胞受體信號被激活的癌癥，在另一種情況下，所述化合物A或其可藥用鹽用于治療涉及JAK3的癌癥，在另一種情況下，所述化合物A或其可藥用鹽用于治療JAK3被活化突變或激活的癌癥，在另一種情況下，所述化合物A或其可藥用鹽用于治療涉及ITK的癌癥，并且在又一種情況下，所述化合物A或其可藥用鹽用于治療ITK被激活的癌癥；用于治療涉及BTK、JAK3和ITK中的一種或多種激酶的癌癥的化合物A或其可藥用鹽，在一種情況下，所述化合物A或其可藥用鹽用于治療涉及BTK的癌癥，在另一種情況下，所述化合物A或其可藥用鹽用于治療BTK被過表達或激活的癌癥，在另一種情況下，所述化合物A或其可藥用鹽用于治療B細胞受體信號被激活的癌癥，在另一種情況下，所述化合物A或其可藥用鹽用于治療涉及JAK3的癌癥，在另一種情況下，所述化合物A或其可藥用鹽用于治療JAK3被活化突變或激活的癌癥，在另一種情況下，所述化合物A或其可藥用鹽用于治療涉及ITK的癌癥，并且在又一種情況下，所述化合物A或其可藥用鹽用于治療ITK被激活的癌癥；以及用于治療涉及BTK、JAK3和ITK中的一種或多種激酶的癌癥的方法，所述方法包括向受試者給藥有效量的化合物A或其可藥用鹽，在一種情況下，用于治療涉及BTK的癌癥的方法，其包括向受試者給藥有效量的化合物A或其可藥用鹽，在另一種情況下，用于治療BTK被過表達或激活的癌癥的方法，其包括向受試者給藥有效量的化合物A或其可藥用鹽，在另一種情況下，用于治療B細胞受體信號被激活的癌癥的方法，其包括向受試者給藥有效量的化合物A或其可藥用鹽，在另一種情況下，用于治療涉及JAK3的癌癥的方法，其包括向受試者給藥有效量的化合物A或其可藥用鹽，在另一種情況下，用于治療JAK3被活化突變或激活的癌癥的方法，其包括向受試者給藥有效量的化合物A或其可藥用鹽，在另一種情況下，用于治療涉及ITK的癌癥的方法，其包括向受試者給藥有效量的化合物A或其可藥用鹽，并且在又一種情況下，用于治療ITK被激活的癌癥的方法，其包括向受試者給藥有效量的化合物A或其可藥用鹽。此外，所述“受試者”是需要所述治療的人類或另一種動物，并且在一種情況下，是需要所述治療的人類。

本發明的效果

作為本發明的藥物組合物的活性成分的化合物A或其可藥用鹽具有BTK、JAK3和ITK抑制效應，并且可以作為活性成分用于治療涉及BTK、JAK3和ITK中的一種或多種激酶的癌癥的藥物組合物，在一種情況下，用于治療涉及BTK的癌癥、BTK被過表達或激活的癌癥、B細胞受體信號被激活的癌癥、涉及JAK3的癌癥、JAK3被活化突變或激活的癌癥、涉及ITK的癌癥和/或ITK被激活的癌癥的藥物組合物，在另一種情況下，用于治療BTK被過表達或激活的癌癥的藥物組合物，在另一種情況下，用于治療B細胞受體信號被激活的癌癥的藥物組合物，在另一種情況下，用于治療JAK3被活化突變或激活的癌癥的藥物組合物，并且在又一種情況下，用于治療ITK被激活的癌癥的藥物組合物。

執行本發明的實施方式

在后文中，將詳細描述本發明。

正如上所描述的，化合物A的化學名稱是5-{[(3R)-1-丙烯酰基吡咯烷-3-基]氧基}-6-乙基-3-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)吡嗪-2-甲酰胺，其化學結構如下所示。

[化學式1]

涉及BTK的癌癥意味著BTK是其病因之一的癌癥，其實例包括BTK被過表達或激活的癌癥和B細胞受體信號被激活的癌癥。其具體實例包括濾泡性淋巴瘤、慢性淋巴細胞白血病、小淋巴細胞淋巴瘤、多發性骨髓瘤、套細胞淋巴瘤、彌漫性大B-細胞淋巴瘤、B-細胞幼淋巴細胞白血病、急性淋巴細胞白血病、組織細胞性淋巴瘤和急性髓性白血病，特別是彌漫性大B-細胞淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、急性髓性白血病和組織細胞性淋巴瘤。

涉及JAK3的癌癥意味著JAK3是其病因之一的癌癥，其實例包括JAK3被過表達或激活的癌癥和JAK3被活化突變的癌癥，例如具有下述突變的癌癥：GenBank登記號NM_000215.3所定義的JAK3中132位處的脯氨酸突變成蘇氨酸、572位處的丙氨酸突變成纈氨酸和722位處的纈氨酸突變成異亮氨酸(Cancer Cell.2006；10:65-75)，并包括急性巨核細胞白血病和間變性大細胞淋巴瘤。

涉及ITK的癌癥意味著ITK是其病因之一的癌癥，其實例包括ITK被過表達或激活的癌癥，并包括急性T細胞淋巴瘤和成淋巴細胞性白血病。

此外，在本說明書中，“癌癥”是指血液癌癥。

本發明的一種情況如下所示。

(1-1)一種用于治療涉及BTK的癌癥的藥物組合物，其包含化合物A或其可藥用鹽。在一種情況下，一種用于治療BTK被過表達或激活的癌癥的藥物組合物，其包含化合物A或其可藥用鹽。在另一種情況下，一種用于治療B細胞受體信號被激活的癌癥的藥物組合物，其包含化合物A或其可藥用鹽。

(1-2)化合物A或其可藥用鹽的用途，其用于制造藥物組合物以治療涉及BTK的癌癥。在一種情況下，化合物A或其可藥用鹽的用途，其用于制造藥物組合物以治療BTK被過表達或激活的癌癥。在另一種情況下，化合物A或其可藥用鹽的用途，其用于制造藥物組合物以治療B細胞受體信號被激活的癌癥。

(1-3)化合物A或其可藥用鹽的用途，其用于治療涉及BTK的癌癥。在一種情況下，化合物A或其可藥用鹽的用途，其用于治療BTK被過表達或激活的癌癥。在另一種情況下，化合物A或其可藥用鹽的用途，其用于治療B細胞受體信號被激活的癌癥。

(1-4)用于治療涉及BTK的癌癥的化合物A或其可藥用鹽。一種情況下，用于治療BTK被過表達或激活的癌癥的化合物A或其可藥用鹽。在另一種情況下，用于治療B細胞受體信號被激活的癌癥的化合物A或其可藥用鹽。

(1-5)一種用于治療涉及BTK的癌癥的方法，其包括向受試者給藥有效量的化合物A或其可藥用鹽。在一種情況下，一種用于治療BTK被過表達或激活的癌癥的方法，其包括向受試者給藥有效量的化合物A或其可藥用鹽。在另一種情況下，一種用于治療B細胞受體信號被激活的癌癥的方法，其包括向受試者給藥有效量的化合物A或其可藥用鹽。

(2-1)一種用于治療涉及BTK的癌癥的藥物組合物，其包含化合物A單甲磺酸鹽。在一種情況下，一種用于治療BTK被過表達或激活的癌癥的藥物組合物，其包含化合物A單甲磺酸鹽。在另一種情況下，一種用于治療B細胞受體信號被激活的癌癥的藥物組合物，其包含化合物A單甲磺酸鹽。

(2-2)化合物A單甲磺酸鹽的用途，其用于制造藥物組合物以治療涉及BTK的癌癥。在一種情況下，化合物A單甲磺酸鹽的用途，其用于制造藥物組合物以治療BTK被過表達或激活的癌癥。在另一種情況下，化合物A單甲磺酸鹽的用途，其用于制造藥物組合物以治療B細胞受體信號被激活的癌癥。

(2-3)化合物A單甲磺酸鹽的用途，其用于治療涉及BTK的癌癥。在一種情況下，化合物A單甲磺酸鹽的用途，其用于治療BTK被過表達或激活的癌癥。在另一種情況下，化合物A單甲磺酸鹽的用途，其用于治療B細胞受體信號被激活的癌癥。

(2-4)用于治療涉及BTK的癌癥的化合物A單甲磺酸鹽。在一種情況下，用于治療BTK被過表達或激活的癌癥的化合物A單甲磺酸鹽。在另一種情況下，用于治療B細胞受體信號被激活的癌癥的化合物A單甲磺酸鹽。

(2-5)一種用于治療涉及BTK的癌癥的方法，其包括向受試者給藥有效量的化合物A單甲磺酸鹽。在一種情況下，一種用于治療BTK被過表達或激活的癌癥的方法，其包括向受試者給藥有效量的化合物A單甲磺酸鹽。在另一種情況下，一種用于治療B細胞受體信號被激活的癌癥的方法，其包括向受試者給藥有效量的化合物A單甲磺酸鹽。

(3)(1-1)或(2-1)所公開的藥物組合物，(1-2)或(2-2)中所公開的用途，(1-3)或(2-3)中所公開的用途，(1-4)中公開的化合物A或(2-4)中公開的化合物A單甲磺酸鹽，或(1-5)或(2-5)中公開的治療方法，其中所述涉及BTK的癌癥、BTK被過表達或激活的癌癥或B細胞受體信號被激活的癌癥是濾泡性淋巴瘤、慢性淋巴細胞白血病、小淋巴細胞淋巴瘤、多發性骨髓瘤、套細胞淋巴瘤、彌漫性大B-細胞淋巴瘤、B-細胞幼淋巴細胞白血病、急性淋巴細胞白血病、組織細胞性淋巴瘤或急性髓性白血病。

在另一種情況下，(1-1)或(2-1)所公開的藥物組合物，(1-2)或(2-2)中所公開的用途，(1-3)或(2-3)中所公開的用途，(1-4)中公開的化合物A或(2-4)中公開的化合物A單甲磺酸鹽，或(1-5)或(2-5)中公開的治療方法，其中所述涉及BTK的癌癥、BTK被過表達或激活的癌癥或B細胞受體信號被激活的癌癥是彌漫性大B-細胞淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、急性髓性白血病、或組織細胞性淋巴瘤。

(4-1)一種用于治療涉及JAK3的癌癥的藥物組合物，其包含化合物A或其可藥用鹽。在一種情況下，一種用于治療JAK3被活化突變或激活的癌癥的藥物組合物，其包含化合物A或其可藥用鹽。

(4-2)化合物A或其可藥用鹽的用途，其用于制造藥物組合物以治療涉及JAK3的癌癥。在一種情況下，化合物A或其可藥用鹽的用途，其用于制造藥物組合物以治療JAK3被活化突變或激活的癌癥。

(4-3)化合物A或其可藥用鹽的用途，其用于治療涉及JAK3的癌癥。在一種情況下，化合物A或其可藥用鹽的用途，其用于治療JAK3被活化突變或激活的癌癥。

(4-4)用于治療涉及JAK3的癌癥的化合物A或其可藥用鹽。在一種情況下，用于治療JAK3被活化突變或激活的癌癥的化合物A或其可藥用鹽。

(4-5)一種用于治療涉及JAK3的癌癥的方法，其包括向受試者給藥有效量的化合物A或其可藥用鹽。在一種情況下，一種用于治療JAK3被活化突變或激活的癌癥的方法，其包括向受試者給藥有效量的化合物A或其可藥用鹽。

(5-1)一種用于治療涉及JAK3的癌癥的藥物組合物，其包含化合物A單甲磺酸鹽。在一種情況下，一種用于治療JAK3被活化突變或激活的癌癥的藥物組合物，其包含化合物A單甲磺酸鹽。

(5-2)化合物A單甲磺酸鹽的用途，其用于制造藥物組合物以治療涉及JAK3的癌癥。在一種情況下，化合物A單甲磺酸鹽的用途，其用于制造藥物組合物以治療JAK3被活化突變或激活的癌癥。

(5-3)化合物A單甲磺酸鹽的用途，其用于治療涉及JAK3的癌癥。在一種情況下，化合物A單甲磺酸鹽的用途，其用于治療JAK3被活化突變或激活的癌癥。

(5-4)用于治療涉及JAK3的癌癥的化合物A單甲磺酸鹽。在一種情況下，用于治療JAK3被活化突變或激活的癌癥的化合物A單甲磺酸鹽。

(5-5)一種用于治療涉及JAK3的癌癥的方法，其包括向受試者給藥有效量的化合物A單甲磺酸鹽。在一種情況下，一種用于治療JAK3被活化突變或激活的癌癥的方法，其包括向受試者給藥有效量的化合物A單甲磺酸鹽。

(6)(4-1)或(5-1)中所公開的藥物組合物，(4-2)或(5-2)中所公開的用途，(4-3)或(5-3)中所公開的用途，(4-4)中公開的化合物A或(5-4)中公開的化合物A單甲磺酸鹽，或(4-5)或(5-5)中公開的治療方法，其中所述涉及JAK3的癌癥或JAK3被活化突變或激活的癌癥是急性巨核細胞白血病或間變性大細胞淋巴瘤。

在另一種情況下，(4-1)或(5-1)中所公開的藥物組合物，(4-2)或(5-2)中所公開的用途，(4-3)或(5-3)中所公開的用途，(4-4)中公開的化合物A或(5-4)中公開的化合物A單甲磺酸鹽，或(4-5)或(5-5)中公開的治療方法，其中所述涉及JAK3的癌癥或JAK3被活化突變或激活的癌癥是急性巨核細胞白血病。

(7-1)一種用于治療涉及ITK的癌癥的藥物組合物，其包含化合物A或其可藥用鹽。在一種情況下，一種用于治療ITK被激活的癌癥的藥物組合物，其包含化合物A或其可藥用鹽。

(7-2)化合物A或其可藥用鹽的用途，其用于制造藥物組合物以治療涉及ITK的癌癥。在一種情況下，化合物A或其可藥用鹽的用途，其用于制造藥物組合物以治療ITK被激活的癌癥。

(7-3)化合物A或其可藥用鹽的用途，其用于治療涉及ITK的癌癥。在一種情況下，化合物A或其可藥用鹽的用途，其用于治療ITK被激活的癌癥。

(7-4)用于治療涉及ITK的癌癥的化合物A或其可藥用鹽。在一種情況下，用于治療ITK被激活的癌癥的化合物A或其可藥用鹽。

(7-5)一種用于治療涉及ITK的癌癥的方法，其包括向受試者給藥有效量的化合物A或其可藥用鹽。在一種情況下，一種用于治療ITK被激活的癌癥的方法，其包括向受試者給藥有效量的化合物A或其可藥用鹽。

(8-1)一種用于治療涉及ITK的癌癥的藥物組合物，其包含化合物A單甲磺酸鹽。在一種情況下，一種用于治療ITK被激活的癌癥的藥物組合物，其包含化合物A單甲磺酸鹽。

(8-2)化合物A單甲磺酸鹽的用途，其用于制造藥物組合物以治療涉及ITK的癌癥。在一種情況下，化合物A單甲磺酸鹽的用途，其用于制造藥物組合物以治療ITK被激活的癌癥。

(8-3)化合物A單甲磺酸鹽的用途，其用于治療涉及ITK的癌癥。在一種情況下，化合物A單甲磺酸鹽的用途，其用于治療ITK被激活的癌癥。

(8-4)用于治療涉及ITK的癌癥的化合物A單甲磺酸鹽。在一種情況下，用于治療ITK被激活的癌癥的化合物A單甲磺酸鹽。

(8-5)一種用于治療涉及ITK的癌癥的方法，其包括向受試者給藥有效量的化合物A單甲磺酸鹽。在一種情況下，一種用于治療ITK被激活的癌癥的方法，其包括向受試者給藥有效量的化合物A單甲磺酸鹽。

(9)(7-1)或(8-1)中公開的藥物組合物，(7-2)或(8-2)中公開的用途，(7-3)或(8-3)中公開的用途，(7-4)中公開的化合物A或(8-4)中公開的化合物A單甲磺酸鹽，或(7-5)或(8-5)中公開的治療方法，其中所述涉及ITK的癌癥或ITK被激活的癌癥是急性T細胞淋巴瘤或成淋巴細胞性白血病。

在另一種情況下，(7-1)或(8-1)中公開的藥物組合物，(7-2)或(8-2)中公開的用途，(7-3)或(8-3)中公開的用途，(7-4)中公開的化合物A或(8-4)中公開的化合物A單甲磺酸鹽，或(7-5)或(8-5)中公開的治療方法，其中所述涉及ITK的癌癥或ITK被激活的癌癥是急性T細胞淋巴瘤。

在另一種情況下，(7-1)或(8-1)中公開的藥物組合物，(7-2)或(8-2)中公開的用途，(7-3)或(8-3)中公開的用途，(7-4)中公開的化合物A或(8-4)中公開的化合物A單甲磺酸鹽，或(7-5)或(8-5)中公開的治療方法，其中所述涉及ITK的癌癥或ITK被激活的癌癥是成淋巴細胞性白血病。

(10-1)一種用于治療涉及BTK和JAK3的癌癥的藥物組合物，其包含化合物A或其可藥用鹽。在一種情況下，一種用于治療BTK被過表達或激活的癌癥和JAK3被活化突變或激活的癌癥的藥物組合物，其包含化合物A或其可藥用鹽。在另一種情況下，一種用于治療B細胞受體信號被激活的癌癥和JAK3被活化突變或激活的癌癥的藥物組合物，其包含化合物A或其可藥用鹽。

(10-2)化合物A或其可藥用鹽的用途，其用于制造藥物組合物以治療涉及BTK和JAK3的癌癥。在一種情況下，化合物A或其可藥用鹽的用途，其用于制造藥物組合物以治療BTK被過表達或激活的癌癥和JAK3被活化突變或激活的癌癥。在另一種情況下，化合物A或其可藥用鹽的用途，其用于制造藥物組合物以治療B細胞受體信號被激活的癌癥和JAK3被活化突變或激活的癌癥。

(10-3)化合物A或其可藥用鹽的用途，其用于治療涉及BTK和JAK3的癌癥。在一種情況下，化合物A或其可藥用鹽的用途，其用于治療BTK被過表達或激活的癌癥和JAK3被活化突變或激活的癌癥。在另一種情況下，化合物A或其可藥用鹽的用途，其用于治療B細胞受體信號被激活的癌癥和JAK3被活化突變或激活的癌癥。

(10-4)用于治療涉及BTK和JAK3的癌癥的化合物A或其可藥用鹽。在一種情況下，用于治療BTK被過表達或激活的癌癥和JAK3被活化突變或激活的癌癥的化合物A或其可藥用鹽。在另一種情況下，用于治療B細胞受體信號被激活的癌癥和JAK3被活化突變或激活的癌癥的化合物A或其可藥用鹽、

(10-5)一種用于治療涉及BTK和JAK3的癌癥的方法，其包括給藥有效量的化合物A或其可藥用鹽。在一種情況下，一種用于治療BTK被過表達或激活的癌癥和JAK3被活化突變或激活的癌癥的方法，其包括給藥有效量的化合物A或其可藥用鹽。在另一種情況下，一種用于治療B細胞受體信號被激活的癌癥和JAK3被活化突變或激活的癌癥的方法，其包括給藥有效量的化合物A或其可藥用鹽。

(11-1)一種用于治療涉及BTK和JAK3的癌癥的藥物組合物，其包含化合物A單甲磺酸鹽。在一種情況下，一種用于治療BTK被過表達或激活的癌癥和JAK3被活化突變或激活的癌癥的藥物組合物，其包含化合物A單甲磺酸鹽。在另一種情況下，一種用于治療B細胞受體信號被激活的癌癥和JAK3被活化突變或激活的癌癥的藥物組合物，其包含化合物A單甲磺酸鹽。

(11-2)化合物A單甲磺酸鹽的用途，其用于制造藥物組合物以治療涉及BTK和JAK3的癌癥。在一種情況下，化合物A單甲磺酸鹽的用途，其用于制造藥物組合物以治療BTK被過表達或激活的癌癥和JAK3被活化突變或激活的癌癥。在另一種情況下，化合物A單甲磺酸鹽的用途，其用于制造藥物組合物以治療B細胞受體信號被激活的癌癥和JAK3被活化突變或激活的癌癥。

(11-3)化合物A單甲磺酸鹽的用途，其用于治療涉及BTK和JAK3的癌癥。在一種情況下，化合物A單甲磺酸鹽的用途，其用于治療BTK被過表達或激活的癌癥和JAK3被活化突變或激活的癌癥。在另一種情況下，化合物A單甲磺酸鹽的用途，其用于治療B細胞受體信號被激活的癌癥和JAK3被活化突變或激活的癌癥。

(11-4)用于治療涉及BTK和JAK3的癌癥的化合物A單甲磺酸鹽。在一種情況下，用于治療BTK被過表達或激活的癌癥和JAK3被活化突變或激活的癌癥的化合物A單甲磺酸鹽。在另一種情況下，用于治療B細胞受體信號被激活的癌癥和JAK3被活化突變或激活的癌癥的化合物A單甲磺酸鹽。

(11-5)一種用于治療涉及BTK和JAK3的癌癥的方法，其包括向受試者給藥有效量的化合物A單甲磺酸鹽。在一種情況下，一種用于BTK被過表達或激活的癌癥和JAK3被活化突變或激活的癌癥的治療方法，其包括向受試者給藥有效量的化合物A單甲磺酸鹽。在另一種情況下，一種用于治療B細胞受體信號被激活的癌癥和JAK3被活化突變或激活的癌癥的方法，其包括向受試者給藥有效量的化合物A單甲磺酸鹽。

(12)(10-1)或(11-1)中公開的藥物組合物，(10-2)或(11-2)中公開的用途，(10-3)或(11-3)中公開的用途，(10-4)中公開的化合物A或(11-4)中公開的化合物A單甲磺酸鹽，或(10-5)或(11-5)中公開的治療方法，其中所述涉及BTK的癌癥、BTK被過表達或激活的癌癥或B細胞受體信號被激活的癌癥是濾泡性淋巴瘤、慢性淋巴細胞白血病、小淋巴細胞淋巴瘤、多發性骨髓瘤、套細胞淋巴瘤、彌漫性大B-細胞淋巴瘤、B-細胞幼淋巴細胞白血病、急性淋巴細胞白血病、組織細胞性淋巴瘤或急性髓性白血病，并且所述涉及JAK3的癌癥或JAK3被活化突變或激活的癌癥是急性巨核細胞白血病或間變性大細胞淋巴瘤。

在另一種情況下，(10-1)或(11-1)中公開的藥物組合物，(10-2)或(11-2)中公開的用途，(10-3)或(11-3)中公開的用途，(10-4)中公開的化合物A或(11-4)中公開的化合物A單甲磺酸鹽，或(10-5)或(11-5)中公開的治療方法，其中所述涉及BTK的癌癥、BTK被過表達或激活的癌癥或B細胞受體信號被激活的癌癥是彌漫性大B-細胞淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、急性髓性白血病或組織細胞性淋巴瘤，并且所述涉及JAK3的癌癥或JAK3被活化突變或激活的癌癥是急性巨核細胞白血病。

在另一種情況下，(10-1)或(11-1)中公開的藥物組合物，(10-2)或(11-2)中公開的用途，(10-3)或(11-3)中公開的用途，(10-4)中公開的化合物A或(11-4)中公開的化合物A單甲磺酸鹽，或(10-5)或(11-5)中公開的治療方法，其中所述涉及BTK的癌癥、BTK被過表達或激活的癌癥或B細胞受體信號被激活的癌癥是彌漫性大B-細胞淋巴瘤，并且所述涉及JAK3的癌癥或JAK3被活化突變或激活的癌癥是急性巨核細胞白血病。

在另一種情況下，(10-1)或(11-1)中公開的藥物組合物，(10-2)或(11-2)中公開的用途，(10-3)或(11-3)中公開的用途，(10-4)中公開的化合物A或(11-4)中公開的化合物A單甲磺酸鹽，或(10-5)或(11-5)中公開的治療方法，其中所述涉及BTK的癌癥、BTK被過表達或激活的癌癥或B細胞受體信號被激活的癌癥是彌漫性大B-細胞淋巴瘤，并且所述涉及JAK3的癌癥或JAK3被活化突變或激活的癌癥是間變性大細胞淋巴瘤。

在另一種情況下，(10-1)或(11-1)中公開的藥物組合物，(10-2)或(11-2)中公開的用途，(10-3)或(11-3)中公開的用途，(10-4)中公開的化合物A或(11-4)中公開的化合物A單甲磺酸鹽，或(10-5)或(11-5)中公開的治療方法，其中所述涉及BTK的癌癥、BTK被過表達或激活的癌癥或B細胞受體信號被激活的癌癥是套細胞淋巴瘤，并且所述涉及JAK3的癌癥或JAK3被活化突變或激活的癌癥是急性巨核細胞白血病。

在另一種情況下，(10-1)或(11-1)中公開的藥物組合物，(10-2)或(11-2)中公開的用途，(10-3)或(11-3)中公開的用途，(10-4)中公開的化合物A或(11-4)中公開的化合物A單甲磺酸鹽，或(10-5)或(11-5)中公開的治療方法，其中所述涉及BTK的癌癥、BTK被過表達或激活的癌癥或B細胞受體信號被激活的癌癥是套細胞淋巴瘤，并且所述涉及JAK3的癌癥或JAK3被活化突變或激活的癌癥是間變性大細胞淋巴瘤。

在另一種情況下，(10-1)或(11-1)中公開的藥物組合物，(10-2)或(11-2)中公開的用途，(10-3)或(11-3)中公開的用途，(10-4)中公開的化合物A或(11-4)中公開的化合物A單甲磺酸鹽，或(10-5)或(11-5)中公開的治療方法，其中所述涉及BTK的癌癥、BTK被過表達或激活的癌癥或B細胞受體信號被激活的癌癥是急性髓性白血病，并且所述涉及JAK3的癌癥或JAK3被活化突變或激活的癌癥是急性巨核細胞白血病。

在另一種情況下，(10-1)或(11-1)中公開的藥物組合物，(10-2)或(11-2)中公開的用途，(10-3)或(11-3)中公開的用途，(10-4)中公開的化合物A或(11-4)中公開的化合物A單甲磺酸鹽，或(10-5)或(11-5)中公開的治療方法，其中所述涉及BTK的癌癥、BTK被過表達或激活的癌癥或B細胞受體信號被激活的癌癥是急性髓性白血病，并且所述涉及JAK3的癌癥或JAK3被活化突變或激活的癌癥是間變性大細胞淋巴瘤。

在另一種情況下，(10-1)或(11-1)中公開的藥物組合物，(10-2)或(11-2)中公開的用途，(10-3)或(11-3)中公開的用途，(10-4)中公開的化合物A或(11-4)中公開的化合物A單甲磺酸鹽，或(10-5)或(11-5)中公開的治療方法，其中所述涉及BTK的癌癥、BTK被過表達或激活的癌癥或B細胞受體信號被激活的癌癥是組織細胞性淋巴瘤，并且所述涉及JAK3的癌癥或JAK3被活化突變或激活的癌癥是急性巨核細胞白血病。

此外，在另一種情況下，(10-1)或(11-1)中公開的藥物組合物，(10-2)或(11-2)中公開的用途，(10-3)或(11-3)中公開的用途，(10-4)中公開的化合物A或(11-4)中公開的化合物A單甲磺酸鹽，或(10-5)或(11-5)中公開的治療方法，其中所述涉及BTK的癌癥、BTK被過表達或激活的癌癥或B細胞受體信號被激活的癌癥是組織細胞性淋巴瘤，并且所述涉及JAK3的癌癥或JAK3被活化突變或激活的癌癥是間變性大細胞淋巴瘤。

(13-1)一種用于治療涉及BTK和ITK的癌癥的藥物組合物，其包含化合物A或其可藥用鹽。在一種情況下，一種用于治療BTK被過表達或激活的癌癥和ITK被激活的癌癥的藥物組合物，其包含化合物A或其可藥用鹽。在另一種情況下，一種用于治療B細胞受體信號被激活的癌癥和ITK被激活的癌癥的藥物組合物，其包含化合物A或其可藥用鹽。

(13-2)化合物A或其可藥用鹽的用途，其用于制造藥物組合物以治療涉及BTK和ITK的癌癥。在一種情況下，化合物A或其可藥用鹽的用途，其用于制造藥物組合物以治療BTK被過表達或激活的癌癥和ITK被激活的癌癥。在另一種情況下，化合物A或其可藥用鹽的用途，其用于制造藥物組合物以治療B細胞受體信號被激活的癌癥和ITK被激活的癌癥。

(13-3)化合物A或其可藥用鹽的用途，其用于治療涉及BTK和ITK的癌癥。在一種情況下，化合物A或其可藥用鹽的用途，其用于治療BTK被過表達或激活的癌癥和ITK被激活的癌癥。在另一種情況下，化合物A或其可藥用鹽的用途，其用于治療B細胞受體信號被激活的癌癥和ITK被激活的癌癥。

(13-4)用于治療涉及BTK和ITK的癌癥的化合物A或其可藥用鹽。在一種情況下，用于治療BTK被過表達或激活的癌癥和ITK被激活的癌癥的化合物A或其可藥用鹽。在另一種情況下，用于治療B細胞受體信號被激活的癌癥和ITK被激活的癌癥的化合物A或其可藥用鹽。

(13-5)一種用于治療涉及BTK和ITK的癌癥的方法，其包括向受試者給藥有效量的化合物A或其可藥用鹽。在一種情況下，一種用于治療BTK被過表達或激活的癌癥和ITK被激活的癌癥的方法，其包括向受試者給藥有效量的化合物A或其可藥用鹽。在另一種情況下，一種用于治療B細胞受體信號被激活的癌癥和ITK被激活的癌癥的方法，其包括向受試者給藥有效量的化合物A或其可藥用鹽。

(14-1)一種用于治療涉及BTK和ITK的癌癥的藥物組合物，其包含化合物A單甲磺酸鹽。在一種情況下，一種用于治療BTK被過表達或激活的癌癥和ITK被激活的癌癥的藥物組合物，其包含化合物A單甲磺酸鹽。在另一種情況下，一種用于治療B細胞受體信號被激活的癌癥和ITK被激活的癌癥的藥物組合物，其包含化合物A單甲磺酸鹽。

(14-2)化合物A單甲磺酸鹽的用途，其用于制造藥物組合物以治療涉及BTK和ITK的癌癥。在一種情況下，化合物A單甲磺酸鹽的用途，其用于制造藥物組合物以治療BTK被過表達或激活和ITK被激活的癌癥。在另一種情況下，化合物A單甲磺酸鹽的用途，其用于制造藥物組合物以治療B細胞受體信號被激活和ITK被激活的癌癥。

(14-3)化合物A單甲磺酸鹽的用途，其用于治療涉及BTK和ITK的癌癥。在一種情況下，化合物A單甲磺酸鹽的用途，其用于治療BTK被過表達或激活的癌癥和ITK被激活的癌癥。在另一種情況下，化合物A單甲磺酸鹽的用途，其用于治療B細胞受體信號被激活的癌癥和ITK被激活的癌癥。

(14-4)用于治療涉及BTK和ITK的癌癥的化合物A單甲磺酸鹽。在一種情況下，用于治療BTK被過表達或激活的癌癥和ITK被激活的癌癥的化合物A單甲磺酸鹽。在另一種情況下，用于治療B細胞受體信號被激活的癌癥和ITK被激活的癌癥的化合物A單甲磺酸鹽。

(14-5)一種用于治療涉及BTK和ITK的癌癥的方法，其包括向受試者給藥有效量的化合物A單甲磺酸鹽。在一種情況下，一種用于治療BTK被過表達或激活的癌癥和ITK被激活的癌癥的方法，其包括向受試者給藥有效量的化合物A單甲磺酸鹽。在另一種情況下，一種用于治療B細胞受體信號被激活的癌癥和ITK被激活的癌癥的方法，其包括向受試者給藥有效量的化合物A單甲磺酸鹽。

(15)(13-1)或(14-1)中公開的藥物組合物，(13-2)或(14-2)中公開的用途，(13-3)或(14-3)中公開的用途，(13-4)中公開的化合物A或(14-4)中公開的化合物A單甲磺酸鹽，或(13-5)或(14-5)中公開的治療方法，其中所述涉及BTK的癌癥、BTK被過表達或激活的癌癥或B細胞受體信號被激活的癌癥是濾泡性淋巴瘤、慢性淋巴細胞白血病、小淋巴細胞淋巴瘤、多發性骨髓瘤、套細胞淋巴瘤、彌漫性大B-細胞淋巴瘤、B-細胞幼淋巴細胞白血病、急性淋巴細胞白血病、組織細胞性淋巴瘤或急性髓性白血病，并且所述涉及ITK的癌癥或ITK被激活的癌癥是急性T細胞淋巴瘤或成淋巴細胞性白血病。

在另一種情況下，(13-1)或(14-1)中公開的藥物組合物，(13-2)或(14-2)中公開的用途，(13-3)或(14-3)中公開的用途，(13-4)中公開的化合物A或(14-4)中公開的化合物A單甲磺酸鹽，或(13-5)或(14-5)中公開的治療方法，其中所述涉及BTK的癌癥、BTK被過表達或激活的癌癥或B細胞受體信號被激活的癌癥是彌漫性大B-細胞淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、急性髓性白血病或組織細胞性淋巴瘤，并且所述涉及ITK的癌癥或ITK被激活的癌癥是急性T細胞淋巴瘤。

在另一種情況下，(13-1)或(14-1)中公開的藥物組合物，(13-2)或(14-2)中公開的用途，(13-3)或(14-3)中公開的用途，(13-4)中公開的化合物A或(14-4)中公開的化合物A單甲磺酸鹽，或(13-5)或(14-5)中公開的治療方法，其中所述涉及BTK的癌癥、BTK被過表達或激活的癌癥或B細胞受體信號被激活的癌癥是彌漫性大B-細胞淋巴瘤，并且所述涉及ITK的癌癥或ITK被激活的癌癥是急性T細胞淋巴瘤。

在另一種情況下，(13-1)或(14-1)中公開的藥物組合物，(13-2)或(14-2)中公開的用途，(13-3)或(14-3)中公開的用途，(13-4)中公開的化合物A或(14-4)中公開的化合物A單甲磺酸鹽，或(13-5)或(14-5)中公開的治療方法，其中所述涉及BTK的癌癥、BTK被過表達或激活的癌癥或B細胞受體信號被激活的癌癥是彌漫性大B-細胞淋巴瘤，并且所述涉及ITK的癌癥或ITK被激活的癌癥是成淋巴細胞性白血病。

在另一種情況下，(13-1)或(14-1)中公開的藥物組合物，(13-2)或(14-2)中公開的用途，(13-3)或(14-3)中公開的用途，(13-4)中公開的化合物A或(14-4)中公開的化合物A單甲磺酸鹽，或(13-5)或(14-5)中公開的治療方法，其中所述涉及BTK的癌癥、BTK被過表達或激活的癌癥或B細胞受體信號被激活的癌癥是套細胞淋巴瘤，并且所述涉及ITK的癌癥或ITK被激活的癌癥是急性T細胞淋巴瘤。

在另一種情況下，(13-1)或(14-1)中公開的藥物組合物，(13-2)或(14-2)中公開的用途，(13-3)或(14-3)中公開的用途，(13-4)中公開的化合物A或(14-4)中公開的化合物A單甲磺酸鹽，或(13-5)或(14-5)中公開的治療方法，其中所述涉及BTK的癌癥、BTK被過表達或激活的癌癥或B細胞受體信號被激活的癌癥是套細胞淋巴瘤，并且所述涉及ITK的癌癥或ITK被激活的癌癥是成淋巴細胞性白血病。

在另一種情況下，(13-1)或(14-1)中公開的藥物組合物，(13-2)或(14-2)中公開的用途，(13-3)或(14-3)中公開的用途，(13-4)中公開的化合物A或(14-4)中公開的化合物A單甲磺酸鹽，或(13-5)或(14-5)中公開的治療方法，其中所述涉及BTK的癌癥、BTK被過表達或激活的癌癥或B細胞受體信號被激活的癌癥是急性髓性白血病，并且所述涉及ITK的癌癥或ITK被激活的癌癥是急性T細胞淋巴瘤。

在另一種情況下，(13-1)或(14-1)中公開的藥物組合物，(13-2)或(14-2)中公開的用途，(13-3)或(14-3)中公開的用途，(13-4)中公開的化合物A或(14-4)中公開的化合物A單甲磺酸鹽，或(13-5)或(14-5)中公開的治療方法，其中所述涉及BTK的癌癥、BTK被過表達或激活的癌癥或B細胞受體信號被激活的癌癥是急性髓性白血病，并且所述涉及ITK的癌癥或ITK被激活的癌癥是成淋巴細胞性白血病。

在另一種情況下，(13-1)或(14-1)中公開的藥物組合物，(13-2)或(14-2)中公開的用途，(13-3)或(14-3)中公開的用途，(13-4)中公開的化合物A或(14-4)中公開的化合物A單甲磺酸鹽，或(13-5)或(14-5)中公開的治療方法，其中所述涉及BTK的癌癥、BTK被過表達或激活的癌癥或B細胞受體信號被激活的癌癥是組織細胞性淋巴瘤，并且所述涉及ITK的癌癥或ITK被激活的癌癥是急性T細胞淋巴瘤。

此外，在另一種情況下，(13-1)或(14-1)中公開的藥物組合物，(13-2)或(14-2)中公開的用途，(13-3)或(14-3)中公開的用途，(13-4)中公開的化合物A或(14-4)中公開的化合物A單甲磺酸鹽，或(13-5)或(14-5)中公開的治療方法，其中所述涉及BTK的癌癥、BTK被過表達或激活的癌癥或B細胞受體信號被激活的癌癥是組織細胞性淋巴瘤，并且所述涉及ITK的癌癥或ITK被激活的癌癥是成淋巴細胞性白血病。

(16-1)一種用于治療涉及JAK3和ITK的癌癥的藥物組合物，其包含化合物A或其可藥用鹽。在一種情況下，一種用于治療JAK3被活化突變或激活的癌癥和ITK被激活的癌癥的藥物組合物，其包含化合物A或其可藥用鹽。

(16-2)化合物A或其可藥用鹽的用途，其用于制造藥物組合物以治療涉及JAK3和ITK的癌癥。在一種情況下，化合物A或其可藥用鹽的用途，其用于制造藥物組合物以治療JAK3被活化突變或激活的癌癥和ITK被激活的癌癥。

(16-3)化合物A或其可藥用鹽的用途，其用于治療涉及JAK3和ITK的癌癥。在一種情況下，化合物A或其可藥用鹽的用途，其用于治療JAK3被活化突變或激活的癌癥和ITK被激活的癌癥。

(16-4)用于治療涉及JAK3和ITK的癌癥的化合物A或其可藥用鹽。在一種情況下，用于治療JAK3被活化突變或激活的癌癥和ITK被激活的癌癥的化合物A或其可藥用鹽。

(16-5)一種用于治療涉及JAK3和ITK的癌癥的方法，其包括向受試者給藥有效量的化合物A或其可藥用鹽。在一種情況下，一種用于治療JAK3被活化突變或激活的癌癥和ITK被激活的癌癥的方法，其包括向受試者給藥有效量的化合物A或其可藥用鹽。

(17-1)一種用于治療涉及JAK3和ITK的癌癥的藥物組合物，其包含化合物A單甲磺酸鹽。在一種情況下，一種用于治療JAK3被活化突變或激活的癌癥和ITK被激活的癌癥的藥物組合物，其包含化合物A單甲磺酸鹽。

(17-2)化合物A單甲磺酸鹽的用途，其用于制造藥物組合物以治療涉及JAK3和ITK的癌癥。在一種情況下，化合物A單甲磺酸鹽的用途，其用于制造藥物組合物以治療JAK3被活化突變或激活的癌癥和ITK被激活的癌癥。

(17-3)化合物A單甲磺酸鹽的用途，其用于治療涉及JAK3和ITK的癌癥。在一種情況下，化合物A單甲磺酸鹽的用途，其用于治療JAK3被活化突變或激活的癌癥和ITK被激活的癌癥。

(17-4)用于治療涉及JAK3和ITK的癌癥的化合物A單甲磺酸鹽。在一種情況下，用于治療JAK3被活化突變或激活的癌癥和ITK被激活的癌癥的化合物A單甲磺酸鹽。

(17-5)一種用于治療涉及JAK3和ITK的癌癥的方法，其包括向受試者給藥有效量的化合物A單甲磺酸鹽。在一種情況下，一種用于治療JAK3被活化突變或激活的癌癥和ITK被激活的癌癥的方法，其包括向受試者給藥有效量的化合物A單甲磺酸鹽。

(18)(16-1)或(17-1)中公開的藥物組合物，(16-2)或(17-2)中公開的用途，(16-3)或(17-3)中公開的用途，(16-4)中公開的化合物A或(17-4)中公開的化合物A單甲磺酸鹽，或(16-5)或(17-5)中公開的治療方法，其中所述涉及JAK3的癌癥或JAK3被活化突變或激活的癌癥是急性巨核細胞白血病或間變性大細胞淋巴瘤，并且所述涉及ITK的癌癥或ITK被激活的癌癥是急性T細胞淋巴瘤或成淋巴細胞性白血病。

在另一種情況下，(16-1)或(17-1)中公開的藥物組合物，(16-2)或(17-2)中公開的用途，(16-3)或(17-3)中公開的用途，(16-4)中公開的化合物A或(17-4)中公開的化合物A單甲磺酸鹽，或(16-5)或(17-5)中公開的治療方法，其中所述涉及JAK3的癌癥或JAK3被活化突變或激活的癌癥是急性巨核細胞白血病，并且所述涉及ITK的癌癥或ITK被激活的癌癥是急性T細胞淋巴瘤。

在另一種情況下，(16-1)或(17-1)中公開的藥物組合物，(16-2)或(17-2)中公開的用途，(16-3)或(17-3)中公開的用途，(16-4)中公開的化合物A或(17-4)中公開的化合物A單甲磺酸鹽，或(16-5)或(17-5)中公開的治療方法，其中所述涉及JAK3的癌癥或JAK3被活化突變或激活的癌癥是間變性大細胞淋巴瘤，并且所述涉及ITK的癌癥或ITK被激活的癌癥是急性T細胞淋巴瘤。

此外，在另一種情況下，(16-1)或(17-1)中公開的藥物組合物，(16-2)或(17-2)中公開的用途，(16-3)或(17-3)中公開的用途，(16-4)中公開的化合物A或(17-4)中公開的化合物A單甲磺酸鹽，或(16-5)或(17-5)中公開的治療方法，其中所述涉及JAK3的癌癥或JAK3被活化突變或激活的癌癥是間變性大細胞淋巴瘤，并且所述涉及ITK的癌癥或ITK被激活的癌癥是成淋巴細胞性白血病。

(19-1)一種用于治療涉及BTK、JAK3和ITK的癌癥的藥物組合物，其包含化合物A或其可藥用鹽。在一種情況下，一種用于治療BTK被過表達或激活的癌癥、JAK3被活化突變或激活的癌癥和ITK被激活的癌癥的藥物組合物，其包含化合物A或其可藥用鹽。在另一種情況下，一種用于治療B細胞受體信號被激活的癌癥、JAK3被活化突變或激活的癌癥和ITK被激活的癌癥的藥物組合物，其包含化合物A或其可藥用鹽。

(19-2)化合物A或其可藥用鹽的用途，其用于制造藥物組合物以治療涉及BTK、JAK3和ITK的癌癥。在一種情況下，化合物A或其可藥用鹽的用途，其用于制造藥物組合物以治療BTK被過表達或激活的癌癥、JAK3被活化突變或激活的癌癥和ITK被激活的癌癥。在另一種情況下，化合物A或其可藥用鹽的用途，其用于制造藥物組合物以治療B細胞受體信號被激活的癌癥、JAK3被活化突變或激活的癌癥和ITK被激活的癌癥。

(19-3)化合物A或其可藥用鹽的用途，其用于治療涉及BTK、JAK3和ITK的癌癥。在一種情況下，化合物A或其可藥用鹽的用途，其用于治療BTK被過表達或激活的癌癥、JAK3被活化突變或激活的癌癥和ITK被激活的癌癥。在另一種情況下，化合物A或其可藥用鹽的用途，其用于治療B細胞受體信號被激活的癌癥、JAK3被活化突變或激活的癌癥和ITK被激活的癌癥。

(19-4)用于治療涉及BTK、JAK3和ITK的癌癥的化合物A或其可藥用鹽。在一種情況下，用于治療BTK被過表達或激活的癌癥、JAK3被活化突變或激活的癌癥和ITK被激活的癌癥的化合物A或其可藥用鹽。在另一種情況下，用于治療B細胞受體信號被激活的癌癥、JAK3被活化突變或激活的癌癥和ITK被激活的癌癥的化合物A或其可藥用鹽。

(19-5)一種用于治療涉及BTK、JAK3和ITK的癌癥的方法，其包括向受試者給藥有效量的化合物A或其可藥用鹽。在一種情況下，一種用于治療BTK被過表達或激活的癌癥、JAK3被活化突變或激活的癌癥和ITK被激活的癌癥的方法，其包括向受試者給藥有效量的化合物A或其可藥用鹽。在另一種情況下，一種用于治療B細胞受體信號被激活的癌癥、JAK3被活化突變或激活的癌癥和ITK被激活的癌癥的方法，其包括向受試者給藥有效量的化合物A或其可藥用鹽。

(20-1)一種用于治療涉及BTK、JAK3和ITK的癌癥的藥物組合物，其包含化合物A單甲磺酸鹽。在一種情況下，一種用于治療BTK被過表達或激活的癌癥、JAK3被活化突變或激活的癌癥和ITK被激活的癌癥的藥物組合物，其包含化合物A單甲磺酸鹽。在另一種情況下，一種用于治療B細胞受體信號被激活的癌癥、JAK3被活化突變或激活的癌癥和ITK被激活的癌癥的藥物組合物，其包含化合物A單甲磺酸鹽。

(20-2)化合物A單甲磺酸鹽的用途，其用于制造藥物組合物以治療涉及BTK、JAK3和ITK的癌癥。在一種情況下，化合物A單甲磺酸鹽的用途，其用于制造藥物組合物以治療BTK被過表達或激活的癌癥、JAK3被活化突變或激活的癌癥和ITK被激活的癌癥。在另一種情況下，化合物A單甲磺酸鹽的用途，其用于制造藥物組合物以治療B細胞受體信號被激活的癌癥、JAK3被活化突變或激活的癌癥和ITK被激活的癌癥。

(20-3)化合物A單甲磺酸鹽的用途，其用于治療涉及BTK、JAK3和ITK的癌癥。在一種情況下，化合物A單甲磺酸鹽的用途，其用于治療BTK被過表達或激活的癌癥、JAK3被活化突變或激活的癌癥和ITK被激活的癌癥。在另一種情況下，化合物A單甲磺酸鹽的用途，其用于治療B細胞受體信號被激活的癌癥、JAK3被活化突變或激活的癌癥和ITK被激活的癌癥。

(20-4)用于治療涉及BTK、JAK3和ITK的癌癥的化合物A單甲磺酸鹽。在一種情況下，用于治療BTK被過表達或激活的癌癥、JAK3被活化突變或激活的癌癥和ITK被激活的癌癥的化合物A單甲磺酸鹽。在另一種情況下，用于治療B細胞受體信號被激活的癌癥、JAK3被活化突變或激活的癌癥和ITK被激活的癌癥的化合物A單甲磺酸鹽。

(20-5)一種用于治療涉及BTK、JAK3和ITK的癌癥的方法，其包括向受試者給藥有效量的化合物A單甲磺酸鹽。在一種情況下，一種用于治療BTK被過表達或激活的癌癥、JAK3被活化突變或激活的癌癥和ITK被激活的癌癥的方法，其包括向受試者給藥有效量的化合物A單甲磺酸鹽。在另一種情況下，一種用于治療B細胞受體信號被激活的癌癥、JAK3被活化突變或激活的癌癥和ITK被激活的癌癥的方法，其包括向受試者給藥有效量的化合物A單甲磺酸鹽。

(21)(19-1)或(20-1)中公開的藥物組合物，(19-2)或(20-2)中公開的用途，(19-3)或(20-3)中公開的用途，(19-4)中公開的化合物A或(20-4)中公開的化合物A單甲磺酸鹽，或(19-5)或(20-5)中公開的治療方法，其中所述涉及BTK的癌癥、BTK被過表達或激活的癌癥或B細胞受體信號被激活的癌癥是濾泡性淋巴瘤、慢性淋巴細胞白血病、小淋巴細胞淋巴瘤、多發性骨髓瘤、套細胞淋巴瘤、彌漫性大B-細胞淋巴瘤、B-細胞幼淋巴細胞白血病、急性淋巴細胞白血病、組織細胞性淋巴瘤或急性髓性白血病，所述涉及JAK3的癌癥或JAK3被活化突變或激活的癌癥是急性巨核細胞白血病或間變性大細胞淋巴瘤，并且所述涉及ITK的癌癥或ITK被激活的癌癥是急性T細胞淋巴瘤或成淋巴細胞性白血病。

在另一種情況下，(19-1)或(20-1)中公開的藥物組合物，(19-2)或(20-2)中公開的用途，(19-3)或(20-3)中公開的用途，(19-4)中公開的化合物A或(20-4)中公開的化合物A單甲磺酸鹽，或(19-5)或(20-5)中公開的治療方法，其中所述涉及BTK的癌癥、BTK被過表達或激活的癌癥或B細胞受體信號被激活的癌癥是彌漫性大B-細胞淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、急性髓性白血病或組織細胞性淋巴瘤，所述涉及JAK3的癌癥或JAK3被活化突變或激活的癌癥是急性巨核細胞白血病或間變性大細胞淋巴瘤，并且所述涉及ITK的癌癥或ITK被激活的癌癥是急性T細胞淋巴瘤或成淋巴細胞性白血病。

在另一種情況下，(19-1)或(20-1)中公開的藥物組合物，(19-2)或(20-2)中公開的用途，(19-3)或(20-3)中公開的用途，(19-4)中公開的化合物A或(20-4)中公開的化合物A單甲磺酸鹽，或(19-5)或(20-5)中公開的治療方法，其中所述涉及BTK的癌癥、BTK被過表達或激活的癌癥或B細胞受體信號被激活的癌癥是彌漫性大B-細胞淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、急性髓性白血病或組織細胞性淋巴瘤，所述涉及JAK3的癌癥或JAK3被活化突變或激活的癌癥是急性巨核細胞白血病，并且所述涉及ITK的癌癥或ITK被激活的癌癥是急性T細胞淋巴瘤。

在另一種情況下，(19-1)或(20-1)中公開的藥物組合物，(19-2)或(20-2)中公開的用途，(19-3)或(20-3)中公開的用途，(19-4)中公開的化合物A或(20-4)中公開的化合物A單甲磺酸鹽，或(19-5)或(20-5)中公開的治療方法，其中所述涉及BTK的癌癥、BTK被過表達或激活的癌癥或B細胞受體信號被激活的癌癥是彌漫性大B-細胞淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、急性髓性白血病或組織細胞性淋巴瘤，所述涉及JAK3的癌癥或JAK3被活化突變或激活的癌癥是急性巨核細胞白血病，并且所述涉及ITK的癌癥或ITK被激活的癌癥是成淋巴細胞性白血病。

在另一種情況下，(19-1)或(20-1)中公開的藥物組合物，(19-2)或(20-2)中公開的用途，(19-3)或(20-3)中公開的用途，(19-4)中公開的化合物A或(20-4)中公開的化合物A單甲磺酸鹽，或(19-5)或(20-5)中公開的治療方法，其中所述涉及BTK的癌癥、BTK被過表達或激活的癌癥或B細胞受體信號被激活的癌癥是彌漫性大B-細胞淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、急性髓性白血病或組織細胞性淋巴瘤，所述涉及JAK3的癌癥或JAK3被活化突變或激活的癌癥是間變性大細胞淋巴瘤，并且所述涉及ITK的癌癥或ITK被激活的癌癥是急性T細胞淋巴瘤。

在另一種情況下，(19-1)或(20-1)中公開的藥物組合物，(19-2)或(20-2)中公開的用途，(19-3)或(20-3)中公開的用途，(19-4)中公開的化合物A或(20-4)中公開的化合物A單甲磺酸鹽，或(19-5)或(20-5)中公開的治療方法，其中所述涉及BTK的癌癥、BTK被過表達或激活的癌癥或B細胞受體信號被激活的癌癥是彌漫性大B-細胞淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、急性髓性白血病或組織細胞性淋巴瘤，所述涉及JAK3的癌癥或JAK3被活化突變或激活的癌癥是間變性大細胞淋巴瘤，并且所述涉及ITK的癌癥或ITK被激活的癌癥是成淋巴細胞性白血病。

在另一種情況下，(19-1)或(20-1)中公開的藥物組合物，(19-2)或(20-2)中公開的用途，(19-3)或(20-3)中公開的用途，(19-4)中公開的化合物A或(20-4)中公開的化合物A單甲磺酸鹽，或(19-5)或(20-5)中公開的治療方法，其中所述涉及BTK的癌癥、BTK被過表達或激活的癌癥或B細胞受體信號被激活的癌癥是彌漫性大B-細胞淋巴瘤，所述涉及JAK3的癌癥或JAK3被活化突變或激活的癌癥是急性巨核細胞白血病，并且所述涉及ITK的癌癥或ITK被激活的癌癥是急性T細胞淋巴瘤。

在另一種情況下，(19-1)或(20-1)中公開的藥物組合物，(19-2)或(20-2)中公開的用途，(19-3)或(20-3)中公開的用途，(19-4)中公開的化合物A或(20-4)中公開的化合物A單甲磺酸鹽，或(19-5)或(20-5)中公開的治療方法，其中所述涉及BTK的癌癥、BTK被過表達或激活的癌癥或B細胞受體信號被激活的癌癥是彌漫性大B-細胞淋巴瘤，所述涉及JAK3的癌癥或JAK3被活化突變或激活的癌癥是急性巨核細胞白血病，并且所述涉及ITK的癌癥或ITK被激活的癌癥是成淋巴細胞性白血病。

在另一種情況下，(19-1)或(20-1)中公開的藥物組合物，(19-2)或(20-2)中公開的用途，(19-3)或(20-3)中公開的用途，(19-4)中公開的化合物A或(20-4)中公開的化合物A單甲磺酸鹽，或(19-5)或(20-5)中公開的治療方法，其中所述涉及BTK的癌癥、BTK被過表達或激活的癌癥或B細胞受體信號被激活的癌癥是彌漫性大B-細胞淋巴瘤，所述涉及JAK3的癌癥或JAK3被活化突變或激活的癌癥是間變性大細胞淋巴瘤，并且所述涉及ITK的癌癥或ITK被激活的癌癥是急性T細胞淋巴瘤。

在另一種情況下，(19-1)或(20-1)中公開的藥物組合物，(19-2)或(20-2)中公開的用途，(19-3)或(20-3)中公開的用途，(19-4)中公開的化合物A或(20-4)中公開的化合物A單甲磺酸鹽，或(19-5)或(20-5)中公開的治療方法，其中所述涉及BTK的癌癥、BTK被過表達或激活的癌癥或B細胞受體信號被激活的癌癥是彌漫性大B-細胞淋巴瘤，所述涉及JAK3的癌癥或JAK3被活化突變或激活的癌癥是間變性大細胞淋巴瘤，并且所述涉及ITK的癌癥或ITK被激活的癌癥是成淋巴細胞性白血病。

在另一種情況下，(19-1)或(20-1)中公開的藥物組合物，(19-2)或(20-2)中公開的用途，(19-3)或(20-3)中公開的用途，(19-4)中公開的化合物A或(20-4)中公開的化合物A單甲磺酸鹽，或(19-5)或(20-5)中公開的治療方法，其中所述涉及BTK的癌癥、BTK被過表達或激活的癌癥或B細胞受體信號被激活的癌癥是套細胞淋巴瘤，所述涉及JAK3的癌癥或JAK3被活化突變或激活的癌癥是急性巨核細胞白血病，并且所述涉及ITK的癌癥或ITK被激活的癌癥是急性T細胞淋巴瘤。

在另一種情況下，(19-1)或(20-1)中公開的藥物組合物，(19-2)或(20-2)中公開的用途，(19-3)或(20-3)中公開的用途，(19-4)中公開的化合物A或(20-4)中公開的化合物A單甲磺酸鹽，或(19-5)或(20-5)中公開的治療方法，其中所述涉及BTK的癌癥、BTK被過表達或激活的癌癥或B細胞受體信號被激活的癌癥是套細胞淋巴瘤，所述涉及JAK3的癌癥或JAK3被活化突變或激活的癌癥是急性巨核細胞白血病，并且所述涉及ITK的癌癥或ITK被激活的癌癥是成淋巴細胞性白血病。

在另一種情況下，(19-1)或(20-1)中公開的藥物組合物，(19-2)或(20-2)中公開的用途，(19-3)或(20-3)中公開的用途，(19-4)中公開的化合物A或(20-4)中公開的化合物A單甲磺酸鹽，或(19-5)或(20-5)中公開的治療方法，其中所述涉及BTK的癌癥、BTK被過表達或激活的癌癥或B細胞受體信號被激活的癌癥是套細胞淋巴瘤，所述涉及JAK3的癌癥或JAK3被活化突變或激活的癌癥是間變性大細胞淋巴瘤，并且所述涉及ITK的癌癥或ITK被激活的癌癥是急性T細胞淋巴瘤。

在另一種情況下，(19-1)或(20-1)中公開的藥物組合物，(19-2)或(20-2)中公開的用途，(19-3)或(20-3)中公開的用途，(19-4)中公開的化合物A或(20-4)中公開的化合物A單甲磺酸鹽，或(19-5)或(20-5)中公開的治療方法，其中所述涉及BTK的癌癥、BTK被過表達或激活的癌癥或B細胞受體信號被激活的癌癥是套細胞淋巴瘤，所述涉及JAK3的癌癥或JAK3被活化突變或激活的癌癥是間變性大細胞淋巴瘤，并且所述涉及ITK的癌癥或ITK被激活的癌癥是成淋巴細胞性白血病。

在另一種情況下，(19-1)或(20-1)中公開的藥物組合物，(19-2)或(20-2)中公開的用途，(19-3)或(20-3)中公開的用途，(19-4)中公開的化合物A或(20-4)中公開的化合物A單甲磺酸鹽，或(19-5)或(20-5)中公開的治療方法，其中所述涉及BTK的癌癥、BTK被過表達或激活的癌癥或B細胞受體信號被激活的癌癥是急性髓性白血病，所述涉及JAK3的癌癥或JAK3被活化突變或激活的癌癥是急性巨核細胞白血病，并且所述涉及ITK的癌癥或ITK被激活的癌癥是急性T細胞淋巴瘤。

在另一種情況下，(19-1)或(20-1)中公開的藥物組合物，(19-2)或(20-2)中公開的用途，(19-3)或(20-3)中公開的用途，(19-4)中公開的化合物A或(20-4)中公開的化合物A單甲磺酸鹽，或(19-5)或(20-5)中公開的治療方法，其中所述涉及BTK的癌癥、BTK被過表達或激活的癌癥或B細胞受體信號被激活的癌癥是急性髓性白血病，所述涉及JAK3的癌癥或JAK3被活化突變或激活的癌癥是急性巨核細胞白血病，并且所述涉及ITK的癌癥或ITK被激活的癌癥是成淋巴細胞性白血病。

在另一種情況下，(19-1)或(20-1)中公開的藥物組合物，(19-2)或(20-2)中公開的用途，(19-3)或(20-3)中公開的用途，(19-4)中公開的化合物A或(20-4)中公開的化合物A單甲磺酸鹽，或(19-5)或(20-5)中公開的治療方法，其中所述涉及BTK的癌癥、BTK被過表達或激活的癌癥或B細胞受體信號被激活的癌癥是急性髓性白血病，所述涉及JAK3的癌癥或JAK3被活化突變或激活的癌癥是間變性大細胞淋巴瘤，并且所述涉及ITK的癌癥或ITK被激活的癌癥是急性T細胞淋巴瘤。

在另一種情況下，(19-1)或(20-1)中公開的藥物組合物，(19-2)或(20-2)中公開的用途，(19-3)或(20-3)中公開的用途，(19-4)中公開的化合物A或(20-4)中公開的化合物A單甲磺酸鹽，或(19-5)或(20-5)中公開的治療方法，其中所述涉及BTK的癌癥、BTK被過表達或激活的癌癥或B細胞受體信號被激活的癌癥是急性髓性白血病，所述涉及JAK3的癌癥或JAK3被活化突變或激活的癌癥是間變性大細胞淋巴瘤，并且所述涉及ITK的癌癥或ITK被激活的癌癥是成淋巴細胞性白血病。

在另一種情況下，(19-1)或(20-1)中公開的藥物組合物，(19-2)或(20-2)中公開的用途，(19-3)或(20-3)中公開的用途，(19-4)中公開的化合物A或(20-4)中公開的化合物A單甲磺酸鹽，或(19-5)或(20-5)中公開的治療方法，其中所述涉及BTK的癌癥、BTK被過表達或激活的癌癥或B細胞受體信號被激活的癌癥是組織細胞性淋巴瘤，所述涉及JAK3的癌癥或JAK3被活化突變或激活的癌癥是急性巨核細胞白血病，并且所述涉及ITK的癌癥或ITK被激活的癌癥是急性T細胞淋巴瘤。

在另一種情況下，(19-1)或(20-1)中公開的藥物組合物，(19-2)或(20-2)中公開的用途，(19-3)或(20-3)中公開的用途，(19-4)中公開的化合物A或(20-4)中公開的化合物A單甲磺酸鹽，或(19-5)或(20-5)中公開的治療方法，其中所述涉及BTK的癌癥、BTK被過表達或激活的癌癥或B細胞受體信號被激活的癌癥是組織細胞性淋巴瘤，所述涉及JAK3的癌癥或JAK3被活化突變或激活的癌癥是急性巨核細胞白血病，并且所述涉及ITK的癌癥或ITK被激活的癌癥是成淋巴細胞性白血病。

在另一種情況下，(19-1)或(20-1)中公開的藥物組合物，(19-2)或(20-2)中公開的用途，(19-3)或(20-3)中公開的用途，(19-4)中公開的化合物A或(20-4)中公開的化合物A單甲磺酸鹽，或(19-5)或(20-5)中公開的治療方法，其中所述涉及BTK的癌癥、BTK被過表達或激活的癌癥或B細胞受體信號被激活的癌癥是組織細胞性淋巴瘤，所述涉及JAK3的癌癥或JAK3被活化突變或激活的癌癥是間變性大細胞淋巴瘤，并且所述涉及ITK的癌癥或ITK被激活的癌癥是急性T細胞淋巴瘤。

在另一種情況下，(19-1)或(20-1)中公開的藥物組合物，(19-2)或(20-2)中公開的用途，(19-3)或(20-3)中公開的用途，(19-4)中公開的化合物A或(20-4)中公開的化合物A單甲磺酸鹽，或(19-5)或(20-5)中公開的治療方法，其中所述涉及BTK的癌癥、BTK被過表達或激活的癌癥或B細胞受體信號被激活的癌癥是組織細胞性淋巴瘤，所述涉及JAK3的癌癥或JAK3被活化突變或激活的癌癥是間變性大細胞淋巴瘤，并且所述涉及ITK的癌癥或ITK被激活的癌癥是成淋巴細胞性白血病。

化合物A或其可藥用鹽可以按照在上述專利文獻1(WO2013/108754)中公開的方法或其改良方法來獲得。

此外，“化合物A的可藥用鹽”意味著化合物A的酸加成鹽，其實例包括無機酸例如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸和磷酸以及有機酸例如甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、延胡索酸、馬來酸、乳酸、蘋果酸、扁桃酸、酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二甲苯酰基酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、天冬氨酸和谷氨酰胺酸的酸加成鹽。此外，“化合物A的可藥用鹽”包括化合物A的溶劑化物，具體來說例如包括水合物或乙醇化物，并且還包括化合物A的酸加成鹽。

此外，“化合物A或其可藥用鹽”的實例在一種情況下包括化合物A(游離堿)，在另一種情況下包括化合物A單甲磺酸鹽。

含有化合物A或其可藥用鹽的藥物組合物可以使用在本領域中常用的賦形劑即用于藥物制劑的賦形劑、用于藥物制劑的載體等，按照本領域中常用的方法來制備。

所述藥物組合物的給藥可以是通過片劑、丸劑、膠囊、顆粒劑、粉劑和液體的口服給藥，或通過注射例如關節內、靜脈內和肌肉內注射、栓劑、透皮液體、軟膏、透皮貼片、透粘膜液體、透粘膜貼片、吸入劑等的腸胃外給藥。

作為用于口服給藥的固體組合物，使用片劑、粉劑和顆粒劑。在這種固體組合物中，將一種或多種活性成分與至少一種無活性賦形劑混合。在常規方法中，所述組合物可以含有無活性添加劑例如潤滑劑、崩解劑、穩定劑和溶解助劑。所述片劑或丸劑可以用糖或胃溶或腸溶物質的薄膜進行包衣。

用于口服給藥的液體組合物包括可藥用乳液、溶液、懸液、糖漿、酏劑等。所述液體組合物含有常用惰性稀釋劑例如純水或乙醇，并且還含有輔助劑例如溶解助劑、潤濕劑和懸浮劑、甜味劑、調味劑、芳香劑或防腐劑。

用于腸胃外給藥的注射劑包括無菌水性或非水性溶液、懸液或乳液。水性溶劑包括例如注射用蒸餾水或生理鹽水。非水性溶劑的實例包括醇類例如乙醇。這樣的組合物還可以含有等滲劑、防腐劑、潤濕劑、乳化劑、分散劑、穩定劑或溶解助劑。它們通過例如通過持留細菌的濾膜過濾、與殺細菌劑摻混或輻射進行除菌。此外，它們也可以通過制備無菌固體組合物并在使用前溶解或懸浮在注射用無菌水或無菌溶劑中來使用。

通常，對于口服給藥來說，每日劑量為約0.001mg/kg至100mg/kg，優選為0.01mg/kg至30mg/kg，更優選為0.1至10mg/kg體重，在一個部分中或在2至4個分開的部分中給藥。在靜脈內給藥的情況下，每日劑量為約0.0001mg/kg至10mg/kg體重，每日一次或每日兩次或更多次適合地給藥。此外，透粘膜藥劑以約0.001mg/kg至100mg/kg體重的劑量，每日一次或每日兩次或更多次給藥。劑量根據個體，考慮到癥狀、年齡、性別等適合地確定。

盡管隨著給藥途徑、劑型、給藥位點或賦形劑或添加劑的類型而變，但本發明的藥物組合物含有0.01重量％至99重量％，并且在一種情況下0.01重量％至50重量％的化合物A或其可藥用鹽作為活性成分。

本發明的藥物組合物可以與被認為對癌癥、特別是涉及JAK3和ITK中的一種或多種激酶的癌癥有效的各種不同的治療劑組合使用。所述組合制劑可以同時或分開且連續或以所需的時間間隔給藥。將要同時給藥的制劑可以是混合物，或者可以單個地制備。具體來說，在本文中可以組合使用的藥劑的實例包括抗CD20單克隆抗體如利妥昔單抗，烷化劑例如環磷酰胺和異環磷酰胺，抗腫瘤藥如多柔比星、順鉑、甲氨蝶呤、蒽環霉素和來那度胺，微管聚合抑制劑如長春新堿，皮質甾類如潑尼松、潑尼松龍和地塞米松，抗代謝物如苯達莫司汀，激酶抑制劑如伊馬替尼和達沙替尼，細胞因子制劑如干擾素，抗生素如米托蒽醌和博來霉素，以及天冬酰胺酶。

具體實施方式

實施例

通過下面的實施例驗證本發明的藥物組合物的藥理效應。此外，在下面的實施例中使用化合物A單甲磺酸鹽(在后文中被稱為“試驗化合物B”)作為化合物A或其可藥用鹽。在每個實施例中，試驗化合物B的濃度根據化合物A游離形式的濃度來計算。

實施例1 BTK激酶抑制活性的評估

BTK激酶抑制活性使用QSS Assist BTK_MSA試劑盒(Carna Bioscience)來評估。

將試驗化合物B溶解在二甲基亞砜(DMSO)中以制備與終濃度相比為100倍濃度的溶液。也將所述溶液用隨附的測定緩沖液稀釋25倍，以獲得試驗化合物B溶液。此外，將試劑盒隨附的BTK激酶用于所述反應。

將5μL使用上述測定緩沖液制備的4倍濃度的試驗化合物B溶液和10μL 2倍濃度的BTK激酶溶液在384孔板的孔內混合，并留置在室溫下經歷30分鐘的反應。向其繼續加入5μL 4倍濃度的底物肽/ATP/MgCl₂溶液，在室溫下反應1小時。所述底物肽以1000nM的終濃度、ATP以1mM的終濃度、MgCl₂以5mM的終濃度使用。隨后向其加入60μL隨附的終止緩沖液以停止反應。BTK激酶活性通過使用LabChip EZ Reader II(PerkinElmer)對從底物肽峰高度和產物(磷酸化的底物肽)峰高度獲得的產物轉化率進行定量來計算。

對于數據分析來說，通過將包括所有反應組分的對照孔的平均轉化率定義為0％抑制并將包括除了BTK激酶之外的所有反應組分的背景孔的平均轉化率定義為100％抑制，從測試相應的試驗化合物B的孔的平均轉化率計算抑制率。通過在試驗化合物B的濃度和來自于抑制率的圖的基礎上進行非線性回歸，確定IC₅₀值。

作為結果，試驗化合物B以0.17nM的IC₅₀值抑制BTK激酶活性。

實施例2 使用人類彌漫性大B-細胞淋巴瘤細胞系OCI-Ly10細胞的增殖抑制評估

OCI-Ly10是源自于人類彌漫性大B-細胞淋巴瘤的細胞系，這種淋巴瘤是一種B-細胞惡性腫瘤，并且BTK依賴性已被確認(Nature.2010；463:88-92)。將在含有20％牛血清的Iscove’s改良的Dulbecco’s培養基(Sigma)中培養的人類彌漫性大B-細胞淋巴瘤細胞系OCI-Ly10細胞(University Health Network)接種到96孔板中。同一天，向其加入終濃度為0.1nM至1μM的試驗化合物B的DMSO溶液或僅僅加入DMSO(DMSO組)，將細胞在37℃和5％CO₂下培養3天。隨后，使用細胞計數試劑(CellTiter-Glo^TM Luminescent Cell Viability Assay(Promega))測量細胞數目。通過將DMSO組中的測量值設定為0％抑制并將細胞接種日DSMO組中的測量值設定為100％抑制，來計算細胞增殖抑制率。

作為結果，試驗化合物B以1.0nM的GI₅₀值抑制OCI-Ly10細胞的增殖。

實施例3 使用人類套細胞淋巴瘤細胞系Rec-1細胞的增殖抑制評估

Rec-1是源自于人類套細胞淋巴瘤的細胞系，所述淋巴瘤是一種B-細胞惡性腫瘤，并且BTK表達和磷酸化已被確認(Cell Oncol.2011；34:141-153)。將在含有10％牛血清的RPMI1640培養基(Sigma)中培養的人類套細胞淋巴瘤細胞系Rec-1細胞(American Type Culture Collection，CRL-3004)接種在96孔板中。第二天，向其加入終濃度為1nM至10μM的試驗化合物B的DMSO溶液或僅僅加入DMSO(DMSO組)，將細胞在37℃和5％CO₂下培養3天。隨后，使用細胞計數試劑(CellTiter-Glo^TM Luminescent Cell Viability Assay(Promega))測量細胞數目。通過將DMSO組中的測量值設定為0％抑制并將僅含有沒有接種細胞的培養基的孔中的測量值設定為100％抑制，來計算細胞增殖抑制率。

作為結果，試驗化合物B以68nM的IC₅₀值抑制Rec-1細胞的增殖。

實施例4 使用人類急性髓性白血病細胞系KG-1細胞的增殖抑制評估

KG-1是源自于人類急性髓性白血病的細胞系，并且BTK表達已被確認(J.Immunol.1994；152(2):557-565)。將在含有10％牛血清的RPMI1640培養基(Sigma)中培養的人類急性髓性白血病細胞系KG-1細胞(American Type Culture Collection，CCL-246)接種在96孔板中。第二天，向其加入終濃度為1nM至10μM的試驗化合物B的DMSO溶液或僅僅加入DMSO(DMSO組)，將細胞在37℃和5％CO₂下培養3天。隨后，使用細胞計數試劑(CellTiter-Glo^TM Luminescent Cell Viability Assay(Promega))測量細胞數目。通過將DMSO組中的測量值設定為0％抑制并將僅含有沒有接種細胞的培養基的孔中的測量值設定為100％抑制，來計算細胞增殖抑制率。

作為結果，試驗化合物B以38nM的IC₅₀值抑制KG-1細胞的增殖。

實施例5 使用人類急性髓性白血病細胞系MV4-11細胞的增殖抑制評估

MV4-11是源自于人類急性髓性白血病的細胞系，并且BTK表達已被確認(Mol.Cell Proteomics.2009；8(7):1751-1764)。將在含有10％牛血清的Iscove’s改良的Dulbecco’s培養基(Sigma)中培養的人類急性髓性白血病細胞系MV4-11細胞(American Type Culture Collection，CRL-9591)接種在96孔板中。第二天，向其加入終濃度為1nM至10μM的試驗化合物B的DMSO溶液或僅僅加入DMSO(DMSO組)，將細胞在37℃和5％CO₂下培養3天。隨后，使用細胞計數試劑(CellTiter-Glo^TM Luminescent Cell Viability Assay(Promega))測量細胞數目。通過將DMSO組中的測量值設定為0％抑制并將僅含有沒有接種細胞的培養基的孔中的測量值設定為100％抑制，來計算細胞增殖抑制率。

作為結果，試驗化合物B以10nM的IC₅₀值抑制MV4-11細胞的增殖。

實施例6 使用人類組織細胞性淋巴瘤細胞系U-937細胞的增殖抑制評估

U-937是源自于人類組織細胞性淋巴瘤的細胞系，并且BTK表達已被確認(J.Immunol.1994；152(2):557-565)。將在含有10％牛血清的RPMI1640培養基(Sigma)中培養的人類組織細胞性淋巴瘤細胞系U-937細胞(Sumitomo Dainippon Pharma Co.,Ltd.)接種在96孔板中。同一天，向其加入終濃度為1nM至10μM的試驗化合物B的DMSO溶液或僅僅加入DMSO(DMSO組)，將細胞在37℃和5％CO₂下培養3天。隨后，使用細胞計數試劑(CellTiter-Glo^TM Luminescent Cell Viability Assay(Promega))測量細胞數目。通過將DMSO組中的測量值設定為0％抑制并將僅含有沒有接種細胞的培養基的孔中的測量值設定為100％抑制，來計算細胞增殖抑制率。

作為結果，試驗化合物B以63nM的IC₅₀值抑制U-937細胞的增殖。

實施例7 在OCI-Ly10皮下異種移植小鼠模型中的抗腫瘤評估

將人類彌漫性大B-細胞淋巴瘤細胞系OCI-Ly10細胞皮下植入到免疫缺陷小鼠(NOD.CB17-Prkdc scid/J，雄性，4周齡(Charles River Laboratories Japan,Inc.))的背部，以制備OCI-Ly10皮下異種移植小鼠模型。向在腫瘤體積的基礎上分組的小鼠給藥0.5％甲基纖維素(對照組：10mL/kg/天，QD，po(n＝4))或試驗化合物B(試驗化合物B給藥組：30或100mg/kg/天，在0.5％甲基纖維素懸液中，QD，po(n＝4))。評估腫瘤體積隨時間的變化。

作為結果，在對照組中，在給藥開始當天大小為188mm³的腫瘤體積，在14天后增加到520mm³的大小。同時，在30mg/kg/天的試驗化合物B給藥組中，在給藥開始當天大小為190mm³的腫瘤體積，在14天后減小到50mm³的大小。此外，在100mg/kg/天的試驗化合物B給藥組中，腫瘤體積的大小從184mm³減小到22mm³。

實施例8 JAK3激酶抑制活性的評估

JAK3激酶抑制活性使用QSS Assist JAK3_MSA試劑盒(Carna Bioscience)來評估。

將試驗化合物B溶解在二甲基亞砜(DMSO)中以制備與試驗濃度相比為100倍濃度的溶液。也將所述溶液用隨附的測定緩沖液稀釋25倍，以獲得試驗化合物B溶液。此外，將試劑盒隨附的JAK3激酶用于所述反應。

將5μL使用上述測定緩沖液制備的4倍濃度的試驗化合物B溶液和10μL 2倍濃度的JAK3激酶溶液在384孔板的孔內混合，并在室溫溫育30分鐘。向其繼續加入5μL 4倍濃度的底物肽/ATP/MgCl₂溶液，在室溫下反應1小時。所述底物肽以1μM的終濃度、ATP以1mM的終濃度、MgCl₂以5mM的終濃度使用。隨后向其加入60μL隨附的終止緩沖液以停止反應。JAK3激酶活性通過使用LabChip EZ Reader II(PerkinElmer)對從底物肽峰高度和產物(磷酸化的底物肽)峰高度獲得的產物轉化率進行定量來計算。

對于數據分析來說，通過將包括所有反應組分的對照孔的平均轉化率定義為0％抑制并將包括除了JAK3激酶之外的所有反應組分的背景孔的平均轉化率定義為100％抑制，從測試相應的試驗化合物B的孔的平均轉化率計算抑制率。通過在試驗化合物B的濃度和來自于抑制率的圖的基礎上進行非線性回歸，確定IC₅₀值。

作為結果，試驗化合物B以0.44nM的IC₅₀值抑制JAK3激酶活性。

實施例9 使用人類間變性大細胞淋巴瘤細胞系SU-DHL-1細胞的增殖抑制評估

SU-DHL-1是源自于人類間變性大細胞淋巴瘤的細胞系，并且JAK3的激活已被確認(Leukemia.2014；28:941-944)。將在含有10％牛血清的RPMI1640培養基(Sigma)中培養的人類間變性大細胞淋巴瘤細胞系SU-DHL-1細胞(American Type Culture Collection，CRL-2955)接種到96孔板中。同一天，向其加入終濃度為1nM至10μM的試驗化合物B的DMSO溶液或僅僅加入DMSO(DMSO組)，將細胞在37℃和5％CO₂下培養4天。隨后，使用細胞計數試劑(CellTiter-Glo^TM Luminescent Cell Viability Assay(Promega))測量細胞數目。通過將DMSO組中的測量值設定為0％抑制并將僅含有沒有接種細胞的培養基的孔中的測量值設定為100％抑制，來計算細胞增殖抑制率。

作為結果，試驗化合物B以120nM的IC₅₀值抑制SU-DHL-1細胞的增殖。

實施例10 使用人類間變性大細胞淋巴瘤細胞系KARPAS-299細胞的增殖抑制評估

KARPAS-299是源自于人類間變性大細胞淋巴瘤的細胞系，并且JAK 3的激活已被確認(Oncogene.2002；21:1038-1047)。將在含有10％牛血清的RPMI1640培養基(Sigma)中培養的人類間變性大細胞淋巴瘤細胞系KARPAS-299細胞(DSMZ,ACC31)接種到96孔板中。同一天，向其加入終濃度為1nM至10μM的試驗化合物B的DMSO溶液或僅僅加入DMSO(DMSO組)，將細胞在37℃和5％CO₂下培養3天。隨后，使用細胞計數試劑(CellTiter-Glo^TMLuminescent Cell Viability Assay(Promega))測量細胞數目。通過將DMSO組中的測量值設定為0％抑制并將僅含有沒有接種細胞的培養基的孔中的測量值設定為100％抑制，來計算細胞增殖抑制率。

作為結果，試驗化合物B以250nM的IC₅₀值抑制KARPAS-299細胞的增殖。

實施例11 使用人類急性巨核細胞白血病細胞系CMK細胞的增殖抑制評估

CMK是源自于人類急性巨核細胞白血病的細胞系，并且JAK 3的激活已被確認(Cancer Cell.2006；10:65-75)。將在含有20％牛血清和2mM谷氨酰胺的RPMI1640培養基(Sigma)中培養的人類急性巨核細胞白血病細胞系CMK細胞(DSMZ,ACC392)接種到96孔板中。同一天，向其加入終濃度為1nM至10μM的試驗化合物B的DMSO溶液或僅僅加入DMSO(DMSO組)，將細胞在37℃和5％CO₂下培養4天。隨后，使用細胞計數試劑(CellTiter-Glo^TMLuminescent Cell Viability Assay(Promega))測量細胞數目。通過將DMSO組中的測量值設定為0％抑制并將僅含有沒有接種細胞的培養基的孔中的測量值設定為100％抑制，來計算細胞增殖抑制率。

作為結果，試驗化合物B以110nM的IC₅₀值抑制CMK細胞的增殖。

實施例12 ITK激酶抑制活性的評估

ITK激酶抑制活性使用遷移率變化測定系統來評估。

將試驗化合物B溶解在二甲基亞砜(DMSO)中以制備與試驗濃度相比為100倍濃度的溶液。也將所述溶液用測定緩沖液(20mM HEPES，0.01％Triton X-100，1mM DTT，pH 7.5)稀釋25倍，以獲得試驗物質溶液。

將5μL使用上述測定緩沖液制備的4倍濃度的試驗化合物B溶液和10μL 2倍濃度的ITK激酶溶液在384孔板的孔內混合，并在室溫溫育30分鐘。向其繼續加入5μL 4倍濃度的底物肽(Srctide，PEPTIDE INSTITUTE,INC.#AD-995)/ATP/MgCl₂溶液，在室溫下反應1小時。所述底物肽以1000nM的終濃度、ATP以1000μM的終濃度、MgCl₂以5mM的終濃度使用。隨后向其加入60μL終止緩沖液(127mM HEPES，0.01％Triton X-100，26.7mM EDTA，1％DMSO，pH 7.5)以停止反應。ITK激酶活性通過使用LabChip3000(PerkinElmer)對從底物肽峰高度和產物(磷酸化的底物肽)峰高度獲得的產物轉化率進行定量來計算。

對于數據分析來說，通過將包括所有反應組分的對照孔的平均轉化率定義為0％抑制并將包括除了ITK激酶之外的所有反應組分的背景孔的平均轉化率定義為100％抑制，從測試相應的試驗化合物B的孔的平均轉化率計算抑制率。

作為結果，在1nM和10nM下試驗化合物B對ITK激酶活性的抑制％分別為29.5％和92.6％。

實施例13 使用人類急性T細胞淋巴瘤細胞系Jurkat 6.1E細胞的增殖抑制評估

Jurkat 6.1E是源自于人類急性T細胞淋巴瘤的細胞系，并且ITK表達已被確認(Mol.Pharmacol.2012；82:938-947)。將在含有10％牛血清的RPMI1640培養基(Sigma)中培養的人類急性T細胞淋巴瘤細胞系Jurkat 6.1E細胞(European Collection of Cell Cultures，88042803)接種到96孔板中。同一天，向其加入終濃度為1nM至10μM的試驗化合物B的DMSO溶液或僅僅加入DMSO(DMSO組)，將細胞在37℃和5％CO₂下培養4天。隨后，使用細胞計數試劑(CellTiter-Glo^TM Luminescent Cell Viability Assay(Promega))測量細胞數目。通過將DMSO組中的測量值設定為0％抑制并將僅含有沒有接種細胞的培養基的孔中的測量值設定為100％抑制，來計算細胞增殖抑制率。

作為結果，試驗化合物B以940nM的IC₅₀值抑制Jurkat 6.1E細胞的增殖。

實施例14 使用人類成淋巴細胞性白血病細胞系MOLT-4細胞的增殖抑制評估

MOLT-4是源自于人類成淋巴細胞性白血病的細胞系，并且ITK表達已被確認(Mol.Pharmacol.2012；82:938-947)。將在含有10％牛血清的RPMI1640培養基(Sigma)中培養的人類成淋巴細胞性白血病細胞系MOLT-4細胞(European Collection of Cell Cultures，85011413)接種到96孔板中。同一天，向其加入終濃度為1nM至10μM的試驗化合物B的DMSO溶液或僅僅加入DMSO(DMSO組)，將細胞在37℃和5％CO₂下培養4天。隨后，使用細胞計數試劑(CellTiter-Glo^TM Luminescent Cell Viability Assay(Promega))測量細胞數目。通過將DMSO組中的測量值設定為0％抑制并將僅含有沒有接種細胞的培養基的孔中的測量值設定為100％抑制，來計算細胞增殖抑制率。

作為結果，試驗化合物B以410nM的IC₅₀值抑制MOLT-4細胞的增殖。

從上述結果，證實了化合物A或其可藥用鹽抑制BTK、JAK3和ITK激酶的活性，并且顯示出可以預期將化合物A或其可藥用鹽用作用于治療涉及BTK、JAK3和ITK中的一種或多種激酶的癌癥的藥物組合物的活性成分。具體來說，證實了化合物A或其可藥用鹽抑制作為彌漫性大B-細胞淋巴瘤細胞系的OCI-Ly10細胞、作為套細胞淋巴瘤細胞系的Rec-1細胞、作為急性髓性白血病細胞系的KG-1細胞和MV4-11細胞、作為組織細胞性淋巴瘤細胞系的U-937細胞、作為間變性大細胞淋巴瘤細胞系的SU-DHL-1和KARPAS-299細胞、作為急性巨核細胞白血病細胞系的CMK細胞、作為急性T細胞淋巴瘤細胞系的Jurkat 6.1E細胞以及作為成淋巴細胞性白血病細胞系的MOLT-4細胞的增殖，并且化合物A或其可藥用鹽對涉及BTK、JAK3和ITK中的一種或多種激酶的癌癥具有效果。此外，即使是在用彌漫性大B-細胞淋巴瘤細胞系OCI-Ly10細胞皮下異種移植的小鼠模型中，化合物A單甲磺酸鹽也以劑量依賴性方式顯示出顯著的抗腫瘤活性和消退。

工業實用性

預期作為本發明的藥物組合物的活性成分的化合物A或其可藥用鹽具有BTK抑制效應、JAK3抑制效應和ITK抑制效應，并且可以作為藥物組合物的活性成分用于治療涉及BTK、JAK3和ITK中的一種或多種激酶的癌癥，所述癌癥在一種情況下是BTK被過表達或激活的癌癥，在另一種情況下是B細胞受體信號被激活的癌癥，在另一種情況下是JAK3被活化突變或激活的癌癥，并且在另一種情況下是ITK被激活的癌癥。

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