本申請要求2014年3月11日提交的美國臨時申請號61/951,074、2014年3月11日提交的美國臨時申請號61/951,092、2014年3月11日提交的美國臨時申請號61/951,112、以及2014年8月21日提交的美國臨時申請號62/040,136的優先權和權益，這些申請中每一者的內容通過引用以其全部并入本發明。
背景技術：
：：歸因于病毒或細菌的胃腸炎是引起胃和腸(胃腸道)的刺激和炎癥的病癥。其他原因包括寄生蟲、食物過敏、對抗生素的藥物反應、以及有毒植物的攝取。急性胃腸炎引起的嘔吐在兒童和青少年中非常普遍，是兒童和青少年來急診科的一個很常見的原因。胃腸炎引起的腸道刺激似乎是嘔吐的主要刺激因素。由于病毒或細菌侵入上部胃腸道的粘膜細胞，它破壞了正常的鈉和滲透細胞內平衡，結果過多的細胞內液體流失而使細胞液枯竭(depletion)。急性胃炎是胃的粘膜內襯的刺激和炎癥。胃炎可能由化學損傷、熱損傷、或細菌損傷引起。例如，諸如乙醇、阿司匹林和化療制劑的藥物可能導致胃炎發作。同樣，熱的、辣的、粗糙的、或污染的食品可能帶來發作。患有胃炎的人通常會嘔吐。妊娠劇吐(“HG”)是在懷孕期間發生極端、持續惡心和嘔吐的病癥。一個女人如果懷孕并且每天嘔吐超過三到四次；嘔吐次數如此之多以至于她減重超過10磅；以至于她感到眩暈和頭昏眼花；或者以至于她變得脫水，那么她可能患有妊娠劇吐。無論何種原因的嘔吐都是因為位于腦部的化學感受器觸發區和嘔吐中樞這兩個中心的刺激。如果一個人不能飲用液體來補充這方面的損失，可能需要靜脈輸液把液體回流到你的身體(補液)。已知止吐藥物是通過抑制體內的化學感受器觸發區(CTZ)或通過對大腦的嘔吐中樞更直接的作用來減輕嘔吐。腸易激綜合征(IBS)是一種功能性胃腸(GI)紊亂，這意味著癥狀是由改變GI道工作方式而引起的。IBS是一起出現的一組癥狀。IBS的關鍵癥狀是腹部疼痛和/或不適。疼痛或不適與糞便的頻率或硬度的變化相關聯。改變的排便習慣可能是慢性或復發性腹瀉或便秘。有些人同時患有腹瀉和便秘，只是在不同的時間。脹氣或腹脹也很常見。腹瀉是常與IBS相關的癥狀之一。伴隨腹瀉的IBS有時稱為IBS-D。技術實現要素：本發明公開了用于治療惡心、嘔吐或腹瀉癥狀的恩丹西酮緩釋固體口服制劑。根據本發明所示的方面，一種治療患者的方法包括給患者口服施用一種固體口服制劑，所述口服制劑包括核，所述核包含非離子聚合物基質、分散在所述基質中的第一劑量的恩丹西酮、以及分散在所述基質中的鹽，其中恩丹西酮的第一劑量范圍從約9mg至約28mg；包圍核的第一密封包衣，其中，所述第一密封包衣包括非離子聚合物基質；以及包圍該第一密封包衣并且包含非離子聚合物和分散在其中的第二劑量的恩丹西酮的立即釋放藥物層，其中恩丹西酮的第二劑量范圍從約3mg到約8mg，其中從所述口服固體制劑釋放恩丹西酮提供了暴露于恩丹西酮最少16小時的時間，從而導致嘔吐、惡心、腹瀉、或它們的組合的頻率降低。本發明公開的緩釋固體制劑用于減少、治療或預防受試者惡心、嘔吐或腹瀉，可由各種病狀引起的癥狀。在一個實施方案中，惡心、嘔吐或腹瀉是受試者病毒性胃腸炎的副作用。在一個實施方案中，惡心、嘔吐或腹瀉是受試者細菌性胃腸炎的副作用。在一個實施方案中，惡心、嘔吐或腹瀉是受試者胃炎(胃壁的炎癥)的副作用。在一個實施方案中，惡心、嘔吐或腹瀉是受試者炎性腸病的副作用。在一個實施方案中，惡心、嘔吐或腹瀉是受試者腸易激綜合癥的副作用。在一個實施方案中，惡心、嘔吐或腹瀉是受試者膽囊炎的副作用。在一個實施方案中，惡心、嘔吐或腹瀉是受試者消化不良的副作用。在一個實施方案中，惡心、嘔吐或腹瀉是受試者胰腺炎的副作用。在一個實施方案中，惡心、嘔吐或腹瀉是受試者闌尾炎的副作用。在一個實施方案中，惡心、嘔吐或腹瀉是受試者的外科手術的副作用。在一個實施方案中，惡心、嘔吐或腹瀉是受試者肝炎的副作用。在一個實施方案中，惡心、嘔吐或腹瀉是受試者腹膜炎的副作用。在一個實施方案中，惡心、嘔吐或腹瀉是受試者胃食管返流疾病的副作用。在一個實施方案中，惡心、嘔吐或腹瀉是受試者腸梗阻的副作用。在一個實施方案中，惡心、嘔吐或腹瀉是受試者食物中毒的副作用。在一個實施方案中，惡心、嘔吐或腹瀉是受試者腫瘤的副作用。本發明公開了緩釋固體制劑。在一個實施方案中，本發明公開的緩釋固體制劑用于減少、治療或預防胃腸炎的癥狀。在一個實施方案中，胃腸炎有關的癥狀是嘔吐。為了評價與安慰劑相比施用本發明的固體口服制劑后胃腸炎引起的嘔吐的減少，可以比較從急診科發布的服用第一劑研究藥物>30分鐘后沒有進一步嘔吐的患者的比例。次要目標可以是研究藥物組和安慰劑組之間的比較：服用第一劑研究藥物后4天內嘔吐的頻率；接受救援止吐治療的患者比例；接受靜脈輸液的患者比例；需要住院治療的患者比例；初始出院后返回急診科/緊急護理部門的患者比例；恢復正常活動(工作/學校/家務)的時間；惡心的嚴重程度；以及不良事件的概況。本發明公開了緩釋固體制劑。更具體地，本發明公開的緩釋固體制劑用于治療妊娠劇吐(HG)。為了評價施用本發明的固體口服制劑后對HG的治療，可以測量嘔吐的嚴重程度。在一個實施方案中，對嘔吐的嚴重程度進行評估，例如，通過嘔吐的妊娠獨特量化(PUQE)得分。得分范圍從3(最好)至15(最差)變化。在一個實施方案中，對嘔吐的嚴重程度進行評估，例如，通過視覺模擬量表(VAS)得分。得分范圍從0(最好)到50(最差)擺動。本發明公開了緩釋固體制劑。更具體地，本發明公開的緩釋固體制劑用于治療受試者的腹瀉，可由多種病狀引起的癥狀。在一個實施方案中，腹瀉是受試者病毒性胃腸炎的副作用。在一個實施方案中，腹瀉是受試者細菌性胃腸炎的副作用。在一個實施方案中，腹瀉是受試者食物過敏的副作用。在一個實施方案中，腹瀉是受試者經前期綜合征(PMS)的副作用。在一個實施方案中，腹瀉是受試者腸易激綜合癥的副作用。在一個實施方案中，腹瀉是受試者乳糖不耐受的副作用。在一個實施方案中，腹瀉是受試者寄生蟲的副作用。在一個實施方案中，腹瀉是受試者細菌感染的副作用。在一個實施方案中，施用本發明的緩釋固體制劑用于治療腹瀉型腸易激綜合征(IBS-D)。在一個實施方案中，為了評價施用本發明的固體口服制劑后嘔吐的減少，可以測量嘔吐癥狀，如頻率、持續時間、體積、嚴重程度和痛苦。頻率可以例如以在指定時間內嘔吐事件的次數來測量，持續時間可以例如以嘔吐的小時數來測量)，體積可以例如以嘔吐物的杯數來測量)，嚴重程度可以例如通過量化身體癥狀來測量，以及該患者正在經歷的痛苦可以例如通過產生的壓力和心理癥狀來測量)。根據本發明所示的方面，公開了一種緩釋恩丹西酮片劑，其包括含有親水性溶脹基質的核，所述親水性溶脹基質包含恩丹西酮、或其藥學上可接受的鹽、以及無水檸檬酸鈉；包含羥丙基甲基纖維素和plasACRYLTM的第一密封包衣；包圍第一密封層的立即釋放藥物層，其含有恩丹西酮、或其藥學上可接受的鹽、羥丙基甲基纖維素和plasACRYLTM；以及包括羥丙基甲基纖維素和plasACRYLTMT20的第二密封包衣，其中所述立即釋放層被充分設計成口服施用后約1小時內釋放恩丹西酮總劑量的約1/4，并且其中所述核被充分設計成通過零級釋放來釋放剩余劑量的恩丹西酮長達24小時。在一個實施方案中，核包含約18mg恩丹西酮游離堿。在一個實施方案中，核包含約20mg恩丹西酮游離堿。在一個實施方案中，核包含約28mg恩丹西酮游離堿。在一個實施方案中，無水檸檬酸鈉以親水性溶脹基質重量的約50％到約100％范圍內的濃度存在。在一個實施方案中，核的親水性溶脹基質是METHOCELTMK4MPremiumCR，第一密封包衣和第二密封包衣的羥丙基甲基纖維素是METHOCELTME5PremiumLV，以及立即釋放藥物層的羥丙基甲基纖維素是METHOCELTME5PremiumLV。在一個實施方案中，立即釋放層包含約6mg恩丹西酮。根據本發明所示的方面，公開了一種緩釋固體制劑，其包括內部部分，其中所述內部部分包含第一劑量的至少一種血清素拮抗劑(serotoninantagonist)的；第一包衣，其中所述第一包衣直接封裝所述固體制劑的所述內部部分；藥物層包衣，其中所述藥物層包衣直接封裝所述第一包衣，其中所述藥物層包衣包含第二劑量的至少一種血清素拮抗劑，其中所述藥物層包衣至少為該固體制劑按重量計的4％，其中所述第二劑量等于在所述固體制劑中的至少一種5-羥色胺拮抗劑的總劑量按重量計的至少15％，并且其中所述第一劑量等于總劑量減去所述第二劑量；以及第二包衣，其中所述第二包衣直接封裝藥物層包衣，其中所述內部部分具有X的水溶解性，其中所述第一包衣、所述藥物層包衣、和所述第二包衣具有至少Y的水溶解性，并且其中X小于Y。在一個實施方案中，所述至少一種血清素-3受體拮抗劑是鹽酸恩丹西酮。在一個實施方案中，所述第二劑量等于在所述固體制劑中的所述至少一種血清素-3受體拮抗劑的總劑量按重量計的至少20％。在一個實施方案中，所述至少一種血清素-3受體拮抗劑是鹽酸恩丹西酮。在一個實施方案中，所述第二劑量等于在所述固體制劑中的所述至少一種血清素-3受體拮抗劑的總劑量按重量計的至少25％。在一個實施方案中，所述第一包衣和所述第二包衣包含親水性材料。在一個實施方案中，所述藥物層還包含親水性材料。在一個實施方案中，所述親水性材料是羥丙基甲基纖維素。在一個實施方案中，所述第一包衣和所述第二包衣各自至少為所述固體制劑以重量計的1.5％。在一個實施方案中，在藥物層中所述羥丙基甲基纖維素與所述至少一種血清素-3受體拮抗劑的比率為約4:6。在一個實施方案中，在所述第一包衣、所述藥物層和所述第二包衣中的所述羥丙基甲基纖維素的總量為所述固體制劑按重量計的小于4％。在一個實施方案中，所述核進一步包含以重量計小于15％核的量的檸檬酸鈉。在一個實施方案中，X充分小于Y，使得在所述固體制劑暴露于水性環境后所述第二劑量在少于12小時內基本上從所述固體制劑釋放，并且在所述固體制劑暴露于水性環境后所述第一劑量在12至24小時內以零級釋放曲線基本上從固體制劑釋放。在一個實施方案中，所述水性環境的pH值在pH1.5至pH7.5的范圍內。在一個實施方案中，所述固體制劑被壓縮成片劑。在一個實施方案中，所述固體制劑形成為膠囊。在一個實施方案中，所述核進一步包含以重量計小于20％核的量的甘氨酸。根據本發明所示的方面，公開了一種緩釋恩丹西酮片劑，其通過壓縮緩釋片芯、然后用第一密封包衣、接著用藥物層并且最后用第二密封包衣封裝片芯制成，其中，所述片芯包括含有鹽酸恩丹西酮和無水檸檬酸鈉的親水性溶脹基質，其中，所述第一密封包衣包括羥丙基甲基纖維素和plasACRYLTM，其中所述藥物包衣包含鹽酸恩丹西酮、羥丙基甲基纖維素和plasACRYLTM，并且其中所述第二密封包衣包括羥丙基甲基纖維素和plasACRYLTMT20。根據本發明所示的方面，公開了一種固體口服制劑，包括包含非離子聚合物基質、分散在所述基質內的第一劑量的第一止吐藥或其藥學上可接受的鹽、以及分散在所述基質內的鹽的核；包圍所述核的第一密封包衣，其中，所述第一密封包衣包括非離子聚合物基質；和包圍所述第一密封包衣的立即釋放藥物層，其中所述立即釋放藥物層包含非離子聚合物和分散于其中的第二劑量的第二止吐藥或其藥學上可接受的鹽，其中所述藥物層被充分設計成釋放所述第二劑量的所述止吐藥歷時至少1小時，其中所述固體口服制劑被充分設計成在最少16小時的時間內釋放所述第一劑量的所述第一止吐藥和所述第二劑量的所述第二止吐藥。根據本發明所示的方面，公開了一種固體口服制劑，包括含有羥丙基甲基纖維素、18mg恩丹西酮或等效量的恩丹西酮鹽、以及無水檸檬酸鈉的核；包含羥丙基甲基纖維素的包圍所述核的第一密封包衣；以及包含羥丙基甲基纖維素和6mg恩丹西酮或等效量恩丹西酮鹽的包圍第一密封包衣的立即釋放藥物層，所述立即釋放藥物層足以在至少1小時內釋放恩丹西酮，其中，在制劑中所述恩丹西酮的總量在24小時內釋放。根據本發明所示的方面，公開了一種固體口服制劑，包括含有非離子聚合物基質、分散在基質內的第一劑量的恩丹西酮或等效量的恩丹西酮鹽、以及分散在基質內的鹽的核；包圍所述核的第一密封包衣，其中，所述第一密封包衣包括非離子聚合物基質；以及包圍所述第一密封包衣的立即釋放藥物層，其中所述立即釋放藥物層包含非離子聚合物和其分散于其中的第二劑量的恩丹西酮或等效量的恩丹西酮鹽，其中，在37℃下、含有蒸餾水的水溶液中、以2型攪拌溶出裝置在50rpm下測定的所述固體口服制劑的體外恩丹西酮溶解曲線表現出：a)約15％至30％的總恩丹西酮在該裝置測量的兩個半小時后釋放；b)約30％至50％的總恩丹西酮在該裝置測量的5小時后釋放；以及c)不小于約75％的總恩丹西酮在該裝置測量的15小時后釋放。根據本發明所示的方面，公開了一種包裝的藥物制劑，包括多個在密封容器中的本發明的固體口服制劑和口服施用所述制劑以產生預防惡心和嘔吐效果的說明。根據本發明所示的方面，公開了一種藥物制劑，包括多個每個在一個獨立的密封外殼中的本發明的固體口服制劑，和口服施用所述制劑以產生預防惡心和嘔吐效果的說明。根據本發明所示的方面，公開了一種包裝的藥物制劑，包括多個在密封容器中的本發明的固體口服制劑和口服施用所述制劑以產生治療腹瀉效果的說明。根據本發明所示的方面，公開了一種藥物制劑，包括多個每個在一個獨立的密封外殼中的本發明的固體口服制劑，和口服施用所述制劑以產生治療腹瀉效果的說明。根據本發明所示的方面，公開了一種減少受試者嘔吐癥狀的固體口服制劑。根據本發明所示的方面，公開了一種用于減少患有胃腸炎或胃炎受試者靜脈注射液需要的固體口服制劑。根據本發明所示的方面，公開了一種用于減少患有胃腸炎或胃炎受試者住院的固體口服制劑。根據本發明所示的方面，公開了一種用于減少患有胃腸炎或胃炎受試者住院的持續時間的固體口服制劑。根據本發明所示的方面，公開了減少妊娠劇吐(“HG”)患者嘔吐的固體口服制劑。一種用于減少妊娠劇吐患者嘔吐癥狀的方法，包括每日一次給患者施用治療有效量的本發明的固體口服制劑；并且觀察嘔吐癥狀的減少。在一個實施方案中，觀察嘔吐癥狀的減少包括基于PUQE得分或VAS得分的得分評估。根據本發明所示的方面，公開了一種減少受試者腹瀉癥狀的固體口服制劑。一種用于減少患者中與胃腸炎或胃相關癥狀的方法，包括每日一次給患者施用治療有效量的本發明的固體口服制劑；并且觀察癥狀的減少。在一個實施方案中，觀察癥狀的減少包括監測患者以量化以下中的至少一個：嘔吐頻率、所述患者是否需要救援治療、所述患者是否接受靜脈輸液、所述患者是否需要住院治療、所述患者是否被接納到急診科/緊急護理部門、恢復正常活動的時間、和惡心的嚴重程度。一種用于減少患者中與炎性腸病相關的癥狀的方法，包括每日一次給患者施用治療有效量的本發明的固體口服制劑；并且觀察癥狀的減少。在一個實施方案中，觀察癥狀的減少包括監測患者以量化以下中的至少一個：嘔吐頻率、所述患者是否需要救援治療、所述患者是否接受靜脈輸液、所述患者是否需要住院治療、所述患者是否被接納到急診科/緊急護理部門、恢復正常活動的時間、和惡心的嚴重程度。一種用于減少患者中與腸易激綜合征相關癥狀的方法，包括每日一次給患者施用治療有效量的本發明的固體口服制劑的；并且觀察癥狀的減少。在一個實施方案中，觀察癥狀的減少包括監測患者以量化以下中的至少一個：嘔吐頻率、所述患者是否需要救援治療、所述患者是否接受靜脈輸液、所述患者是否需要住院治療、所述患者是否被接納到急診科/緊急護理部門、恢復正常活動的時間、和惡心的嚴重程度。一種用于減少患者中與消化不良相關癥狀的方法，包括每日一次給患者施用治療有效量的本發明的固體口服制劑；并且觀察癥狀的減少。在一個實施方案中，觀察癥狀的減少包括監測患者以量化以下中的至少一個：嘔吐頻率、所述患者是否需要救援治療、所述患者是否接受靜脈輸液、所述患者是否需要住院治療、所述患者是否被接納到急診科/緊急護理部門、恢復正常活動的時間、和惡心的嚴重程度。一種用于減少患者中妊娠劇吐(“HG”)相關癥狀的方法，包括每日一次給患者施用治療有效量的本發明的固體口服制劑；并且觀察癥狀的減少。在一個實施方案中，觀察癥狀的減少包括監測患者以量化以下中的至少一個：嘔吐頻率、所述患者是否需要救援治療、所述患者是否接受靜脈輸液、所述患者是否需要住院治療、所述患者是否被接納到急診科/緊急護理部門、恢復正常活動的時間、和惡心的嚴重程度。一種用于減少患者中與腹瀉相關癥狀的方法，包括每日一次給患者施用治療有效量的本發明的固體口服制劑；并且觀察癥狀的減少。在一個實施方案中，觀察癥狀的減少包括監測患者以量化腹瀉頻率、腹瀉的嚴重程度和腹瀉的持續時間中的至少一個。一種用于減少患者中與腹瀉型腸易激綜合征(IBS-D)相關腹瀉癥狀的方法，包括每日一次給患者施用治療有效量的本發明的固體口服制劑的；并且觀察癥狀的減少。在一個實施方案中，觀察癥狀的減少包括監測患者以量化腹瀉頻率、腹瀉的嚴重性、腹瀉的持續時間和大便硬度中的至少一個。附圖說明本發明公開的實施方案將參照附圖作進一步說明。示出的附圖不一定按比例繪制，重點而不是在于說明本發明公開的實施方案的原理。圖1示出在37±0.5°的溫度下用蒸餾水作為溶解媒介、使用2型USP(攪拌)溶解系統以50rpm從本發明公開的緩釋固體制劑的兩個實施方案得到的恩丹西酮的溶出曲線。圖2示出在37±0.5°的溫度下用0.1NHCl和pH6.8的磷酸鹽緩沖液作為溶解媒介、使用2型USP(攪拌)溶解系統以50rpm從本發明公開的緩釋固體制劑的兩個實施方案得到的恩丹西酮的溶出曲線。圖3示出在37±0.5°的溫度下用0.1NHCl和pH6.8的磷酸鹽緩沖液作為溶解媒介、使用2型USP(攪拌)溶解系統以50rpm從本發明公開的緩釋固體制劑的兩個實施方案得到的恩丹西酮的溶出曲線。圖4示出在37±0.5°的溫度下用近似胃腸道中發現水平的pH范圍1.2至7.2的生理有關媒介、使用2型USP(攪拌)溶解系統以50rpm從本發明公開的緩釋固體制劑的兩個實施方案得到的恩丹西酮的溶出曲線。圖5示出施用從本發明公開的各種實施方案的緩釋固體制劑和參比產品得到的恩丹西酮的平均測定血漿濃度對時間的曲線。圖6示出施用從本發明公開的各種實施方案的緩釋固體制劑和參比產品得到的恩丹西酮的ln轉化的平均濃度對時間的曲線。圖7示出用于配制本發明公開的實施方案批次L004-04001、-04003、-04005和-04007的緩釋鹽酸恩丹西酮的過程流程圖。圖8示出用于配制本發明公開的實施方案批次L004-04002、-04004、-04006和-04008的緩釋長時施藥(chronodosed)鹽酸恩丹西酮的過程流程圖。圖9示出用于制備本發明公開的實施方案的緩釋制劑的密封包衣溶液的過程流程圖。圖10示出用于制備本發明公開的實施方案的緩釋制劑的腸溶包衣懸浮液的過程流程圖。圖11示出用于制備本發明公開的實施方案的緩釋制劑的立即釋放層懸浮液的過程流程圖。圖12示出用于制備本發明公開的實施方案的批次L004-04002A至-04002E的長時施藥懸浮液的過程流程圖。圖13示出用于制備本發明公開的實施方案的批次L004-04002F至-04002J、-04004A至-04004D、-04006A至-04006F以及-04008A和-04008B的長時施藥懸浮液的過程流程圖。圖14示出28mg-04001和-04001A恩丹西酮雙峰片劑(bimodaltablets)和36mg-04003恩丹西酮雙峰片劑的溶出曲線。圖15示出28mg-04005恩丹西酮片芯的溶出曲線。圖16示出-0400728mg恩丹西酮片芯和36mg-04007A恩丹西酮雙峰片劑的溶出曲線。圖17示出28mg-04001和-04001A恩丹西酮雙峰片劑和36mg-04003、-04007A和-04007B恩丹西酮雙峰片劑的溶出曲線(以mg計)。圖18示出28mg-04001和-04001A恩丹西酮雙峰片劑和恩丹西酮雙峰片劑36mg-04003、-04007A和-04007B的溶出曲線(以％計)。圖19示出8mg-04002D、-04002D-042HC、-04002E、-04002F-042HC和-04002J長時施藥恩丹西酮片劑的溶出曲線。圖20示出8mg-04004A至-04004D長時施藥恩丹西酮片劑的溶出曲線。圖21示出8mg-04006A至-04006D長時施藥恩丹西酮片劑的溶出曲線。圖22示出8mg-04008A至-04008B長時施藥恩丹西酮片劑的溶出曲線。圖23示出施用從本發明公開的各種實施方案的緩釋固體制劑和參比產品所得到的試驗產品在第1天的線性平均測量血漿濃度對時間的曲線。圖24示出施用從本發明公開的各種實施方案的緩釋固體制劑和參比產品所得到的試驗產品在第2天的線性平均測量血漿濃度對時間的曲線。圖25示出施用從本發明公開的各種實施方案的緩釋固體制劑和參比產品所得到的試驗產品在第1天的ln轉化的平均濃度對時間的曲線。圖26示出施用從本發明公開的各種實施方案的緩釋固體制劑和參比產品所得到的試驗產品在第2天的ln轉化的平均濃度對時間的曲線。圖27示出施用從本發明公開的各種實施方案的緩釋固體制劑和參比產品所得到的試驗產品和參比產品的平均測定血漿濃度對時間的曲線的線性整體曲線。圖28示出施用從本發明公開的各種實施方案的緩釋固體制劑和參比產品所得到的試驗產品和參比產品的平均測定血漿濃度對時間的曲線的ln轉化的整體曲線。雖然上述標題附圖闡述了本發明目前所公開的實施方案，如在討論中所指出的其他實施方案也被考慮。本發明通過代表而非限制的方式呈現了說明性的實施方案。可以由本領域技術人員設計出的許多其他的修改和實施方案均落入本發明公開的實施方案的原理的范圍和精神之內。具體實施方式如本發明所用的下列術語具有如下所述的定義。“親水性(Hydropathy)”指的是結合氨基酸的疏水性和親水性的溶解度特性的范圍。更具體地說，該術語指的是滑動范圍，類似于pH范圍，這賦予其代表氨基酸的疏水性和親水性成分之間的相對平衡的相對值。典型的范圍由普利斯卡(Pliska)等人在J.Chromatog.216,79,1981的題為氨基酸側鏈的相對疏水性一文中所闡述，其中，甘氨酸具有的值為0，表示疏水和親水成分之間的相對均衡，并且可以被稱為相對“中性的”、“平衡的”、“稍親水性的“；或“弱疏水性的”，異亮氨酸具有正值1.83，是強疏水性的，以及在該范圍的相對端，天冬氨酸具有負值-2.15，并且可以被定義為強親水性的。這樣的范圍和本發明所述的親水性特性是公知的并且由本領域技術人員所理解的。“單片的”指的是不需要多層、特殊形狀、滲透隔室和/或專門的包衣的片劑，通常沒有接頭或接縫，并且能夠在現代高速壓片設備上制片。如本發明所用的術語“雙峰”指的是雙峰的藥物釋放曲線(快速釋放/緩慢釋放)。“血清素拮抗劑”或“5-HT3受體拮抗劑”是指一類對于預防和緩解惡心和嘔吐有用的藥物。據認為，血清素拮抗劑通過阻斷化學血清素的作用而生效，所述化學血清素是在腦和胃中產生的。對預防和減輕惡心和嘔吐有效的5-HT3受體拮抗劑包括但不限于多拉司瓊、格拉司瓊、恩丹西酮、帕洛諾司瓊、托烷司瓊。術語“止吐藥”意欲包括止吐藥或其藥學上可接受的鹽。當使用“恩丹西酮”時，它包括其藥學上可接受的鹽(鹽酸恩丹西酮)。提供了緩釋固體制劑。更具體地，本發明涉及用于減少胃腸炎引起的嘔吐的緩釋雙峰固體制劑。“減少胃腸炎引起的嘔吐”可以通過監測頻率(例如，通過指定時間內嘔吐發作的次數來測量)、持續時間(例如，通過嘔吐的小時數來測量)、體積(例如，通過嘔吐物的杯數來測量)、嚴重程度(例如，通過量化身體癥狀來測量)和/或患者經歷的痛苦(例如，通過造成的壓力和心理癥狀來測量)。在一個實施方案中，一種緩釋固體制劑包括內部部分，其中所述內部部分包含第一劑量的恩丹西酮；第一包衣，其中所述第一包衣直接封裝固體制劑的內部部分；藥物層包衣，其中所述藥物層包衣直接封裝所述第一包衣，其中所述藥物層包衣包含第二劑量的恩丹西酮，其中所述藥物層包衣是所述固體制劑按重量計的至少4％，其中所述第二劑量等于固體制劑中恩丹西酮的總劑量以重量計的至少15％，并且其中所述第一劑量等于總劑量減去第二劑量；以及第二包衣，其中所述第二包衣直接封裝藥物層包衣，其中所述內部部分具有X的水溶解度，其中所述第一包衣、所述藥物層包衣和所述第二包衣具有至少Y的水溶解度，并且其中X小于Y。在一個實施方案中，所述緩釋固體制劑能夠產生約25％的恩丹西酮的突釋(burst)，接著是在16-20小時內的剩余恩丹西酮的零級釋放。在一個實施方案中，所述緩釋固體制劑能夠產生約25％恩丹西酮的迸釋，接著是20-30小時內的剩余恩丹西酮的零級釋放。恩丹西酮恩丹西酮是一種有效的抗嘔吐劑。恩丹西酮通過優先阻斷血清素5-HT3受體來顯示中樞和/或外周作用。鹽酸(HCl)恩丹西酮是二水合物，是恩丹西酮的外消旋形式。恩丹西酮具有經驗式C18H19N30·HCl·2H2O，相當于365.9的分子量。恩丹西酮鹽酸二水合物是一種可溶于水和生理鹽水的白色至灰白色粉末。本發明的實施方案的固體制劑的內部部分(“核”)作為穿過人體消化道的片劑，它經受的pH值范圍從約1.5至約7.4。口腔的唾液具有中性pH值，胃的pH變化為約1.5-4.0，以及腸帶有在5.0-7.5之間的pH。對于接近零級釋放的藥物，藥物的溶出必須獨立于周圍環境的pH值。本發明的制劑的內部部分(“核”)可以接近藥物的零級遞送。內部部分-電解質平臺在一個實施方案中，所述內部部分(“核”)包括親水性溶脹基質，在其中設置藥學活性劑(“API”)和一種或多種電解質。所述“電解質核”是緩慢釋放(“SR”)配方。所述一種或多種電解質無論是與API或與另一種鹽在含水介質中反應時組合，都產生基質的硬化反應。向外擴散的速率由內部部分暴露于水性介質來控制。這反過來又導致從內部部分的外邊界朝著內邊界以時間依賴的方式發生硬化反應；由于水性介質向內侵入導致從內部部分的外邊界在朝向內核方向上的漸進硬化，硬化反應產物進而限制API的向外擴散。內部部分采用“鹽析”的膠體化學現象來緩和含有API和一種或多種電解質的非離子聚合物基質的溶脹和侵蝕動力學。以可電離的鹽的形式存在的這些電解質化合物允許非可折疊擴散通道的形成；過去使用的渠道化劑是不可電離的，因此，擴散通道是不可預測的，導致較差的釋放曲線和缺乏控制。這些電解質也有助于片劑內收縮的微環境，其PH值是由電解質的pKa介導的，從而增強或抑制API本身的溶解度。作為基質水合物，電解質和聚合物爭奪與API發生水合作用的水，由此產生可設計的釋放速率。內部部分因此能夠以零級、pH非依賴性釋放API長達24小時，不考慮API本身的溶解度。通過藥物與電解質或電解質/藥物組合物之間的離子相互作用/絡合作用/分子締合和/或自身締合的過程，均勻地分散在如羥丙基甲基纖維素(HPMC)的可溶脹聚合物中，根據外部pH環境范圍從約1.5-7.0的變化，改變基質的溶脹速率動力學和可膨脹聚合物的侵蝕動力學。這些相互作用導致受控制的基質硬化。這種硬化與聚合物侵蝕/溶解和藥物釋放速率的控制有關。通過設計，溶劑滲入片劑的周邊并且藥物和嵌入在聚合物基質中的電解質之間快速的初始相互作用使片劑的外邊界立即硬化，硬化的速率朝向基質核的中心以時間依賴的方式在長時間(如24小時)內恒定地減小。基質硬化的差別化速率是內部部分中的驅動原理，這依賴于并由液體滲入到內部部分核的速率來控制。隨著凝膠層完整性的同步時間依賴性降低，藥物擴散的速率減小。這種現象補償了擴散路徑長度的增加和起因于聚合物的膨脹性的縮減(receding)核表面積的減小。因此，更好受控制的、優選零級的藥物釋放得以實現。藥物釋放過程可以定制成長達24小時。對核硬度變化的控制、對彈性的/膨脹的前部與所述縮減相邊界之間同步化的控制、以及對溶解前邊界的侵蝕(即，片劑周邊的侵蝕)的控制導致可控制的藥物釋放，優選包括零級動力學。可選地，聚合物基質硬化也可通過雙鹽的相互作用而容易地實現。該二元鹽的組合也被均勻地分散在聚合物基質中，其中通過離子相互作用/絡合作用/分子締合和/或自身締合，提高了基質的相對強度和剛度，導致具有類似于上面所描述的機制的受控制的藥物釋放。一種用在內部部分中的親水性基質材料是HPMCK4M。這是由“陶氏化學公司(TheDowChemicalCompany)”制造的商品名為“Methocel”的非離子可膨脹親水聚合物。HPMCK4M也可簡稱為HPMCK4MP，其中“P”指的是設計用于可控制的釋放配方的高級的纖維素醚。該縮略詞中的“4”表明聚合物具有4000的標稱粘度(在水中2％)。甲氧基和羥丙基的百分比分別為19-24及7-12。在其物理形式中，HPMCK4M是具有限制為90％<100目篩的粒度自由流動的、灰白色粉末。還有其他類型的HPMC如K100LVP、K15MP、K100MP、E4MP和E10MPCR，其標稱粘度分別為100、1500、100000、4000和10000。因為內部部分包括非共價鍵合的基質，制造過程基本是干式混合和直接壓片的兩步過程。在一個實施方案中，鹽以約50％至約100％聚合物基質的重量范圍內的濃度分散在基質中。在一個實施方案中，所述鹽選自氯化鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、檸檬酸鈉、硫酸氫鈉、亞硫酸鈉、硫酸鎂、氯化鈣、氯化鉀和碳酸鈉的一個或兩個成員。據認為，因為隨著用于藥物釋放的溶劑介質向內滲入該片劑，藥物與鹽之間的相互作用以時間依賴的方式發生，因此，該相互作用以分層的方式在周圍的可溶脹基質中形成復合物。同樣地，因為藥物釋放開始的觸發因素是液體滲入，所以藥物釋放的速率也是由鹽復合物的向內逐步硬化控制的。二元鹽系統(例如氯化鈣和碳酸鈉)也可以在這種情況下使用，其中固化反應可以起鹽之間的相互作用的功能。氯化鈣可以被混合以形成具有碳酸鈉的復合物。與此結合，所述反應產物是不溶性的碳酸鈣和可溶性的通道模型，氯化鈉。因此，碳酸鈣將其自身嵌入在聚合物基質中，發起硬化并隨液體的進入以及由于藥物擴散隨后發生的擴散通道的創建而緩慢溶解。以類似的方式，其它二元鹽的組合也顯示時間依賴的“硬化/解硬化”的行為。鹽的用量可以考慮藥物的溶解度、聚合物的性質和期望的基質硬化所需的程度來確定。就HPMC基質中的鹽酸地爾硫卓來說，100毫克碳酸氫鈉為零級控制釋放提供合適的基質硬化，而就不同的聚合物如聚環氧乙烷中的等量的藥物來說，50毫克碳酸氫鈉對于零級控制釋放的實現似乎是理想的。藥學活性成分可以選自阿瑞吡坦(Emend)、地塞米松、多拉司瓊(Anzemet)、屈大麻酚(Marinol)、氟哌利多(Insapsine)、格拉司瓊(Kytril)、氟哌啶醇(Haldol)、甲潑尼松龍(Medrol)、甲氧氯普胺(Reglan)、大麻隆(Cesamet)、恩丹西酮(樞復寧)、帕洛諾司瓊(Aloxi)、丙氯拉嗪(Procomp)，以及它們的藥學上可接受的鹽，或其組合組成的組。在一個實施方案中，本發明的固體制劑的內部部分是具有分散在基質內的藥學上有效量的至少一種血清素拮抗劑和無機鹽的親水性溶脹聚合物基質，所述至少一種血清素拮抗劑溶解的程度在pH為1.5至pH7.5的范圍內基本上與pH無關，其中無機鹽以聚合物基質重量的50％至100％范圍的濃度存在。在一個實施方案中，所述無機鹽是檸檬酸鈉。在一個實施方案中，所述親水性溶脹的聚合物基質是羥丙基甲基纖維素或聚環氧乙烷。如上所述的內部部分可以通過以下如在美國專利號6,090,411中公開的方法來制備，其中所公開的教導在此通過引入并入本發明。內部部分-氨基酸平臺在一個實施方案中，內部部分(“核”)包括在其中分散有許多與至少一種氨基酸成顆粒的API顆粒的親水性顆粒外聚合物和顆粒內聚合物。所述“氨基酸核”或“AA核”是一種緩慢釋放(“SR”)的配方。所述顆粒在親水性顆粒外聚合物內分散以形成單片基質。所述顆粒外聚合物相對于顆粒內聚合物更迅速地水合。顆粒外聚合物的快速水合有助于藥物接近線性釋放曲線并且便于近似100％的溶出，同時延長緩釋的持續時間并減少緩釋制劑經常發生的突釋效應。可以通過選擇針對不同溶解速率的聚合物來定制線性釋放速率以適應各種應用的需要。在一個實施方案中，12至24小時的釋放時間得以實現。顆粒內聚合物與API和至少一種氨基酸相結合來形成顆粒。所述顆粒內聚合物可以是下列物質的一種或多種：聚乙酸乙烯酯、諸如羥丙基瓜耳膠、瓜耳膠、刺槐豆膠、果膠、阿拉伯樹膠、黃蓍樹膠、刺梧桐樹膠的半乳甘露聚糖多糖、諸如羥丙基甲基纖維素(HPMC)的纖維素醚、以及由本領域技術人員選擇的符合本發明教導的性質的其它樹膠和纖維素醚。在一個實施方案中，所述顆粒內聚合物是半乳甘露聚糖多糖、瓜爾膠(在25℃的1％水溶液中具有75-6000厘泊的粘度范圍，粒徑10-300微米)。在內部部分中的顆粒內聚合物的量是總的制劑重量的4％至45％之間。顆粒內聚合物的特定類型和顆粒內聚合物的用量根據所需的藥物釋放的速率、所述聚合物的粘度、期望的藥物負載和藥物的溶解度來選擇。顆粒內聚合物慢于顆粒外聚合物的水合。這兩種聚合物之間水合速率的相對差別產生較低粘性的顆粒內聚合物和較高粘性的顆粒外聚合物。隨著時間的推移，粘度差有助于固體制劑的連續侵蝕和崩解。在該實施方案中氨基酸是有用的，這有兩個主要的原因。首先，氨基酸是確定聚合物的粘度的一個因素。如上所述，隨著時間的推移，顆粒外和顆粒內聚合物之間粘度的差別有助于核的連續侵蝕和崩解，促進藥物約100％的釋放。在顆粒中使用氨基酸的另一個重要方面是，氨基酸的親水性可以被用來調節藥物的溶解度和釋放。因此，所述氨基酸親水特性的選擇取決于活性化合物的溶解度特性。當該化合物為至少微溶于水時，也就是，例如，由美國藥典所定義的微溶的、可溶的或具有更高溶解性的，采用親水性的和疏水性的成分之間相對均衡的氨基酸，即是中性的或平衡的或非常接近中性的，或者是相對更強親水性的。例如，如鹽酸維拉帕米的可溶的或微溶的可電離藥物的溶解和釋放可以由顆粒中的一種或多種氨基酸內含物來控制。雖然沒有贊同的藥物釋放和溶解的特定理論，但據信，該顆粒化過程的本質是這樣的，當配方組分進入緊密的分子接觸時，顆粒化降低了顆粒的可用表面積，從而降低了水合作用的初始速率。在該顆粒化配方中，對于氨基酸羧基(COOH-)和氨基(NH2/NH3+)有足夠的時間與聚合物上的羥基相互作用，從而介導聚合物的溶脹、粘度和凝膠性質并且因此控制溶脹介導的藥物擴散。同時，所述氨基酸的羧基也可以與藥物分子上的例如仲胺或叔胺的合適的極性取代基相互作用。此外，氨基酸的親水和離子性質導致它們在水溶液中廣泛水合。因此，所述氨基酸不僅促進侵蝕，而且還與聚合物和藥物爭奪水合作用和溶解所必需的水。然而，當活性化合物小于微溶時，包括作為微溶到不溶性的活性化合物，要使用至少兩個氨基酸的組合，其中一個是強疏水性的，另一個相對于疏水性組分更親水，即約中性的或平衡的到強親水的。顆粒的氨基酸組分可包括任何藥學上可接受的α-氨基酸或β-氨基酸、α-或β-氨基酸的鹽、或它們的任意組合。合適的α-氨基酸的實例是甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、賴氨酸、精氨酸、組氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、半胱氨酸、天冬酰胺和谷氨酰胺。一個β-氨基酸的實例是β-丙氨酸。在本實施方案的內部部分中使用的氨基酸的類型可以被描述為親水性的、疏水性的、親水性或疏水性氨基酸的鹽、或它們的任意組合。使用的合適的疏水性氨基酸包括，但不限于異亮氨酸、苯丙氨酸、亮氨酸和纈氨酸。此外，如甘氨酸、天冬氨酸和谷氨酸的親水性氨基酸可以在顆粒中使用。最后，任何氨基酸以及與其它氨基酸結合的任何氨基酸可以在本發明中使用，以提高藥物的溶解度。對于可以在本發明中使用的氨基酸和每個氨基酸的親水性的詳細列表，參見AlbertL.Lehninger等，生物化學原理113(第2版Worth出版商1993)。氨基酸的種類和用量可以根據所期望的藥物負載、所期望的藥物釋放速率和藥物的溶解度來選擇。制劑中的氨基酸通常為總的制劑重量的4％和45％之間。在一個實施方案中，氨基酸的用量為制劑總重量的11％和29％之間。該顆粒可以任選地與諸如硬脂酸鎂或硬脂酸的其它疏水衍生物的包衣材料混合。包衣材料的用量可以在制劑總重量的1％至3％之間變化。通常，硬脂酸鎂用于促進加工，例如，作為助流劑，但在本發明中由于包衣材料的疏水性，硬脂酸鎂具有延遲溶解的額外好處。因此，硬脂酸鎂可用于進一步調節制劑的溶解度，并進一步延遲藥物從顆粒釋放。為了進一步提高機械性能和/或影響藥物釋放速率，如本領域所常用的，顆粒也可以含有少量的惰性藥用填充劑和粘合劑/成粒劑。惰性藥物填充劑的實例包括：乳糖、蔗糖、麥芽糖、麥芽糊精、糊精、淀粉、微晶纖維素、果糖、山梨糖醇、磷酸二鈣和磷酸三鈣。成粒劑/粘合劑的實例包括淀粉、甲基纖維素、羥基丙基或羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、或聚乙烯基吡咯烷酮、樹膠阿拉伯膠黃蓍膠和蔗糖。如本領域技術人員所理解的，也可以采用其他合適的填充劑。根據藥物的物理和/或化學性質，濕法造粒過程(使用水或有機成粒液)或干法造粒過程(例如擊打(slugging)或碾壓)都可以使用。藥學活性化合物、顆粒內聚合物、氨基酸、以及任選填充劑和疏水性包衣材料造粒后，顆粒然后與顆粒外聚合物混合并分散在其中。顆粒外聚合物可以下列物質的是一種或多種：聚環氧乙烷、諸如羥丙基瓜耳膠、瓜耳膠、刺槐豆膠、果膠、樹膠阿拉伯膠、黃蓍膠、刺梧桐樹膠的半乳甘露聚糖多糖、諸如羥丙基甲基纖維素(HPMC)的纖維素醚、以及可以由本領域技術人員選擇的符合本發明教導的性質的其它樹膠和纖維素醚。顆粒外聚合物可以是諸如瓜耳膠(在25℃的1％水溶液中具有75-6000厘泊的粘度范圍，和10-300微米的粒徑)的半乳甘露聚糖多糖。如上所述，所述顆粒外聚合物應迅速水合并與顆粒內聚合物相比在相對更短的時間內實現較高水平的粘度。顆粒外聚合物和顆粒內聚合物之間水合速率的差異由三個原則方法來實現，(1)基于粒徑差異選擇聚合物，(2)基于分子量和化學組成的不同選擇聚合物，以及(3)基于(1)和(2)的組合選擇聚合物。盡管本發明主要重點在于由粒度差異選擇聚合物，但通過使用具有與顆粒外聚合物不同的分子量和/或化學組成的顆粒內聚合物和也可以實現本發明的結果。例如，聚環氧乙烷可以用作顆粒內聚合物和瓜爾膠用作顆粒外聚合物。粒度是市售瓜爾膠的另一個特征，因為較粗的顆粒確保快速分散，而較細的顆粒對快速水合是理想的。因此，為了實現本發明所期望的結果。在一個實施方案中，較細的顆粒被用于顆粒外聚合物而不那么細顆粒被用于顆粒內聚合物顆粒。HERCULES公司的小冊子記載的名為“瓜爾膠，1997”中包含不同等級和粒度的瓜爾膠的典型特性。可使用的其他快速水合的顆粒外聚合物包括：聚環氧乙烷(PEO)、纖維素醚和諸如羥丙基瓜爾膠、果膠、樹膠阿拉伯膠和黃蓍膠、刺梧桐樹膠的多糖、前述聚合物和可以由本領域技術人員選擇的符合本發明教導的性質的任何其它聚合物的混合物。顆粒外聚合物的用量和類型的選擇取決于所需的藥物負載、藥物釋放的速率和藥物溶解度。顆粒外聚合物約4-47％的范圍(按總片劑重量計)被發現是可行的。在一個實施方案中，顆粒外聚合物的范圍是由約15％至約47％(按總片劑重量計)。API的治療量，例如高達總制劑重量的約75％，可以包括在內部部分內。具有這種藥物負載的內部部分以最小的、或消除的突釋效果近似于線性釋放曲線。然而，如果本領域技術人員需要，所述顆粒外聚合物可含有附加量的藥學活性化合物，以獲得更快速的藥物釋放或誘導的突釋效應，以及可以如以上所述含有氨基酸以介導藥學活性化合物的溶解。如本領域中常規的，成片的口服緩釋制劑任選地可包覆有聚合物、增塑劑、遮光劑和著色劑。在一個實施方案中，本發明的固體制劑的內部部分是：(1)包含以下成分的多個顆粒，(a)至少一種血清素拮抗劑；(b)至少一種氨基酸；和(c)一種顆粒內聚合物；所述顆粒內聚合物包括總制劑重量的4％至45％和，(2)一種親水性顆粒外聚合物，其中所述顆粒被分散，所述顆粒外聚合物包括總制劑重量的4％至47％，并且比所述顆粒內聚合物更快速地水合，其中所述氨基酸的親水性特征根據所述至少一個血清素拮抗劑的溶解度特性來選擇，并且所述氨基酸包括總制劑重量的11％至29％。在一個實施方案中，當所述至少一種血清素拮抗劑是至少微溶于水時，所述氨基酸具有疏水的和親水的成分之間的相對均等平衡或在一個實施方案中相對更親水，當所述至少一種血清素拮抗劑弱于微溶于水時，所述氨基酸為至少兩種氨基酸的組合，其中一種是中度或強疏水性的，另一種是相對更親水的。在一個實施方案中，所述顆粒內聚合物包含以下物質中的至少一種：聚乙酸乙烯酯、選自羥丙基瓜耳膠、瓜耳膠、刺槐豆膠、果膠、樹膠阿拉伯膠、黃蓍膠、刺梧桐樹膠的半乳甘露聚糖多糖、或纖維素醚。在一個實施方案中，所述氨基酸選自a)α-氨基酸、b)β-氨基酸、c)α-和β-氨基酸的組合。在一個實施方案中，α-氨基酸選自甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、賴氨酸、精氨酸、組氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、半胱氨酸、天冬酰胺和谷氨酰胺中的至少一者。在一個實施方案中，α和β氨基酸的所述組合包括β-丙氨酸和至少一種選自甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、賴氨酸、精氨酸、組氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、半胱氨酸、天冬酰胺和谷氨酰胺中的α-氨基酸。在一個實施方案中，所述氨基酸選自：a)一種具有疏水的和親水的組分之間的相對均等平衡的平衡的氨基酸或一種相對更親水的氨基酸，或b)(i)一種平衡的氨基酸或一種相對更親水的氨基酸和(ii)一種疏水的氨基酸的組合。在一個實施方案中，所述平衡的氨基酸包括甘氨酸。在一個實施方案中，所述內部部分包括甘氨酸和選自異亮氨酸、纈氨酸和苯丙氨酸的疏水性氨基酸。在一個實施方案中，所述多個顆粒與疏水包衣材料混合。在一個實施方案中，所述疏水包衣材料是硬脂酸鎂。在一個實施方案中，所述疏水包衣材料為總制劑重量的1％至3％。如上所述的內部部分可以通過公開在美國專利號：6,517,868中的方法制備，其中所公開的教導通過引用的方式并入本發明。第一和第二包衣本發明的緩釋雙峰固體制劑的所述第一包衣和所述第二包衣是充當加工助劑的非功能性包衣。所述第一包衣和所述第二包衣基本上不影響API從制劑的釋放。在一個實施方案中，所述第一包衣和所述第二包衣包含親水性材料。在一個實施方案中，所述親水性材料是羥丙基甲基纖維素。在一個實施方案中，所述羥丙基甲基纖維素是MethocelE5。在一個實施方案中，所述第一包衣和所述第二包衣進一步包括包衣添加劑plasACRYLTM、單硬脂酸甘油酯和檸檬酸三乙酯(由艾默生資源公司(EmersonResources,Inc.)，諾里斯敦(Norristown)，PA，USA開發)的水性乳液。在一個實施方案中，用于所述第一包衣和所述第二包衣中的所述plasACRYLTM是T20級。在一個實施方案中，所述PlasACRYLTMT20是20％的水懸浮液，含有抗粘結劑、增塑劑和穩定劑。羥丙基甲基纖維素是由O-甲基和O-(2-羥丙基)基團部分取代形成的pH非依賴的非離子聚合物。羥丙基甲基纖維素的等級可以隨著影響粘度的取代程度而變化。HPMCK4MPremium顯示出3550毫帕·秒的粘度，而HPMCE5PremiumLV是具有5毫帕·秒的粘度的低粘度等級的聚合物。羥丙基甲基纖維素可溶于冷水并形成膠狀粘性液體。藥物層包衣本發明的緩釋固體制劑的藥物層包衣是立即釋放(“IR”)的藥物層。在一個實施方案中，所述藥物層包衣充分設計為得到約25％的API突釋，其中當固體制劑口服攝入時，將導致約25％的API在胃中釋放。在一個實施方案中，所述藥物層包衣，或立即釋放藥物層，包括鹽酸恩丹西酮、羥丙基甲基纖維素和plasACRYLTM。在一個實施方案中，在IR層中使用的羥丙基甲基纖維素是MethocelE5。附加層-腸溶包衣在一個實施方案中，本發明的緩釋固體制劑還包括腸溶包衣。在一個實施方案中，所述腸溶包衣層位于所述第一包衣與所述藥物層包衣之間。在一個實施方案中，所述腸溶包衣層是L30D-55。在一個實施方案中，所述腸溶包衣層是FS30D。在一個實施方案中，所述腸溶包衣層是本發明的固體口服制劑在一個實施方案中，本發明的固體口服制劑包括總共24mg的恩丹西酮(或等效量的鹽酸恩丹西酮)。在一個實施方案中，18mg的恩丹西酮存在于所述制劑的所述核中和6mg的恩丹西酮存在于所述藥物包衣中。在一個實施方案中，本發明的固體口服制劑包括總共12mg的恩丹西酮(或等效量的鹽酸恩丹西酮)。在一個實施方案中，9mg的恩丹西酮存在于制劑的所述核中和3mg的恩丹西酮存在于所述藥物包衣中。在一個實施方案中，本發明的固體口服制劑包括總共28mg的恩丹西酮(或等效量的鹽酸恩丹西酮)。在一個實施方案中，20mg的恩丹西酮存在于所述制劑的所述核中，8mg的恩丹西酮存在于所述藥物包衣中。在一個實施方案中，本發明的固體口服制劑包括總共36mg的恩丹西酮(或等效量的鹽酸恩丹西酮)。在一個實施方案中，28mg的恩丹西酮存在于所述制劑的所述核中，8mg的恩丹西酮存在于所述藥物包衣中。給藥方案在一個實施方案中，包括總共24mg的恩丹西酮(如等效量的鹽酸恩丹西酮)的本發明的固體口服制劑施用于經歷急性胃腸炎的成人或兒童(≥12歲)，以實現癥狀的快速緩解和在疾病過程(通常是大約一天)中不需要再給藥而保持緩解。從固體口服制劑釋放的恩丹西酮提供了暴露于恩丹西酮為16小時的最小時間，從而導致病人嘔吐、惡心或腹瀉的頻率降低。在一個實施方案中，包括總共12mg的恩丹西酮(如等效量的鹽酸恩丹西酮)的本發明的固體口服制劑施用于經歷急性胃腸炎的兒童(<12歲)，以實現癥狀快速緩解和在疾病過程(通常是大約一天)中不需要再給藥而保持緩解。從固體口服制劑釋放的恩丹西酮提供了暴露于恩丹西酮為16小時的最小時間，從而導致病人嘔吐、惡心或腹瀉的頻率降低。在一個實施方案中，包括總共24mg的恩丹西酮(如等效量的鹽酸恩丹西酮)的本發明的固體口服制劑施用于經歷長時間的胃腸炎的成人或兒童(≥12歲)，以實現癥狀快速緩解和保持緩解。疾病的過程中再次給藥，每天一次，可能是必要的。從固體口服制劑釋放的恩丹西酮提供了暴露于恩丹西酮為16小時的最小時間，從而導致病人嘔吐、惡心或腹瀉的頻率降低。在一個實施方案中，包括總共12mg的恩丹西酮(如等效量的鹽酸恩丹西酮)的本發明的固體口服制劑施用于經歷長時間的胃腸炎的兒童(<12歲)，以實現癥狀快速緩解和保持緩解。所述疾病的過程中再次給藥可能是必要的。從固體口服制劑釋放的恩丹西酮提供了暴露于恩丹西酮為16小時的最小時間，從而導致病人嘔吐、惡心或腹瀉的頻率降低。在一個實施方案中，包括總共28mg的恩丹西酮(如等效量的鹽酸恩丹西酮)的本發明的固體口服制劑施用于經歷長時間的胃腸炎的成人或兒童(≥12歲)，以實現癥狀快速緩解和保持緩解。所述疾病的過程中再次給藥可能是必要的。從固體口服制劑釋放的恩丹西酮提供了暴露于恩丹西酮為16小時的最小時間，從而導致病人嘔吐、惡心或腹瀉的頻率降低。在一個實施方案中，包括總共36mg的恩丹西酮(如等效量的鹽酸恩丹西酮)的本發明的固體口服制劑施用于經歷長時間的胃腸炎的成人或兒童(≥12歲)，以實現癥狀快速緩解和保持緩解。所述疾病的過程中再次給藥可能是必要的。從固體口服制劑釋放的恩丹西酮提供了暴露于恩丹西酮為16小時的最小時間，從而導致病人嘔吐、惡心或腹瀉的頻率降低。在一個實施方案中，本發明的固體口服制劑包括總共12mg的恩丹西酮(如等效量的鹽酸恩丹西酮)。制劑分成兩半，并施用于4-12歲經歷長時間的胃腸炎的兒童，以實現癥狀快速緩解和保持緩解。在疾病的過程中，例如每8小時的再次給藥可能是必要的。從固體口服制劑釋放的恩丹西酮提供了暴露于恩丹西酮為16小時的最小時間，從而導致病人嘔吐、惡心或腹瀉的頻率降低。在一個實施方案中，包括總共24mg的恩丹西酮(如等效量的鹽酸恩丹西酮)的本發明的固體口服制劑施用于經歷妊娠劇吐的懷孕女性患者，以實現癥狀快速緩解和保持緩解。所述疾病的過程中再次給藥可能是必要的。從固體口服制劑釋放的恩丹西酮提供了暴露于恩丹西酮為16小時的最小時間，從而導致病人嘔吐、惡心或腹瀉的頻率降低。在一個實施方案中，包括總共28mg的恩丹西酮(如等效量的鹽酸恩丹西酮)的本發明的固體口服制劑施用于經歷妊娠劇吐的懷孕女性患者，以實現癥狀快速緩解和保持緩解。所述疾病的過程中再次給藥可能是必要的。從固體口服制劑釋放的恩丹西酮提供了暴露于恩丹西酮為16小時的最小時間，從而導致病人嘔吐、惡心或腹瀉的頻率降低。在一個實施方案中，包括總共36mg的恩丹西酮(如恩丹西酮鹽酸的等效量)的本發明的固體口服制劑施用于經歷妊娠劇吐的懷孕女性患者，以實現癥狀快速緩解和保持緩解。所述疾病的過程中再次給藥可能是必要的。從固體口服制劑釋放的恩丹西酮提供了暴露于恩丹西酮為16小時的最小時間，從而導致病人嘔吐、惡心或腹瀉的頻率降低。在一個實施方案中，包括總共12mg的恩丹西酮(如等效量的鹽酸恩丹西酮)的本發明的固體口服制劑施用于具有腹瀉型腸易激綜合征(IBS-D)患者，以實現癥狀快速緩解和保持緩解。所述疾病的過程中再次給藥可能是必要的。從固體口服制劑釋放的恩丹西酮提供了暴露于恩丹西酮為16小時的最小時間，從而導致病人嘔吐、惡心或腹瀉的頻率降低。在一個實施方案中，包括總共24mg的恩丹西酮(如等效量的鹽酸恩丹西酮)的本發明的固體口服制劑施用于具有腹瀉型腸易激綜合征(IBS-D)患者，以實現癥狀快速緩解和保持緩解。所述疾病的過程中再次給藥可能是必要的。從固體口服制劑釋放的恩丹西酮提供了暴露于恩丹西酮為16小時的最小時間，從而導致病人嘔吐、惡心或腹瀉的頻率降低。下面提出的實施方案是為了提供給本領域技術人員如何制造和使用本發明的一個完整的公開和描述，并且不旨在限制發明人視為其發明的范圍，也不是用來表示下面的實驗是實施的全部或唯一的實驗。已努力確保所用數字(例如用量、溫度等)的精度，但仍應將一些實驗誤差和偏差考慮在內。除非另外指出，份數是重量份數、分子量是重均分子量、溫度是攝氏度、壓力為大氣壓或接近大氣壓。實施方案實施方案1-18mg的恩丹西酮內核的制造表1.恩丹西酮內核，18mg；氨基酸核(“AA核”)氨基酸制劑(“AA核”)采用低剪切濕法制粒制備。PH-102微晶纖維素、鹽酸恩丹西酮、甘氨酸和HPMCK15M在一個1立方英尺的V型混合器中混合10分鐘，排出，并用裝有20目篩的一個Comil除去結塊。預混合物然后在HobartD300中通過在混合時將水加入到該共混物造粒。加入水后，將材料另外混合2分鐘。將材料造粒充分但不是過于潮濕，因此不加入額外的水。將濕物質通過8目篩過篩，然后在烘箱中干燥。干燥的顆粒使用具有18目篩的Comil研磨，與顆粒外HPMCK100LV和潤滑劑混合。最終共混物的壓縮是在使用0.32”×0.58”改良的橢圓形工具的36工位Kikusui沖床上進行。表2.恩丹西酮內部部分，18mg；電解質核(“電解質核”)電解質制劑(“電解質核”)是由混合和壓縮制造。所有的材料都通過一個30目篩分別過篩，裝入V型混合器混合15分鐘，然后潤滑。壓縮是在使用0.28”×0.50”改良的橢圓形工具的36工位Kikusui沖床上進行。實施方案2-第一和第二密封包衣；可選的腸溶包衣表3.密封包衣配方(下層包衣和頂層包衣)項成分％w/wg/批*1羥丙基甲基纖維素(MethocelE5)6.00109.22PlasACRYLTMT200.6010.923凈化水93.401699.88總計100.01820.00*批量大小是對于一個密封包衣，具有～30％過量表4.腸溶包衣配方*批量大小包括30％過量所述密封包衣溶液通過在水中溶解MethocelE5，然后加入PlasACRYLTM制造。所述腸溶包衣懸浮液通過混合水、檸檬酸三乙酯和PlasACRYLTM制造。加入所述分散液；將所述懸浮液混合30分鐘，然后通過一個60目篩過篩。所述活性懸浮液通過首先在水中溶解MethocelE5，并分別在水中分散和均質化恩丹西酮制造。然后將所述Methocel溶液加入到該藥物懸浮液，并加入PlasACRYLTM。實施方案3-藥物層外包衣表5.藥物層包衣配方*批量大小包括18％的過量以考慮到制造損失所述片劑用表6-8列出所需的包衣包覆。通過每10分鐘測定50片劑的重量來監測重量的增加。由于設備的可用性，最初的兩批使用R&D片劑包衣機(O’HaraLabMX)包覆。第3批使用將被用于CTM制造的cGMP設備制造。表6.包覆參數；產品1表7.包覆參數；產品2表8.包覆參數；產品3表9.整體批次實施方案4-溶出曲線表10.溶出(恩丹西酮雙峰緩釋片劑，24mg)表10結合圖1和圖2示出產品1、2和3的溶出曲線。對于產品1，有一個初始25％的突釋，隨后持續釋放24小時。對于產品2，有一個初始25％的突釋，隨后持續釋放24小時。對于產品3，有初始25％的突釋，然后在在酸中釋放滯后。實施方案5-恩丹西酮內電解質核的制造鹽酸恩丹西酮片芯是通過干混和直接壓片制備的。詳細的配方成分描述在表11和12中。對于該配方的所述溶出曲線(假設有腸溶包衣和6mg立即釋放藥物包衣)在圖3中示出。表11.恩丹西酮電解質11-片芯鹽酸恩丹西酮電解質11％w/wmg/劑量鹽酸恩丹西酮5.30％22.5檸檬酸鈉11.78％50HPMCK4M23.56％100MCC47.11％200mg硬脂酸0.47％2總計374.5表12.22.5mg的鹽酸恩丹西酮制劑11實施方案6-溶出曲線體外溶出在接近胃腸道中發現的水平的pH范圍為1.2至7.2內的與生理學相關的媒介中進行。由于在不同pH值API鹽酸恩丹西酮的溶解度差異，用最大吸光度值來計算溶出釋放，而不是用在水中API創建的校正曲線。針對媒介：PH1.2、4.5、6.8、7.2和diH2O的溶出試驗結果可從圖4中看出。實施方案7-固體制劑的體內試驗在健康男性和女性受試者中進行單中心、隨機、實驗室盲法、4期、4序列、交叉設計研究。下面的研究產品將要在禁食條件下給藥：試驗-1：1×恩丹西酮24mg雙峰片劑(氨基酸核)批次：19401.001A試驗-2：1×恩丹西酮24mg雙峰片劑(電解質核)批次：19404.001A試驗-3：1×恩丹西酮24mg雙峰片劑(腸溶包衣的電解質核)批次：19403.001A參比：8mg片劑(1×8mg片劑每天服用三次，以8小時的時間間隔：在10小時整夜禁食之后的早晨，在下午和晚上)該產品根據表13施用到28名健康男性和女性受試者。第1期第2期第3期第4期序列1(n＝7)試驗-1參比試驗-2試驗-3序列2(n＝7)試驗-2試驗-1試驗-3參比序列3(n＝7)試驗-3試驗-2參比試驗-1序列4(n＝7)參比試驗-3試驗-1試驗-2研究中的劑量選擇選擇劑量以實現與市售速釋制劑(8mg)當每天給予三次時類似的暴露。每個受試者時間和劑量的選擇受試者在早晨藥物施用前禁食過夜至少10小時。試驗1-3在07:30開始，每分鐘對一個受試者用約240ml環境溫度下的水口服施用所分配的試驗制劑的單劑量。參比在07:30開始，每分鐘對一個受試者用約240ml環境溫度下的水口服施用(每日三次，以8-小時的間隔)所分配的參比制劑。隨后的藥施用分別在下午和晚上15:30和23:30。早上給藥后禁食持續至少4小時，之后提供標準的午餐。在早上給藥后的5小時內用完午餐。之后所有的餐點都在適當的時間送達，但不在早上給藥后的9小時之前。晚餐不在早上給藥后的11小時之前送達，并在早上給藥后的13小時內用完晚餐。此外，在早上給藥后的13小時內用完小吃。除了用藥前的1小時和每次給藥后開始的1小時，水可以自由飲用。療效和安全性測量評價與流程圖藥代動力學評估用于藥代動力學測量的血液樣品在每天早上藥物施用之前和經過32小時(連續取樣)后采集。本研究直接測量的是恩丹西酮的血漿濃度。這些濃度是通過從本研究中得出的血液樣品得到的血漿的分析獲得的。每個受試者采集的血液總體積(男性639ml和女性653ml)對藥物的藥代動力學曲線和生物等效性評估被認為是可忽略的或沒有影響。此外，認為對受試者安全性的影響可以忽略不計。藥物濃度測量試驗1-3(21個血液樣品)：每個周期的第一血液樣品，即空白血漿樣品，在藥物給藥前采集，而其他樣品在給藥后0.25、0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、5、6、7、8、9、10、12、16、20、24和32小時采集于一個6ml的管中(K2EDTA真空采血管)。參比(33個血液樣品)：每個周期的第一血液樣品，即空白血漿樣品，在早上藥物給藥前采集，而其他樣品在給藥后0.25、0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、5、6、7、8、9、10、12、16、20、24和32小時采集于一個6ml的管中(K2EDTA真空采血管)。8小時和16小時的樣品在藥物施用前5分鐘內采集(下午和晚上給藥)。恩丹西酮-試驗-1vs參比二十六(26)個受試者被列入試驗-1和參比的比較中。藥代動力學參數和生物利用度對比標準的總結示于表14和15。從試驗-1和參比產品的施用得出的平均測得的血漿濃度對時間的曲線在圖5中示出，而ln-轉化的平均濃度對時間的曲線在圖6中示出。表14.主要研究結果總結-恩丹西酮-試驗-1vs參比§對于Tmax，這里示出的是中值表15.與標準生物等效性結果的比較-恩丹西酮-試驗-1vs參比*Cmax的單位是ng/ml，AUCT和AUC∞的單位是ng·h/ml包括在這些參數的統計分析中的受試者數目對于試驗-1為n＝24和對于參比為n＝26。試驗-1和參比制劑的平均Cmax分別為50.669ng/ml和50.731ng/ml。試驗-1對參比的幾何最小二乘均值(geometricLSmeans)的Cmax比率為99.05％(90％CI：92.89到105.62％)。因此，該結果表明，試驗-1對參比制劑的相對Cmax幾何最小二乘均值的比率和相應的90％置信區間在預先指定的80.00至125.00％的范圍內。中位數Tmax對于試驗-1和參比制劑分別為3.50和17.50小時。平均AUCT對于試驗-1和參比制劑分別為659.098ng·h/ml和854.517ng·h/ml。試驗-1對參比的幾何最小二乘均值的AUCT比率為77.54％(90％CI：73.60至81.68％)。因此，該結果表明，試驗-1對參比制劑的相對AUCT的幾何最小二乘均值的比率和相應的90％置信區間在預先指定的80.00至125.00％的范圍之外。平均Kel對于試驗-1制劑和參比制劑分別是0.0671小時-1和0.1391小時-1。平均T1/2el值對試驗-1和參比制劑分別為11.72和5.40小時。平均AUC∞對試驗-1和參比制劑分別為795.397ng·h/ml和946.030ng·h/ml。試驗-1對參比的幾何最小二乘均值的AUC∞比率為83.95％(90％CI：78.46至89.82％)。因此，該結果表明，試驗-1對參比制劑的相對AUC∞幾何最小二乘均值的90％置信區間在預先指定的80.00至125.00％的范圍之外。平均AUCT對AUC∞個體比率(AUCT/∞)對于試驗-1和參比制劑分別為84.61％和92.07％。恩丹西酮試驗-2vs參比二十六(26)個受試者被列入試驗-2和參比的比較中。藥代動力學參數和生物利用度對比標準的總結示于表16和17。從試驗-2和參比產品的施用得出的平均測得的血漿濃度對時間的曲線在圖5中示出，而ln-轉化的平均濃度對時間的曲線在圖6中示出。表16.主要研究結果總結-恩丹西酮-試驗-2vs參比§對于Tmax，這里示出的是中位數表17.與標準生物等效性結果的比較-恩丹西酮-試驗-2vs參比*Cmax的單位是ng/ml，AUCT和AUC∞的單位是ng·h/ml試驗2和參比制劑的平均Cmax分別為55.718ng/ml和50.731ng/ml。試驗-2對參比的幾何最小二乘均值的Cmax比率為110.93％(90％CI：104.03到118.30％)。因此，該結果表明，試驗2對參比制劑的相對Cmax幾何最小二乘均值的比率和相應的90％置信區間在預先指定的80.00至125.00％的范圍內。試驗-2和參比制劑的中位數Tmax分別是4.00和17.50小時。試驗-2和參比制劑的平均AUCT分別為730.199ng·h/ml和854.517ng·h/ml。試驗-2對參比的幾何最小二乘均值的AUCT的比率為86.79％(90％CI：82.38至91.43％)。因此，該結果表明，試驗2對參比制劑的相對AUCT幾何最小二乘均值的比率和相應的90％置信區間在預先指定的80.00至125.00％的范圍內。試驗-2制劑和參比制劑的平均Kel分別是0.0676小時-1和0.1391小時-1。試驗-2和參比制劑的平均T1/2el值分別為10.84和5.40小時。試驗-2和參比制劑的平均AUC∞分別為847.660ng·h/ml和946.030ng·h/ml。試驗-2對參比的幾何最小二乘均值的AUC∞比率為91.38％(90％CI：85.57至97.58％)。因此，該結果表明，試驗2對參比制劑的相對AUC∞幾何最小二乘均值的比率和相應的90％置信區間在預先指定的80.00至125.00％的范圍內。平均AUCT對AUC∞個體比率(AUCT/∞)對于試驗和參比制劑分別為87.44％和92.07％。恩丹西酮-試驗-3vs參比二十五(25)個觀察結果被列入試驗-3的觀察，26個觀察結果被列入參比的觀察。藥代動力學參數和生物利用度對比標準的總結示于表18和19。從試驗-3和參比產品的施用得出的平均測得的血漿濃度對時間的曲線在圖5中示出，而ln-轉化的平均濃度對時間的曲線在圖6中示出。表18.主要研究結果的總結-恩丹西酮-試驗-3vs參比§對于Tmax，這里示出的是中位數表19.與標準生物等效性結果的比較-恩丹西酮-試驗-3vs參比*Cmax的單位是ng/ml，AUCT和AUC∞的單位是ng·h/ml包括在這些參數的統計分析中的受試者數目對于試驗-3為n＝23和對于參比為n＝26。試驗-3和參比制劑的平均Cmax分別為32.958ng/ml和50.731ng/ml。試驗-3對參比的幾何最小二乘均值的Cmax比率為65.67％(90％CI：61.54到70.09％)。因此，該結果表明，試驗-3對參比制劑的相對Cmax幾何最小二乘均值的比率和相應的90％置信區間在預先指定的80.00至125.00％的范圍內。中位數Tmax對于試驗-3和參比制劑分別為5.00和17.50小時。平均AUCT對于試驗-3和參比制劑分別為646.611ng·h/ml和854.517ng·h/ml。試驗-3對參比的幾何最小二乘均值的AUCT比率為76.47％(90％CI：72.54至80.61％)。因此，該結果表明，試驗-3對參比制劑的相對AUCT的幾何最小二乘均值的該比率和相應的90％置信區間在預先指定的80.00至125.00％的范圍之外。平均Kel對于試驗-3制劑和參比制劑分別是0.0640小時-1和0.1391小時-1。平均T1/2el值對試驗-3和參比制劑分別為12.73和5.40小時。平均AUC∞對試驗-3和參比制劑分別為830.321ng·h/ml和946.030ng·h/ml。試驗-3對參比的幾何最小二乘均值的AUC∞比率為88.38％(90％CI：82.53至94.65％)。因此，該結果表明，試驗-3對參比制劑的相對AUC∞幾何最小二乘均值的比率和相應的90％置信區間在預先指定的80.00至125.00％的范圍之內。平均AUCT對AUC∞個體比率(AUCT/∞)對于試驗-3和參比制劑分別為80.15％和92.07％。實施方案8-36到48小時的恩丹西酮緩釋口服固體制劑的制劑開發可能是希望開發一種36至48小時的恩丹西酮緩釋口服固體制劑，其包含36mg至48mg的鹽酸恩丹西酮。表20給出20和28mg的恩丹西酮游離堿的緩釋片芯制劑的干混直接壓縮組成。用于鹽酸恩丹西酮緩釋片芯開發的材料類似于實施方案1、表2的24mg雙峰片劑制劑(片芯中含有18mg恩丹西酮游離堿)中列出的，除了用羥丙基甲基纖維素K4MpremiumDC級代替羥丙基甲基纖維素K4Mpremium之外。表20：干混直接壓縮的緩釋恩丹西酮配制方法的組成*效價調整前表21給出了評估為長時施藥包覆的8mg的恩丹西酮游離堿制劑的片芯的干混直接壓縮組成。表21：要進行長時施藥包覆方法的恩丹西酮干混直接壓縮片芯的組成實施方案9-干混法工藝說明干混工藝采用裝有1.5升的容量為實驗室規模制劑L004-04001至-04008的V型混合機(分別為表22A和22B和23A和23B)的一種PK混合主實驗室混合器(帕特森-凱利，東斯特勞斯堡，PA，USA)。所有的材料都通過一個30目篩分別過篩，裝入V型混合器中并在沒有潤滑劑的條件下在25rpm下混合15分鐘，然后加入潤滑劑并混合額外的3分鐘。相同的混合方法適用于旨在被長時施藥包覆的批次-04002，-04004，-04006和-04004。表22A：緩釋恩丹西酮核制劑組成方法L004-04001和L003表22B：緩釋恩丹西酮核制劑組成方法L005和L007表23A：要進行長時施藥包覆方法的恩丹西酮的核制劑組成L004-04002和L004表23B：要進行長時施藥包覆方法的恩丹西酮的核制劑組成L006和L008緩釋雙峰片劑和長時施藥制劑工藝流程分別表示在圖7和圖8中。實施方案10-片芯壓縮方法工藝說明緩釋制劑批次L004-0401、-04001A、-04005和-04007的壓縮試驗使用具有10.0mm直徑的標準凹圓形模具的實驗室手動液壓機來進行，而批次-04003的壓縮使用配備了具有8.0×16.0×2.0的深橢圓凹'D'型模具的重力送粉器的的PR6型6工位旋轉式壓片機(SVIAC，安東尼，法國)來進行。片芯-04007B也是用具有數字“20”嵌入在上沖頭的7.0×14.0mm的'D'型模具模型膠囊的PR6型6工位旋轉式壓片機壓縮。預計被長時施藥包覆的片芯L004-04002、-04002C、-04004、-04006和-04008也使用具有6.0mm圓形標準凹'D'型模具的SVIAC壓縮。實施方案11-片劑的包覆用于來自制劑-04001、-04003和-04007的雙峰藥物產品的密封、腸溶以及立即釋放層包覆，以及用于來自制劑-04002、-04004、-04006和-04008的藥物產品的長時施藥膜包覆使用配備了Wurster柱的Aeromatic-Fielder流化床實驗裝置(型號Strea-1，哥倫比亞，MD，USA)來進行。包衣懸浮液用具有Masterflex管#16的Cole-Parmer蠕動泵(型號77521-40，VernonHills，IL，USA)噴霧。用于密封和腸溶包衣、以及用于施加在緩釋腸溶包衣片劑上的立即釋放層的水性包覆組合物可以分別在表24、25和26中找到。來自緩釋制劑L004-04005的第一壓縮試驗的28mg片芯未包覆。他們的目的是在pH6.8的介質中對照-04003評估和比較溶出曲線。表24：全密封包衣水懸浮液的組成*：在包覆和干燥過程中除去表25：所有腸溶包衣水懸浮液的組成*：在包覆和干燥過程中除去表26：所有立即釋放層水懸浮液的組成*：在涂布和干燥過程中除去表27示出應用在8mg片芯上的多種長時施藥水性包衣懸浮試驗的不同的組成。包衣懸浮試驗#1和#2制劑中不包括滑石。試驗#3、#4、#7和#9包括5.88％的滑石，而在試驗#5和#6中，滑石的比率降低到1％。表27：長時施藥水性懸浮液試驗#1至#8的各種組成實施方案12-片劑密封包衣6.12％w/w的密封水性包衣溶液由溶解METHOCELTME5在水中，然后使用如圖9所示的船用螺旋槳(≈50.0mm直徑)加入plasACRYLTM來制造。表28給出了密封包衣工藝參數。在最后干燥階段，入口空氣溫度設置為46℃。表28：Aeromatic-Fielder流化床密封包覆工藝參數實施方案13-片劑腸溶包衣24.58％w/w的水性腸溶包衣系統也通過用如圖10所示的船用螺旋槳(≈50.0mm直徑)混合水、檸檬酸三乙酯和plasACRYLTM來使用和制備。加入分散液；將懸浮液以400rpm混合30分鐘，然后通過60目篩過篩。腸溶包覆參數列于表29。在最后干燥階段，入口空氣溫度設置為46℃。表29：Aeromatic-Fielder流化床腸溶包覆工藝參數實施方案14-片劑立即釋放包衣6.18％w/w的水性活性懸浮液是通過首先溶解METHOCELTME5在所用水的一半的水中，單獨分散恩丹西酮到剩余的水中，并用50.0mm直徑的船用螺旋槳高速(750-950rpm)攪拌90分鐘來制備。然后將METHOCELTM溶液加入到該藥物懸浮液，最后加入如圖11所示的plasACRYLTM。腸溶包覆參數列于表30。在最后干燥階段，對于L001入口空氣溫度設定在46℃，對于L001A和L003以及隨后的雙峰片劑制劑保持在56-58℃。表30：Aeromatic-Fielder流化床立即釋放層包覆工藝參數實施方案15-片劑長時施藥包衣不同的長時施藥水性懸浮液組成以多種片劑增重進行了嘗試，以評估他們能延遲藥品釋放多長時間。對于用于試驗#1和#2(圖12)的包覆長時施藥水性懸浮液組分(24.12％w/w)，RL30D和隨后的plasACRYLTM被導入合適的容器中然后用50.0mm直徑的船用螺旋槳混合以形成漩渦。隨后依次加入RS30和凈化水并在用250微米篩(60目)篩分之前混合。對于用于試驗#3至#8(圖13)的包覆長時施藥水性懸浮液組分(20.0％w/w)，將凈化水引入到合適的容器中，并使用50.0mm直徑的船用螺旋槳攪拌以形成漩渦。然后依次加入滑石和檸檬酸三乙酯并攪拌。最后，加入RS30D和RL30D并在用500微米篩(35目篩)篩分之前混合。對于長時施藥藥物產品L004-04002D至-04008B，如尤特奇贏創(EudragitEvonik)供應商所建議的，在最后干燥階段前緊接著增加固化處理步驟，該步驟在50℃的出口溫度下噴霧大約等于總的長時施藥水性懸浮液所用的四分之一或一半的(當使用很少量的長時施藥水性液時)少量的凈化水。然而，對于04006E和04008A，不進行固化步驟，以評估固化對包衣片劑的影響。實施方案16-長時施藥片劑附加固化為了評估對長時施藥片劑溶出的擴大的固化影響，所述長時施藥片劑批次L004-04002D和-04002F(8mg恩丹西酮游離堿)在沒有噴霧水時在50℃入口空氣溫度下進一步固化2小時，分別得到L004-04002D-2HC(2小時固化)和-04002F-2HC。緩釋片芯制劑L004-04001、-04003、-04005和-04007的干混DC分別用6.64％和9.30％的API負載制備，而長時施藥核制劑-04002、-04004、-04006和-04008用12.44％的API負載制造。所有的制劑從0.1kg的實驗室批次大小產生99.6％或以上的高收率。批次的總結表實施方案17-體外溶出曲線圖14分別示出在低和高硬度壓縮的批次-04001和-04001A的恩丹西酮雙峰圓凸形28mg片劑以及批次-04003的36mg橢圓凸形片劑的溶出曲線比較。具有41.30％的羥丙基甲基纖維素K4M(緩釋劑)的雙峰36mg片劑-04003在第36小時溶解80％。具有降至34.30％的降低的緩釋劑的28mg片芯-04005在第36小時溶解87％(圖15)。批次-04007A和-04007B(圖16和圖17)用30.0％的羥丙基甲基纖維素(緩釋劑)配制。圖16示出28mg的恩丹西酮片芯-04007和雙峰恩丹西酮片芯-04007A的溶出曲線比較。看起來所述包衣對溶出曲線有真正的影響，應當對腸溶包衣增重的減少進行試驗。圖17示出來自制劑-04001、-04003和-04007的以mg計的雙峰恩丹西酮溶出曲線的比較。藥品-04001、-04001A和-04007A用10.0mm的圓形凸標準模具壓縮，而批次-04003用橢圓形、凹(8.0×16.0×2.0mm)標準模具壓縮、批次-04007B用長圓形、膠囊(7.0×14.0mm，上部嵌有“20”)標準模具壓縮。在36個小時的溶解時間，批次-04007A(24.4kP的硬度值)和-04007B(20.2kP的硬度值)顯示了略微超過預期的從36mg溶出30mg的最高APImg。不過，相比于-04007A，批次-04007B示出較快的溶出曲線。圖18示出來自圖17所示制劑的以百分比計的雙峰恩丹西酮溶出曲線的比較，并具有考慮到實際平均片芯重量360.0mg的預期結果的修正值。批次-04009A(具有12.6kP的硬度值)和04009B(16.7kP的硬度值)分別用平均片芯重量為376.40mg和386.87mg的橢圓凹形新模具(7.6×14.0mm)壓縮。由于僅約4kP的硬度差，批次04009A和04009B所用的壓縮力分別從400Kgf到2200Kgf增加了5倍，這顯示出可以解釋更快釋放的具有更高硬度的片芯的塑性變形。圖16示出雙峰藥品04003、04007A、04007B、04009A和04009B的mg/時間的溶出曲線。從雙峰片劑04009B重新得到超過預期的從36mg溶出32mg，比批次04007B稍微好一點但快一點點。圖17示出在溶解百分比中相同的結果。圖19示出以下的長時施藥圓凸形片劑的溶出曲線的比較：采用包衣組成試驗#1的8mg的-04002D和-04002D-HC(RS/RL比率：3-7)；采用包衣組成試驗#2的-04002E(RS/RL比率：7-3)；采用包衣組成試驗#3的-04002F(RS/RL比率：9-1)；和采用包衣組成試驗#4的L-002J(RS/RL比率：8-2)。僅采用MCC-102作為填充劑配制的制劑-04002，示出超過15分鐘的核崩解時間。沒有滑石的該長時施藥包衣組成試驗#1和#2在2小時的酸階段內沒有阻止溶解。出乎預期的是，額外固化兩小時的-04002D-04002HC沒有改善酸階段的抵抗性。然而，用包含5.9％滑石的包衣組成試驗#3(RS/RL比率：9-1)的2個小時固化的-04002F-04002HC仍然完好無損，在36小時后只釋放大約1％。采用包衣組成試驗#4(RS/RL比率：8-2和5.9％滑石)進行4.9％增重長時施藥包覆的批次-04002J在36個小時內顯示了非常少量的API釋放。圖20示出以下的長時施藥圓凸形片劑溶出曲線的比較：來自制劑-04004用MCC-102和顆粒乳糖80制備的核崩解時間少于8分鐘的8mg片劑。采用包衣組成試驗#5(RS/RL比率：8-2和1％滑石)長時施藥包覆的批次-04004A和-04004B分別增重4.9和11.0％，而采用包衣組成試驗#6(RS/RL比率：6-4和1％滑石)包覆的批次-04004C和-04004D增重4.9和10.1％。所有的四批在最初3小時內示出快速的溶出曲線，但未能在36小時內釋放75％以上。由于未知的原因，與批次-04004C相比具有雙倍增重的批次-04004D示出較快的溶出曲線。圖21示出以下的長時施藥圓凸形片劑溶出曲線的比較：來自制劑-04006用MCC-102、80和4％的羥基乙酸淀粉鈉作為崩解劑制備的核的崩解時間少于2分鐘的8mg片劑。如每個-04002J那樣采用包衣組成試驗#4(RS/RL比率：8-2和5.9％的滑石)長時施藥包覆的批次-04006A和-04006B，分別增重4.8和9.8％，而采用包衣組成試驗#7(RS/RL比率：7-3具有5.9％的滑石)包覆的批次-04006C和-04006D增重4.9和9.8％。在36小時內對于-04006C的最大API釋放是40％。圖22示出以下的長時施藥圓凸形片劑溶出曲線的比較：來自制劑-04008用與每個L-006相同的賦形劑(除了增加羥基乙酸淀粉鈉至8％)制備的核的崩解時間小于1分鐘的8mg片劑。采用包衣組成試驗#8(RS/RL比率：6-4和5.9％的滑石)長時施藥包覆的批次-04008A和-04008B增重10.1％。這兩個批次的配制過程之間的唯一區別是，批次L-008A在長時施藥膜包覆后未固化。這兩個批次的溶出曲線幾乎相似。與L-006D的相比時(具有類似的增重，但采用包衣組成試驗#7(RS/RL比率：7-3和5.9％的滑石)包覆)，溶出曲線改善，但在36小時內仍然不超過40％以上。實施方案18-固體制劑的三臂交叉相對生物利用度研究3-臂交叉對比生物利用度研究對健康男性和女性志愿者/空腹狀態下給藥5天每天一次給予本發明的固體制劑、給藥2天每天兩次給予8mg恩丹西酮立即釋放片劑、給藥2天給予單劑量24mg恩丹西酮速釋片劑。目標：本研究的主要目的是比較市售8mg恩丹西酮立即釋放片劑的兩個FDA批準的治療方案(給藥兩天，每日兩次8mg方案和一次給藥三片8mg片劑的單劑24mg方案)和本發明24mg恩丹西酮緩釋片劑的試驗產品(每日給藥一次)之間的相對生物利用度、峰濃度和谷濃度。該研究的次要目標是：1.在禁食條件下，評估試驗產品在給藥五個連續日劑量后血漿中恩丹西酮的積累。2.評估緩釋制劑對健康志愿者的的安全性和耐受性。方法：單中心、隨機、開放標記、3-周期、3-序列、交叉設計。受試者人數(計劃的和分析的)：計劃包含：18包括：18退出：0分析：18在藥動學和統計學分析中考慮：18安全分析中考慮：18包括的診斷和主要標準：非戒煙或戒煙、至少18歲、體重指數大于或等于18.50并小于30.00kg/m2的男性和女性志愿者被列入研究。由病史、全面的體格檢查(包括生命體征)、12導導聯心電圖(ECG)和包括人類免疫缺陷病毒(HIV)、乙型肝炎和丙型肝炎陰性試驗以及酒精、尼古丁和毒品的陰性尿液藥物篩查和陰性的β人絨毛膜促性腺激素(HCG)定性血清妊娠試驗(女性受試者)的一般臨床實驗室檢查(一般生物化學、血液學、尿液分析)確定受試者身體健康。試驗產品、劑量和給藥模式：名稱：恩丹西酮制劑/給藥途徑：本發明的雙峰片劑(電解質CDT核)/口服(“試驗產品”)治療方案-1：單劑24mg(1×24mg)，每日一次，連續5天參比產品、劑量和給藥模式：名稱：制劑/給藥途徑：片劑/口服治療方案-2：單劑8mg(1×8mg)，每天兩次，第1天以8小時的時間間隔，第2天以12小時的時間間隔治療方案-3：單劑24mg(3×8mg)治療：治療-1：試驗每日給藥一次，連續5天治療2：參比每天給藥兩次，第1天以8小時的間隔，第2天以12小時的時間間隔治療3：單劑24mg給藥，一起給予三個參比片劑治療周期：周期1：2013年8月8日至2013年8月12日(治療-1)周期1：2013年8月8日至2013年8月9日(治療-2)周期1：2013年8月8日(治療-3)周期2：2013年8月17日至2013年8月21日(治療-1)周期2：2013年8月17日至2013年8月18日(治療-2)周期2：2013年8月17日(治療-3)周期3：2013年8月26日至2013年8月30日(治療-1)周期3：2013年8月26日至2013年8月27日(治療-2)周期3：2013年8月26日(治療-3)治療持續時間：治療-1：恩丹西酮單劑24mg(1×24mg雙峰片劑(電解質CDT核))(“試驗產品”)在10小時過夜禁食之后的早晨每日口服給予一次，連續5天。治療-2：8mg單劑(1×8mg片劑)口服每日給藥兩次，連續兩天，在第1天以8小時的間隔，在第2天以12小時的間隔(在10小時的過夜禁食后的每天早上給予第一劑，并于當天下午(第1天)或晚上(第2天)給予第二劑)(共計4次給藥)。治療-3：10小時的過夜禁食后口服給藥24mg單劑(3×8mg片劑)。各研究周期的第一次藥物施用之間的洗脫期是9自然天。采血點：在研究過程中，總共98個血液樣品的采集如下：治療-1：在給藥的第1和2天，每天采集13個血液樣品。第一個血液樣品在藥物施用之前(5分鐘內)采集，而其他血液樣品在藥物施用后的1、2、3、4、5、6、8、10、12、14、16和20小時采集。在給藥的第3和4天，每天采集8個血液樣品，第一個血液樣品在藥物施用之前(5分鐘內)采集，而其他血液樣品在藥物施用后的2、4、6、8、10、14和18小時采集。在給藥的第5天，采集10個血液樣品，第一個血液樣品在藥物施用之前(5分鐘內)采集，而其他血液樣品在藥物施用后的2、4、6、8、10、14、18、24和48小時采集。這一治療中每個受試者總共采集52個樣品。治療-2：在給藥的第1天，采集15個血液樣品。第一個血液樣品在早上藥物施用之前(5分鐘內)采集，而其他血液樣品在早上藥物施用后的1、2、3、4、5、6、8、9、10、11、12、14、16和20小時采集。8小時的血液樣品在下午藥物施用前的5分鐘內采集。在給藥的第2天，采集17個血液樣品。第一個血液樣品在早上藥物施用之前(5分鐘內)采集，而其他血液樣品在早上藥物施用后的1、2、3、4、5、6、8、12、13、14、15、16、18、20、24和48小時采集。12小時的血液樣品在晚上藥物施用前5分鐘內采集。這一治療中每個受試者總共采集32個樣品。治療-3：在給藥的第1天，采集14個血液樣品。第一血液樣品在藥物施用之前(5分鐘內)采集，而其他血液樣品在藥物施用后的1、2、3、4、5、6、8、10、12、16、20、24和48小時采集。評價標準分析方法：分析物：人血漿中的恩丹西酮方法：具有MS/MS檢測的高效液相色譜檢測范圍：0.500ng/ml至300.000ng/ml安全性：安全性是通過不良事件、標準的實驗室評價、生命體征、心電圖和身體檢查來評價的。數學模型及藥代動力學參數統計方法使用具有對數線性最終階段假設的非房室方法得到主要的吸收和配置參數。梯形規則用來估計曲線下面積，最終階段估計基于最大化判定系數。本研究感興趣的藥代動力學參數是每天給藥的Cmax、每天給藥的AUC0-24、每天給藥的Cmin和每天給藥的C24。其他參數，包括每天給藥的Tmax、AUCT、AUC∞、AUCT/∞、Kel和T1/2el是計算得來的。所有藥代動力學參數的統計分析基于參數的隨機方差分析(ANOVA)模型。幾何最小二乘均值比率的雙側90％置信區間從ln-轉化的藥代動力學參數獲得。在用試驗產品治療期間，在第2天到第5天的Cmax和AUC0-24與第1天的Cmax和AUC0-24比較，以評估重復給藥的累積。試驗制劑的累積用ln-轉化的Cmax和AUC0-24進行評估。方差分析(ANOVA)與作為固定效果的天數和作為隨機效應的受試者擬合。對于治療比較的方差分析模型：-固定因素：序列、周期、治療-隨機因素：受試者(嵌套在序列中)對于累積的方差分析：-固定因素：天-隨機因素：受試者對于相對生物利用度的標準：比較試驗制劑給藥后與參比方案給藥后隨時間推移的恩丹西酮的濃度。如果在最初24小時周期的研究中在多數時間點處發現試驗制劑給藥后恩丹西酮的濃度類似于或高于一個或兩個參比方案中給藥后的濃度，可以得出結論，試驗產品是至少像治療嘔吐和惡心的現有方案那樣的有效的治療。安全性：描述性統計。結果的匯總安全性結果：列入本研究的18個受試者中的九個(9)(50.0％)經歷總共28個不良事件。研究過程中報告的所有的28個不良事件嚴重程度均較輕。下表列出按嚴重性和因果關系劃分的治療不良事件的個數：表28.具有不良事件患者的個數在治療-1給藥后，六(6)個(33.3％)患者報告12個不良事件(2個不同的系統器官類和7個不同的優選項)，在治療-2給藥后，5個(27.8％)患者報告7個不良事件(3個不同的系統器官類和5個不同的優選項)，在治療-3給藥后，6個(33.3％)患者報告9個不良事件(4個不同的系統器官類和7個不同的優選項)。在研究期間至少經歷了一次不良事件的受試者的個數對所有3個治療是相似的。在任何治療條件(治療-1、治療-2、治療3)下由兩個或更多個受試者經歷的不良事件是異常糞便(2、0、0)、便秘(2、0、1)、血管穿刺部位血腫(2、3、2)、血管穿刺部位疼痛(0、1、1)、頭痛(0、1、1)和嗜睡(0、1、1)。此外，在任何治療條件(治療-1、治療-2、治療3)下由兩個或更多個受試者經歷的相關的不良事件是便秘(2、0、1)、頭痛(0、1、1)和嗜睡(0、1、1)。在這項研究中沒有報告嚴重不良事件或死亡。此外，本研究過程中沒有觀察到具有重大臨床意義的實驗室評估、生命體征、心電圖或體格檢查。第一次給藥后沒有需要使用藥物的不良事件。沒有受試者出于安全原因退出研究。藥代動力學結果：治療比較：各治療的主要藥物代動力學參數(Cmin、Cmax、C24和AUC0-24)在每個給藥日進行測定。試驗產品第一個2天的施用與樞復寧8mg每日二次2天的施用之間進行比較，以及試驗產品第一天的施用與樞復寧24mg第一天的施用之間進行比較。這些比較結果的總結示于圖23-28和表29-32。表29.試驗產品施用后的藥代動力學參數表30.樞復寧8mg每日二次施用后的藥代動力學參數表31.樞復寧24mg×1施用后的藥代動力學參數表32.治療的比較(續)*Cmax、Cmin和C24的單位是ng/ml，AUC0-24的單位是ng*h/ml**指根據比較的樞復寧8mg每日二次或樞復寧24mg×1濃度比較試驗產品給藥后在選定的時間點時恩丹西酮的濃度與樞復寧8mg每日二次和樞復寧24mg×1的相應數據進行比較。試驗產品第1天給藥后的10、12、14和16小時以及第2天給藥后的20小時得到的測量濃度與其他治療的施用得到的各自測量的恩丹西酮的濃度進行比較。這些比較結果的總結示于下表中。表33.施用試驗產品后的濃度表34施用樞復寧8mg每日二次后的濃度表35.施用樞復寧24mg×1后的濃度N/AP：不適用表36.施用后的濃度比較*指根據比較的樞復寧8mg每日二次或樞復寧24mg×1累積評估：為了評價試驗產品多次施用后恩丹西酮的累積，測定了連續5天給藥的Cmax和AUC0-24并與試驗產品在第1天單劑給藥進行比較。結果的總結示于下表。表37.試驗產品的累積評價-Cmax*指根據比較的第2、3、4或5天表38.試驗產品的累積評價-AUC0-24*指根據比較的第2、3、4或5天藥代動力學討論：治療比較：-試驗產品VS樞復寧8mg每日二次：本發明中所呈現的結果表明，在施用試驗產品的第一個兩天期間，24小時內的Cmin和Cmax、以及AUC0-24與施用樞復寧8mg每日二次的兩天相比都較高。發現治療的第一天施用試驗產品的C24更高，并發現治療的第二天試驗產品堪比樞復寧8mg每日二次。-試驗產品VS樞復寧24mg×1：與施用樞復寧24mg×1相比，第一天施用試驗產品的Cmin和C24也更高。然而，施用試驗產品得到的Cmax和的AUC0-24比施用樞復寧24mg×1得到的Cmax和AUC0-24低大約60％(比率38％)和40％(比率59％)。濃度比較：-試驗產品v.s樞復寧8mg每日二次：試驗產品施用后在最初服藥后的3-8小時測量的濃度較高。在10和12小時，發現用于第一天治療施用的試驗產品的濃度較低；在第一天兩組的之間的隨后的濃度相似。由于在第2天隨后施用的的第二次劑量，樞復寧8mg每日二次的濃度曲線的形狀比第一天有所不同，但總的結果相似。-試驗產品VS樞復寧24mg×1：發現試驗產品施用后的10小時內測得的濃度較低。發現兩種治療之間在12和16小時測得的濃度是堪比的，在20和24小時對于試驗產品較高。累積評價對Cmax進行的累積評價表明在第1天和第2天之間的第一次增長15％，也表明從第3天至第5天基于最小二乘均值差的逆轉換的比率估計值均勻增加(在第1天觀察到的Cmax的118-125％)，該最小二乘均值差指示試驗產品多次施用后恩丹西酮的累積。在第1天和第2天之間22％的增長后，第3天和第4天觀察到AUC0-24類似的增長(第1天觀察的AUC0-24的125-131％)。對于AUC0-24基于最小二乘均值差的逆轉換的比率估計值在第4天(131％)和第5天(132％)是相似的，指示第4天和第5天之間試驗產品每天重復施用已經達到穩定狀態。結論：相對生物利用度：本發明提供的結果表明試驗產品的生物利用度不劣于用于防止由中度致吐化療劑起的惡心嘔吐的批準方案的樞復寧8mg每日二次。這個比較中的關鍵點：·在給藥的第1天，試驗產品的幾何平均AUC0-24比樞復寧8mg每日二次高19％(90％CI12-28％)，第2天高33％(90％CI為24-43％)。·在給藥的第1天，試驗產品的幾何平均Cmax比樞復寧8mg每日二次高18％(90％CI9-28％)，第2天高38％(90％CI30-47％)。·試驗產品的C24和Cmin都高于樞復寧8mg每日二次和樞復寧24mg×1的相應參數。·在除了第1天初始給藥后的10和12小時和第2天的14-20小時之外的所有時間點試驗產品的恩丹西酮水平都與樞復寧8mg相似或更高。ο在第1天給藥后的10和12小時，試驗產品給藥后水平比樞復寧8mg的初始劑量給藥后8小時低谷恩丹西酮水平高107％和72％。○在第2天初始給藥后的14-20小時，試驗產品給藥后水平比樞復寧8mg的初始劑量給藥后12小時的低谷恩丹西酮水平高47-159％。·另外，從12小時開始，試驗產品給藥后恩丹西酮的水平比用于高致吐化療的批準方案的樞復寧24mg×1給藥后的水平相似或更高。在試驗的大多數時間點，試驗產品給藥后恩丹西酮的血漿水平與樞復寧8mg每天兩次給藥后的血漿水平相似或更高，而在其他時間點的濃度比每日兩次樞復寧8mg的參比方案的初始劑量給藥后的8或12小時的低谷水平(分別在第1天和第2天)高很多。因此，合理的結論是試驗產品的功效至少和每天兩次給藥樞復寧8mg一樣好。累積評估：在禁食條件下連續5天每天一次施用試驗產品確認恩丹西酮在人血漿中的累積。最大血漿濃度從第2天至5天從15％提高到25％。在第一個15％增加之后，觀察到每個后續給藥日最大濃度≈3％的增加。AUC0-24從第2天至第4天從22提高到31％，隨后第5天穩定在32％，表明達到穩定狀態。試驗產品的安全性和耐受性：本發明中所呈現的結果表明，對包括在本次研究中的受試者來說，連續5天每天一次施用試驗產品是安全的和良好耐受的。此外，在所有治療組之間至少經歷一個不良事件的受試者數目是堪比的，并且所有在研究過程中報告的28個不良事件的嚴重程度是輕微的，說明所述緩釋制劑、試驗產品的安全性和耐受性類似于其他治療的安全性曲線。盡管重復給藥有一些藥物累積，但沒有跡象表明這導致任何安全問題。特別是，單劑24mg的立即釋放樞復寧的輕度QTc延長的發生率比試驗產品5天每天給藥后更高。實施方案19-固體制劑的雙臂交叉相對生物利用度研究在健康男性和女性志愿者/空腹狀態下，本發明的固體制劑的單一劑量與單個恩丹西酮16mg栓劑的雙臂交叉相對生物利用度研究。目標：這項研究的主要目的是探討試驗制劑恩丹西酮24mg雙峰釋放片劑和在許多歐洲國家批準的每日一次恩丹西酮栓劑(16mg栓劑)之間的相對生物利用度。本研究的次要目的是：1.為了評估緩釋制劑對健康志愿者的安全性和耐受性。方法：單中心、隨機、單劑量、實驗室盲、2-周期、2-序列、交叉設計。受試者人數(計劃和分析)：計劃包括：20包括：20退出：0分析：20在藥代動力學和統計學分析中考慮的：20安全分析中考慮的：20試驗產品、劑量和施用方式、批次：名稱：恩丹西酮制劑/施用途徑：本發明的雙峰片劑(電解質CDT核)/口服(“試驗產品”)治療方案-1：單劑24mg(1×24mg)，每天一次持續1天參比產品、劑量和施用模式：名稱：16mg栓劑(“參比”)治療方案-2：單劑16mg(1×16mg)，每天一次持續1天。研究序列：周期1周期2序列1(n＝10)試驗參比序列2(n＝10)參比試驗治療：按照隨機名單受試者在一個時機接受以下每個試驗藥品：治療11×試驗(恩丹西酮24mg雙峰片劑[電解質CDT核])；試驗治療-216mg栓劑，參比對每個受試者的劑量的選擇和時序：受試者施用藥物前過夜禁食至少10小時。治療-1：其后，將單劑量的試驗制劑以在環境溫度下的約240ml的水口服施用。治療-2其后，將單劑量的參比制劑直腸施用。栓劑施用不提供水。藥物施用后繼續禁食至少4小時，之后提供標準化的午餐。其后在適當的時候提供晚餐和小吃，但不在給藥后的9小時之前。除給藥前1小時和給藥后開始1小時，水可以自由采食。血液采集時間表用于藥代動力學測量的血液樣品在每次藥物施用之前和之后的多達48小時(順序采樣)采集。血液采集時間表的取樣時間(小時)：0、1、2、3、4、5、6、8、10、12、14、16、20、24和28。結果匯總療效分析試驗和參比制劑的平均Cmin分別為2.629ng/ml和0.793ng/ml。試驗對參比的幾何最小二乘均值的Cmin比率為277.21％(90％CI：162.84％至471.90％)。試驗和參比制劑的平均Cmax分別為53.055ng/ml和24.392ng/ml。試驗對參比的幾何最小二乘均值的Cmax比率為219.26％(90％CI：192.74％至249.43％)試驗和參比制劑的平均C24分別為10.542ng/ml和5.570ng/ml。試驗對參比的幾何最小二乘均值的C24比率為203.59％(90％CI：157.81％至262.65％)。試驗和參比制劑的中位Tmax分別是4.00和5.00小時。試驗和參比制劑的平均AUC0-24分別為629.082ng·h/ml和321.115ng·h/ml。試驗對參比的幾何最小二乘均值的AUC0-24的比率為197.68％(90％CI：173.80％至224.85％)。試驗和參比制劑的平均AUC0-T分別為781.788ng·h/ml和382.769ng·h/ml。試驗對參比的幾何最小二乘均值的AUC0-T的比率為212.62％(90％CI：180.62％至250.30％)。試驗制劑的平均λz是0.0665小時-1而參比制劑的為0.0914小時-1。試驗和參比制劑的平均Thalf值分別為12.69和8.16小時。試驗和參比制劑的平均AUC0-∞分別為848.005ng·h/ml和407.528ng·h/ml。試驗對參比的幾何最小二乘均值的AUC0-∞比率為212.76％(90％CI：183.77％至246.33％)。當作為單一的24mg雙峰片劑[電解質CDT核])施用時暴露于恩丹西酮的程度比作為16mg栓劑施用高大約113％。這意味著本發明的組合物比栓劑的生物利用度高42％。此外，對于所有評估的藥代動力學參數，試驗制劑受試者之間差異系數與栓劑相似或更低。藥代動力學數據表明，在給藥后的整個24小時期間，試驗制劑提供的血漿濃度水平比栓劑更高，因此表明試驗制劑的療效至少和栓劑一樣高。本研究的第二個目的是評估雙峰釋放制劑對健康志愿者的安全性和耐受性。即使施用雙峰釋放制劑后產生更高的暴露和更高的恩丹西酮峰值水平，與雙峰釋放制劑相關的不良事件的發生率和嚴重程度與栓劑所觀察到的是堪比的。總體上，試驗的兩種不同的制劑對包括在本研究中的受試者是安全的和良好耐受的。實施方案20-(假設)用于由于推定急性胃腸炎或胃炎的嘔吐的本發明固體制劑的隨機的、安慰劑對照的試驗急性胃腸炎是胃、小腸或大腸的炎癥，導致腹痛、腹部絞痛、惡心、嘔吐和腹瀉的組合。急性胃炎是胃的炎癥；急性胃炎患者可能嘔吐而不腹瀉。由于此方案的目的，患者必須存在至少嘔吐，如下所述，有或沒有其他癥狀。急性胃腸炎是一種全世界主要的健康問題。雖然死亡率在發展中國家并在非常年輕和年老的人中是最大的，但是急性胃腸炎的發病率是在所有年齡和經濟階層是共有的。在美國，急性胃腸炎大多數情況下是病毒性的，最常見的是輪狀病毒和諾瓦克病毒。在美國，有每年15-25百萬之間的病毒性胃腸炎發病，導致3-5百萬尋醫就診和200,000的住院治療。雖然死亡率低，但是在美國每年死于急性胃腸炎的17,000人中，83％都在65歲以上。大多數病例是自限的，在一至數天消退。輕度至中度的病例一般對癥治療。在兒童中，有口服補液療法的指導方針。更嚴重的和長期的病例可能需要對病原生物診斷研究。根據嚴重程度和病原，治療方法從包括口服補液療法的飲食調整到靜脈輸液和抗生素各不相同。止吐劑和止瀉藥經常被使用。本研究的試驗產品是恩丹西酮的雙峰釋放口服制劑。它含有24mg恩丹西酮，6mg立即釋放和18mg在緩釋基質中。如上所述，在健康志愿者中的藥代動力學研究已證明快速的早期釋放，在給藥的半小時內血漿中出現的藥物，類似于立即釋放的樞復寧，但在24小時內有持續的藥物利用。因此，在患者不需要立即靜脈給藥時，試驗產品應提供惡心和嘔吐的快速緩解，但在疾病的數天內只需要每天一次給藥以獲得持續的效果。試驗產品的安全性曲線類似于樞復寧8mg，如在上述志愿者研究中所描述的。研究評估天1112345時間，小時-1到000-TNANANANA基線評估aX研究藥物施用XeXfXfXf觀察bXXcXc患者報告的事件cXXXX聯合用藥dXXXXXXX不良事件XXXXXX注意：a歷史、體格檢查包括VS(脈搏、呼吸頻率、血壓、體溫和在基線只有身高和體重)、知情同意書。所有≥50歲的患者適用、<50歲的患者可選：血小板計數的CBC、生化指標、尿分析。血和尿標本應在評估開始時盡快采取，但(需要的妊娠試驗以外)進入研究和治療的患者不必等待實驗室結果，除非有臨床指征。抽血后，可放置鹽水鎖，使得當他/她隨后需要靜脈注射液體時患者將不需要額外的針刺。現病史應包括關于促發/致病因素的懷疑，以及催吐和腹瀉發作的次數和特點的記錄。飲食控制的2型糖尿病患者將進行手指針刺血糖檢測。對于育齡婦女，如在排除標準中定義的：尿或血清妊娠試驗。必須在研究中治療患者之前，獲得妊娠試驗陰性結果。b患者在急診室觀察至少2小時，觀察VS至少每小時一次，并記錄攝入(包括口服和腸胃外)和排尿的次數。嘔吐和腹瀉的所有發作、以及在服用注釋的有效劑量的同時在基線的和每小時的惡心的嚴重程度將被記錄下來。在研究藥物的初始給藥后最少2小時，當臨床診斷適當時患者可能出院。c治療后最多4天內，患者將在線或以紙質形式完成日記或每天被聯系，以確定在離開急診部后，他們是否有進一步的惡心和嘔吐，他們是否需要進一步治療急性胃腸炎，以及如果有的話，該疾病的后續細節。如果進入研究后3天或更多天癥狀持續，患者將被指示返回作進一步評估。d為了包括進入研究前7天內服用的所有藥物、進入研究當天所有的治療(包括胃腸外液體)、和從進入研究到最后一次隨訪時間內所有的藥物，包括急救藥物。e患者要在簽署知情同意書的一小時內接受第一劑量研究藥物。f如果癥狀持續，患者可能需要在進入研究后多達3天每天服用研究藥物(總共最多4劑，加上如果患者在首次劑量的15分鐘之內嘔吐的額外1劑)。如果癥狀消失，患者應停止服用試驗藥物，但是如果停藥后癥狀復發，他們可能每日一次恢復用研究藥物。第4天之后患者不服用任何剩余的研究藥物。他們將給予郵寄信封以返回任何未使用的研究藥物。實施方案21-(假設)施用本發明的固體制劑后長期胃腸炎引起的嘔吐的減少的衡量方式為了評價施用本發明的固體口服制劑后胃腸炎引起的嘔吐的減少，將測量嘔吐癥狀，如頻率、持續時間、體積、嚴重程度和痛苦。頻率可被測量，例如，通過嘔吐在指定時間內發作的次數，持續時間可被測量，例如通過嘔吐的小時數)，體積可被測量，例如，嘔吐物的杯數)，嚴重性可被測量，例如，通過量化身體癥狀，以及該患者正在經歷痛苦可被測量，例如，通過產生的壓力和心理癥狀)。為了評估與嘔吐相關的頻率和痛苦，可以采用惡心、嘔吐和干嘔的指數(INVR)。INVR有關于在之前12小時干嘔發作的次數以及通過這些發作感到的痛苦的問題。患者將被施用本發明的固體口服制劑(如上面描述的24mg雙峰片劑)或安慰劑，胃腸炎引起的嘔吐的減少將通過查看一個或多個嘔吐癥狀，如頻率、持續時間、體積、嚴重程度和痛苦來進行評估。實施方案22-(假設)介入研究以評估施用本發明的固體制劑后具有嚴重性妊娠劇吐的婦女嘔吐的嚴重性期望的研究類型：介入的期望的研究設計：分配：隨機的期望的終點分類：安全性/療效研究期望的介入模式：交叉分配期望的掩蔽：雙盲(受試者、照顧者、調查者、結果評估者)期望的主要目的：治療期望的主要結果測定：用于評估妊娠劇吐嚴重程度的PUQE得分。PUQE是嘔吐的妊娠獨特的量化的首字母縮略詞，是對嘔吐嚴重程度評估的唯一有效的臨床評分。其范圍從3(最好)至15(最差)而變化。參與者將在整個住院持續時間被跟蹤來比較第一時間周期與第二時間周期中來自基線的變化用于評估妊娠劇吐嚴重程度的VAS評分VAS是由5項構成的視覺模擬評分法。其范圍從0(最好的)到50(最差)擺動。參與者將在整個住院持續時間被跟蹤來比較第一時間周期和第二時間周期期望的次要結果測定：在兩個不同的時間周期中所需的標準止吐藥(8mg片劑)的劑數。妊娠結果測定：出生體重。以分娩胎齡校正的出生體重是HG治療后的妊娠結果測定。妊娠結果測定：APGAR評分。APGAR評分是分娩后即刻新生兒狀態最常見的指標。期望的其他結果測定：晨尿酮尿晨尿酮尿是與惡心和嘔吐相關的饑餓的簡單直接的標記物。第一個臂：本發明的固體制劑第一-安慰劑第二在該組中，患者在第一時間周期用本發明的固體恩丹西酮制劑進行治療，然后在第二時間周期切換到安慰劑第二個臂：安慰劑第一-本發明的固體制劑第二在該組中，患者在第一時間周期用安慰劑進行治療，然后在第二時間周期用本發明的固體恩丹西酮制劑期望的標準期望的入選標準：胎齡6-12周并且HG臨床嚴重程度的主要等級限定如下：與下述一個或多個條件相關聯的PUQE評分指數≥13：體重減輕>5％孕前體重，電解質紊亂，脫水，癥狀持續時間>10天，不足的食物和飲料的攝入實施方案23-(假設)本發明的固體制劑對腹瀉型腸易激綜合征(IBS-D)的隨機的、安慰劑對照的試驗設想以下試驗實施方案24-(假設)本發明的固體制劑對腹瀉型腸易激綜合征(IBS-D)的隨機的，雙盲的，3臂的試驗設想了以下試驗：本發明中公開了用于治療惡心、嘔吐或腹瀉癥狀的恩丹西酮緩釋固體口服制劑。根據本發明所示的方面，治療患者的方法包括口服施用給患者一種固體口服制劑，包括一種包含非離子聚合物基質、分散在所述基質中的第一劑量的恩丹西酮和分散在基質中的鹽的核，其中所述第一劑量的恩丹西酮的范圍從約9mg至約28mg；包圍所述核的第一密封包衣，其中所述第一密封包衣包括非離子聚合物基質；和包圍所述第一密封包衣的立即釋放藥物層，其包含非離子聚合物和分散在其中的第二劑量的恩丹西酮，其中所述第二劑量的恩丹西酮的范圍從約3mg到約8mg，其中從所述固體口服制劑釋放恩丹西酮而提供暴露于恩丹西酮的最小16小時的時間，以便使嘔吐、惡心、腹瀉或它們的組合的頻率降低。本發明中公開的緩釋的固體制劑用于減少、治療或預防受試者的惡心、嘔吐或腹瀉、可由各種病癥引起的癥狀。在一個實施方案中，惡心、嘔吐或腹瀉是受試者病毒性胃腸炎的副作用。在一個實施方案中，惡心、嘔吐或腹瀉是受試者細菌性胃腸炎的副作用。在一個實施方案中，惡心、嘔吐或腹瀉是受試者胃炎(胃壁的炎癥)的副作用。在一個實施方案中，惡心、嘔吐或腹瀉是受試者炎性腸病的副作用。在一個實施方案中，惡心、嘔吐或腹瀉是受試者腸易激綜合癥的副作用。在一個實施方案中，惡心、嘔吐或腹瀉是受試者膽囊炎的副作用。在一個實施方案中，惡心、嘔吐或腹瀉是受試者消化不良的副作用。在一個實施方案中，惡心、嘔吐或腹瀉是受試者胰腺炎的副作用。在一個實施方案中，惡心、嘔吐或腹瀉是受試者闌尾炎的副作用。在一個實施方案中，惡心、嘔吐或腹瀉是受試者外科手術的副作用。在一個實施方案中，惡心、嘔吐或腹瀉是受試者肝炎的副作用。在一個實施方案中，惡心、嘔吐或腹瀉是受試者腹膜炎的副作用。在一個實施方案中，惡心、嘔吐或腹瀉是受試者胃食管返流疾病的副作用。在一個實施方案中，惡心、嘔吐或腹瀉是受試者腸梗阻的副作用。在一個實施方案中，惡心、嘔吐或腹瀉是受試者食物中毒的副作用。在一個實施方案中，惡心、嘔吐或腹瀉是受試者腫瘤的副作用。根據本發明所示的方面，公開了一種固體口服制劑，包括包含非離子聚合物基質、分散在所述基質中的第一劑量的第一止吐藥或其藥學上可接受的鹽、和分散在所述基質中的鹽的核；包圍所述核的第一密封包衣，其中，所述第一密封包衣包括非離子聚合物基質；和包圍所述第一密封包衣的立即釋放藥物層，其中所述立即釋放藥物層包括非離子聚合物和分散于其中的第二劑量的第二止吐藥或其藥學上可接受的鹽，其中所述藥物層被充分設計成在至少1小時內釋放所述第二劑量的所述止吐藥，其中所述的固體口服制劑被充分設計成在16小時的最小時間內釋放所述第一劑量的所述第一止吐藥和所述第二劑量的所述第二止吐藥。在一個實施方案中，所述固體口服制劑進一步包括包圍所述第一密封包衣的腸溶包衣。在一個實施方案中，所述固體口服制劑還包括包圍所述立即釋放藥物層的第二密封包衣，其中所述第二密封包衣包括非離子聚合物。在一個實施方案中，所述第一密封包衣進一步包括包衣添加劑如plasACRYLTM。在一個實施方案中，所述核中的鹽以范圍在基質重量的50％至100％的濃度分散在所述基質中。在一個實施方案中，在固體制劑暴露到水性介質時，所述鹽在所述基質邊界的周圍產生硬化的邊界，隨著水性介質滲入基質，所述邊界順序地朝向其中心向內推進，所述硬化邊界限制在該基質中的止吐藥物從片劑釋放的速率。在一個實施方案中，所述固體口服制劑被充分設計成在20小時的最小時間內釋放所述第一劑量的所述止吐藥和所述第二劑量的所述止吐藥物。在一個實施方案中，所述固體口服制劑被充分設計成在24小時的最小時間內釋放所述第一劑量的所述止吐藥和所述第二劑量的所述止吐藥物。在一個實施方案中，所述第一止吐藥和所述第二止吐藥物是相同的藥物。在一個實施方案中，所述第一止吐藥和所述第二止吐藥各自是恩丹西酮或等效量的恩丹西酮的鹽。根據本發明所示的方面，公開了一種固體口服制劑，包括一種包含羥丙基甲基纖維素、18mg恩丹西酮或等效量的恩丹西酮鹽和無水檸檬酸鈉的核；包圍所述核的第一密封包衣，其包含羥丙基甲基纖維素；和包圍所述第一密封包衣的立即釋放藥物層，其包含羥丙基甲基纖維素和6mg恩丹西酮或等效量的恩丹西酮的鹽，所述立即釋放藥物層足以在至少1小時內釋放恩丹西酮，其中在所述制劑中的恩丹西酮所述的總量在24小時以內釋放。在一個實施方案中，所述固體口服制劑進一步包括包圍所述第一密封包衣的腸溶包衣。在一個實施方案中，所述固體口服制劑還包括包圍所述立即釋放藥物層的第二密封包衣，其中所述第二密封包衣包括非離子聚合物。在一個實施方案中，所述第一密封包衣進一步包括包衣添加劑如plasACRYLTM。在一個實施方案中，在所述核中的所述無水檸檬酸鈉以范圍在羥丙基甲基纖維素重量的50％至100％的濃度分散在羥丙基甲基纖維素中。在一個實施方案中，在所述固體口服制劑暴露至水性介質時，所述無水檸檬酸鈉在羥丙基甲基纖維素周界的周圍形成硬化的邊界，隨著水性介質滲入羥丙基甲基纖維素，所述邊界朝向其中心順序地向內推進，所述硬化邊界限制了在羥丙基甲基纖維素中的恩丹西酮從片劑釋放的速率。在一個實施方案中，當所述固體口服制劑給予在禁食狀態的患者時，Cmax達到至少50ng/ml。在一個實施方案中，當所述固體口服制劑在禁食狀態下給患者時，AUC至少達到700nghr/ml。根據本發明所示的方面，公開了一種固體口服制劑，包括含有非離子聚合物基質、分散在所述基質內的第一劑量的恩丹西酮或等效量的恩丹西酮的鹽、以及分散在所述基質內的鹽的核；包圍所述核的第一密封包衣，其中所述第一密封包衣包括非離子聚合物基質；和包圍所述第一密封包衣的立即釋放藥物層，其中所述立即釋放藥物層包括非離子聚合物和分散在其中的第二劑量的恩丹西酮或等效量的恩丹西酮的鹽，其中所述固體口服制劑在37℃下在含有蒸餾水的水溶液中在50rpm以2型攪拌溶出裝置測定時產生體外恩丹西酮溶出曲線，該曲線表現出：a)在所述裝置中測量2.5小時后約15％至30％的總恩丹西酮釋放；b)在所述裝置中測量5小時后約30％至50％的總恩丹西酮釋放；和c)在所述裝置中測量15小時后總恩丹西酮的釋放不小于約75％。在一個實施方案中，當所述固體口服制劑以24mg恩丹西酮的劑量施用于禁食狀態的患者時，Cmax至少達到50ng/ml。在一個實施方案中，當所述固體口服制劑以24mg恩丹西酮的劑量施用于禁食狀態的患者時，AUC至少達到700nghr/ml。根據本發明所示的方面，公開了一種包裝的藥物制劑，包括在密封容器中的多個任何本發明的所述固體口服制劑和口服施用所述制劑以實現預防惡心的說明書。根據本發明所示的方面，公開了一種包裝的藥物制劑，包括在密封容器中的多個任何本發明的所述固體口服制劑和口服施用所述制劑以實現預防嘔吐的說明書。根據本發明所示的方面，公開了一種包裝的藥物制劑，包括在密封容器中的多個任何本發明的所述固體口服制劑和口服施用所述制劑以實現預防腹瀉的說明書。根據本發明所示的方面，公開了一種包裝的藥物制劑，包括各自在一個獨立的密封外殼中的多個任何本發明的所述固體口服制劑和口服施用所述制劑以實現預防惡心的說明書。根據本發明所示的方面，公開了一種包裝的藥物制劑，包括各自在一個獨立的密封外殼中的多個任何本發明的所述固體口服制劑和口服施用所述制劑以實現預防嘔吐的說明書。根據本發明所示的方面，公開了一種包裝的藥物制劑，包括各自在一個獨立的密封外殼中的多個任何本發明的所述固體口服制劑和口服施用所述制劑以實現預防腹瀉的說明書。根據本發明所示的方面，公開了一種用于預防惡心和/或嘔吐并口服施用給患者的單位制劑，包括如下組合：立即釋放恩丹西酮成分，其包含4mg至8mg范圍內的單位劑量的恩丹西酮或其藥學上可接受的鹽；和控制釋放恩丹西酮成分，其包含16mg至28mg范圍內的單位劑量的恩丹西酮或其藥學上可接受的鹽，所述控制釋放恩丹西酮成分含有非離子聚合物基質、所述基質內的所述恩丹西酮，和分散在所述基質中的鹽，并且其中所述單位制劑在給藥約2至5小時(Tmax)后表現出最大血漿濃度(Cmax)，并顯示出與每天給藥三次的非控制釋放恩丹西酮制劑堪比的Cmax，同時不降低由濃度-時間曲線(AUC)下面積定義的總的藥物暴露，從而能夠減少濃度依賴性的副作用而不降低療效。根據本發明所示的方面，公開了一種用于防止腹瀉并口服施用給患者的單位制劑，包括如下組合：立即釋放恩丹西酮成分，其包含4mg至8mg范圍內的單位劑量的恩丹西酮或其藥學上可接受的鹽；和控制釋放恩丹西酮成分，其包含16mg至28mg范圍內的單位劑量的恩丹西酮或其藥學上可接受的鹽的，所述控制釋放恩丹西酮成分含有非離子聚合物基質、所述基質內的恩丹西酮、和分散在所述基質中的鹽，并且其中所述單位制劑在給藥約2至5小時(Tmax)后表現出最大血漿濃度(Cmax)，并示出與每天給藥三次的非控制釋放恩丹西酮制劑堪比的Cmax，同時不降低由濃度-時間曲線(AUC)下面積定義的總的藥物暴露，從而能夠減少濃度依賴性的副作用而不降低療效。包括多個本發明的單位制劑的包裝的藥物制劑可以包含在一個密封的容器內，并且包括口服給予制劑以實現預防惡心的說明書。包括多個本發明的單位制劑的包裝的藥物制劑可以包含在一個密封的容器內，并且包括口服給予制劑以實現預防嘔吐的說明書。包括多個本發明的單位制劑的包裝的藥物制劑可以包含在一個密封的容器內，并且包括口服給予制劑以實現預防腹瀉的說明書。包括多個本發明的單位制劑的包裝的藥物制劑可以包含在獨立的密封殼體內，并包括口服給予制劑以實現預防惡心的說明書。包括多個本發明的單位制劑的包裝的藥物制劑可以包含在獨立的密封殼體內，并包括口服給予制劑以實現預防嘔吐的說明書。包括多個本發明的單位制劑的包裝的藥物制劑可以包含在獨立的密封殼體內，并包括口服給予制劑以實現預防腹瀉的說明書。一種用于預防惡心的方法，包括給予患者治療有效量的本發明的固體口服制劑或單位制劑。一種用于預防嘔吐的方法，包括給予患者治療有效量的本發明的固體口服制劑或單位制劑。一種用于預防腹瀉的方法，包括給予患者治療有效量的本發明的固體口服制劑或單位制劑。根據本發明所示的方面，公開了一種一天一次的組合物，包括：(a)包含非離子聚合物基質、分散在所述基質中的第一劑量的恩丹西酮或等效量的恩丹西酮的鹽、以及分散在所述基質中的鹽的核；(b)包圍所述核的第一密封包衣，其中所述第一密封包衣包括非離子聚合物基質；和(c)包圍所述腸溶包衣的立即釋放藥物層，其中所述立即釋放藥物層包括非離子聚合物和分散于其中的第二劑量的恩丹西酮或等效量的恩丹西酮的鹽，其中所述立即釋放藥物層充分設計成在至少1小時內釋放所述第二劑量的恩丹西酮，其中所述立即釋放藥物層在人類患者的上胃腸道中釋放所述第二劑量的恩丹西酮，其中所述立核在人類患者的下胃腸道中釋放所述第一劑量的恩丹西酮，其中所述組合物是包含24到40mg恩丹西酮或等效量恩丹西酮的鹽的片劑或膠囊劑，并提供了選自以下的體內血漿曲線：基于單劑量施用包含24mg恩丹西酮的組合物，(a)平均Cmax至少50.0ng/ml；(b)平均AUC0-24大于550.0nghr/ml；和(c)平均Tmax在約2.0小時至5.0小時之間。在一個實施方案中，所述一天一次的組合物，當一天一次施用給禁食狀態的人類時，與一天三次以包括8mg恩丹西酮的單位制劑施用到禁食狀態的人類是生物等效的。在一個實施方案中，當施用于人類時，確立了對于Cmax和AUC來說90％置信區間均為0.80和1.25之間的生物等效性。在一個實施方案中，溶解度和溶出特性與pH無關。在一個實施方案中，所述核在pH范圍的1.2-6.8內具有pH非依賴性溶解釋放曲線。在一個實施方案中，核和立即釋放藥物層中的每一者在pH范圍1.2-6.8內具有pH非依賴性溶解釋放曲線。在一個實施方案中，核和立即釋放藥物層中的每一者由包括非離子聚合物的密封包衣包圍，這增加了組合物的親水性，因此該組合物的溶出曲線是pH非依賴性的。所有本發明引用的專利、專利申請和出版的參考文獻都通過引用整體并入本發明。可以理解的是，幾個上述公開的和其他的特征和功能，或其替代方案，可按需要結合到許多其他不同的系統或應用。各種目前無法預料的或無法預期的替代、修改、變化或改進可以由本領域的技術人員隨后做出。當前第1頁1 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