用于預防或治療皮疹的藥物組合物的制作方法

本發明涉及用于預防或治療皮疹的藥物組合物。更具體地，本發明涉及用于預防或治療皮疹的藥物組合物，其包括作為活性成分的表皮生長因子。
背景技術：
：表皮生長因子受體(EGFR)通常高表達于多種實體瘤，并且其為已知的細胞增殖、存活、轉移和血管生成的調控因子(CiardielloFetal.,EurJCancer39:1348-1354)。在臨床開發階段中用于治療EGFR抑制的主要藥理策略包括使用抑制配體-受體結合的單克隆抗體和抑制酪氨酸激酶結構域激活的小分子。西妥昔單抗(抗-EGFR單克隆抗體)和埃羅替尼(EGFR酪氨酸激酶抑制劑)均為主要的EGFR抑制劑。臨床使用西妥昔單抗的主要適應癥為結腸直腸癌和頭頸癌，埃羅替尼為非小細胞肺癌(NSCLC)和胰腺癌(PC)的首選藥物(ShepherdFAetal.,NEnglJMed353:123-132；BonnerJAetal.,NEnglJMed354:567-578；CunninghamDetal.,NEnglJMed351:337-345；ZhouCetal.,LancetOncol12:735-742；以及MooreMJetal.,JClinOncol25:1960-1966)。近期臨床試驗提供了實質的證據證實，埃羅替尼、吉非替尼和阿法替尼應該為在治療患有EGFR突變-陽性NSCLC的患者中的醫護標準，而且這些藥劑應被視為首要的治療方案(ZhouCetal.,LancetOncol12:735-742；MaemondoMetal.,NEnglJMed362:2380-2388；以及SequistLVetal.,JClinOncol31:3327-3334)。基于患者報告的病癥的生活質量(QoL)和到惡化的時間分析，在隨機的埃羅替尼治療的患者中顯示出統計上顯著的臨床上有意義的益處(BezjakAetal.,JClinOncol24:3831-3837)。皮疹是所有EGFR抑制劑的常見副作用(LynchTJ,Jr.etal,Oncologist12:610-621；以及LiTetal.,TargetOncol4:107-119)。腰部以上的皮疹發展是最常見的與埃羅替尼相關的不良反應，并且皮疹通常在開始治療的7-10天內發展(LynchTJ,Jr.etal.,Oncologist12:610-621)。皮疹可不用治療而自行消退，并在繼續治療后再次出現。這種慢性的副作用使患者非常痛苦(JoshiSSetal.,Cancer116:3916-3923)。干燥病也常見于EGFR抑制劑療法的患者。在包括眼睛、會陰和陰道區域的身體任何部位，患者出現不同程度的皮膚鱗狀、干燥和瘙癢。皮膚干燥和瘙癢導致的癢還可能導致重復感染，從而導致蜂窩組織炎和毛囊炎。干燥病還可能導致嘴唇腫脹和龜裂、黏膜刺激性、紅斑和炎癥(Galimont-CollenAFetal.,EurJCancer43:845-851)。EGFR抑制劑療法還與發生在約6-12％的患者中的甲溝炎有關，最常影響大腳指的甲床(LynchTJ,Jr.etal.,Oncologist12:610-621)。這些指甲的變化導致炎癥、觸痛、化膿的肉芽腫瘤型病變的形成和側甲襞或手指遠端甲床開裂。埃羅替尼相關表皮效應(ERSE)在NSCLC和PC臨床試驗(3-4級，在約10％的患者中)中的總體發病率為75％(LynchTJ,Jr.etal.,Oncologist12:610-621；LiTetal.,TargetOncol4:107-119；ThatcherNetal.,Oncologist14:840-847；以及GridelliCetal.,CritRevOncolHematol66:155-162)。在大部分患者中，ERSE會影響生活質量，這經常導致治療劑量的調整或治療的暫時中斷(JoshiSSetal.,Cancer116:3916-3923；以及LacoutureMEetal.,SupportCareCancer18:509-522)。雖然皮膚病反應可能是存活預測的替代指標(Perez-SolerRetal.,JClinOncol22:3238-3247)，但他們引起患者顯著的身體和心理-社會不安(JoshiSSetal.,Cancer116:3916-3923)。鑒于在NSCLC和PC治療中EGFR-靶向藥劑尤其是埃羅替尼的使用增加，皮疹管理的病因研究應該是高優先級的。因此，有必要開發能夠抑制源于在NSCLC和PC治療中使用EGFR-靶向藥劑尤其是埃羅替尼的皮疹的方法。技術實現要素：技術問題本發明的發明人使用表皮生長因子(EGF)對ERSE問題尤其是皮疹進行了臨床試驗。其結果是，發現表皮生長因子能以統計學顯著性的方式抑制由于埃羅替尼治療引起的作為副作用的皮疹。因此，本發明提供一種用于預防或治療皮疹的藥物組合物，其包括表皮生長因子。解決問題的技術方案根據本發明的一方面，提供了一種用于預防或治療皮疹的藥物組合物，其包括作為活性成分的表皮生長因子。在本發明的藥物組合物中，皮疹可以為由施用表皮生長因子受體抑制劑例如埃羅替尼引起的皮膚病。而且，本發明的藥物組合物可為局部施用的劑型，例如軟膏劑。本發明的有益效果本發明發現，皮疹尤其是由施用表皮生長因子受體抑制劑例如埃羅替尼引起的作為不良反應的皮疹，可通過局部施用表皮生長因子而有效地預防和/或治療。因此，本發明的藥物組合物可有效地用于預防或治療皮疹。附圖說明圖1顯示患有非小細胞肺癌的用埃羅替尼(150mg)治療的74歲女性患者。在圖1(a)中，在皮脂豐富區域和口周區域觀察到帶有膿皰和硬皮的紅斑塊。圖1(b)顯示治療4周后改善的皮膚病變。圖2顯示圖1的組織病理學發現。圖2(a)顯示中度至重度稠密的血管周圍的組織淋巴細胞浸潤，并發現在基線處的毛囊周炎癥有血管擴張和滲透出的血紅細胞，圖2(b)顯示治療4周后顯著減少的炎癥細胞浸潤。圖3顯示患有胰腺癌的用埃羅替尼(100mg)和吉西他濱治療的44歲男性患者。在圖3(a)中，在面部觀察到散布的丘疹和膿皰。在圖3(b)中，用EGF軟膏治療4周后僅觀察到輕度紅斑和小丘疹。具體實施方式本發明提供用于預防或治療皮疹的藥物組合物，其包括作為活性成分的表皮生長因子。本發明的藥物組合物中，術語“表皮生長因子(EGF)”是指已知的促進表皮再生的蛋白，包括本領域已知的任何天然蛋白和/或重組蛋白(例如rh-EGF)。術語“皮疹”是指影響皮膚顏色、外觀或紋理的皮膚變化。皮疹可以局部的在身體的一部分，或影響整個皮膚。皮疹還可以指“蕁麻疹”。皮疹由多種原因引起，包括過敏、皮炎等。在本發明中，術語“皮疹”包括任何原因和所有原因引起的皮疹。在一個實施方案中，所述皮疹可以是由施用表皮生長因子受體抑制劑引起的作為不良反應的皮膚病。所述表皮生長因子受體抑制劑包括EGFR-酪氨酸激酶抑制劑，例如埃羅替尼、吉非替尼、拉帕替尼等，但不限于此。優選地，本發明的藥物組合物可有效地應用于由施用埃羅替尼引起的作為不良反應的皮疹。本發明的藥物組合物可連同藥學上接受的輔料一起制成各種劑型。優選地，本發明的藥物組合物可制成局部施用的劑型，例如外用溶液、乳劑、軟膏劑、面霜、洗劑、帖劑等，更優選制成軟膏劑。本發明的藥物組合物可以以約0.1-100ppm/kg的日劑量施用于患有各種皮疹的患者。合適的劑量通常根據患者的年齡、體重以及癥狀進行改變。通過以下實施例對本發明進行更具體的說明。以下實施例用于說明本發明，但不用來限制本發明的范圍。1.患者和方法(1)患者目前的研究包括被診斷為晚期NSCLC或PC的組織病理學確認的患者。納入標準為僅用埃羅替尼治療的NSCLC以及用吉西他濱和埃羅替尼聯合化療治療的PC，并且患者應該具有足夠的肝、腎和骨髓功能以接受治療。按照國家癌癥研究所的常見的不良反應的術語標準(NCI-CTCAE)v.3.0，所有的患者具有等級≥2的ERSE。該研究由所有參與中心的機構審查委員會批準，并且所有患者在登記前均已提供書面知情同意書。(2)治療和評估將含有1ppm的nepidermin的EGF軟膏(SaesalYongoTM,DaewoongPharmaceuticalsCo.Ltd.)，均勻地施用于病變等級≥2的患者的皮膚病變處，每日兩次。通過起疹/脫皮、起疹/痤瘡、皮膚干燥、瘙癢或指甲變化來分類皮膚毒性。患者根據計劃的化療時間表每三周或每四周去一次門診。治療的療效在施用軟膏后的至少一周后才進行評估。EGF軟膏的效果按以下進行定義：(1)等級2、3或4的ERSE降級至≤等級1，或(2)等級3或4的ERSE降級至等級2且維持至少2周。如果皮膚病變在施用EGF軟膏8周后沒有顯示改善，則停止治療并歸類為“無效果”。如果患者需要藥物來控制感染和癢，研究期間允許口服和注射施用抗生素、抗組胺藥物和類固醇。然而，不允許外用類固醇或外用抗生素。根據NCI-CTCAEv.3.0評估皮膚病學的毒性。用SKINDEX-16評估QoL。Mapi研究信托允許使用SKINDEX-16。(3)統計分析這是一個開放性的、非比較的、多中心的II階段試驗。此前的研究報道，當與安慰劑相比時，用四環素進行預防性治療皮疹后能改善30％(JatoiAetal.,Cancer113:847-853)。設計本試驗是為了確定EGF軟膏的有效性是否比治療前提高20％。如Simon(SimonR,ControlClinTrials10:1-10)以前提出的，p0＝0.3，p1＝0.5，采用2-階段優化的設計，接受假設的統計功效為80％，拒絕假設的統計功效顯著性為5％。第一階段需要的患者數量計算為15。如果出現6個或更多ERSE，則研究終止。假設后續減少10％，則總樣本量需要52名患者。兩組中的分類變量通過X2檢驗或Fisher’s精確檢驗進行對比。P值小于0.05被認為是統計上顯著的，并且所有P值對應雙側顯著性檢驗。所有數據用IMBSPSS軟件v.20.0分析。2.結果(1)患者特征在2012年10月至2013年11月之間，在獲得知情同意書后，登記來自韓國7個研究所的52名患者。在14天后以及評估EGF軟膏有效性之前，這些患者中有6名患者退出：3名失訪，1名希望撤回知情同意書，2名未聲明離開研究的原因。在評估的46名患者中，男性:女性的比例為30:16。中位數年齡為61歲(范圍：40-83歲)；31名(67％)患者患有NSCLC，以及15名(33％)患者患有PC。大部分患者具有良好的體能狀態(PS)(基于東部腫瘤協作組(ECOG)標準)：PS0-1:(93％)。20名(43％)患者沒有在先化療治療史的記錄，并且26名(57％)患者已接受一個或多個姑息化療療程(表1)。表1[表1]患者特征(2)EGF軟膏的效果評估最終的評估包括46名患者(30名男性，16名女性)。根據所使用的定義，所述EGF軟膏對36名意向治療ERSE的患者有效(圖1-3)。在36名有響應的患者中，31名患者為有效性的第一個標準。5名患者為第二個標準。其他10名患者顯示對EGF軟膏無效果。起疹/痤瘡和瘙癢為本研究登記的常見原因(表2)。表2[表2]研究中登記的患者皮膚狀態*NCI-CTCAE：國家癌癥研究所常見不良反應的術語標準3.0版。起疹/痤瘡和瘙癢的平均NCI-CTCAE等級評定分別從2.02±0.83至1.13±0.89，以及從1.52±0.84至0.67±0.90(p＜0.001)(表3)。表3[表3]NCI-CTCAEv.30等級變化*P值通過對治療前后的差異進行成對t-檢驗計算得到在施用EGF軟膏的有效性中，基于性別、年齡、腫瘤類型、埃羅替尼劑量和在先的化療療程數，沒有觀察到統計學上顯著的差異(p＝NS)。在PC(p＝0.085)患者中或在那些用100mg埃羅替尼(p＝0.0117)治療的患者中，皮疹似乎顯示出更好的響應；然而，這些發現并非統計學上顯著的(表4)。表4[表4]EGF軟膏的有效性的因素分析因素無效果有效果p值*性別(男性/女性)6/424/120.485年齡(>60/≤60)6/420/160.547癌癥類型(NSCLC/PC)9/122/140.085埃羅替尼劑量(150mg/100mg)8/219/170.117在先化療數量(0/≥1)4/616/200.547聯合用藥(-/+)8/225/110.700*Fisher’s精確檢驗中止研究的最常見原因是癌癥的進展(37％)；11名患者由于沒有效果或其他副作用而停止施用EGF軟膏。在這些患者中，2名患者由于不利的副作用而拒絕治療，1名患者抱怨皮膚伸展不舒服的感覺，1名患者有甲周皮膚過度生長的感覺(表5)。臨床醫生處方為對13名患者進行聯合用藥：6名患者接受抗組胺(ucerax、氮卓斯丁(azeptin))，4名患者給予口服抗生素(二甲胺四環素)，3名患者處方為以上兩者。然而，接受聯合用藥的患者和沒有聯合用藥的患者的EGF治療的有效性沒有差異。表5[表5]中止的原因*進行中：未中止施用EGF軟膏(3)用SKINDEX-16評估生活質量(QoL)對來自兩個機構(東亞大學醫院和三星醫療中心)的25名患者的QoL進行評估。在研究開始和癌癥治療期間的每次訪問時評估SKINDEX-16分數。SKINDEX-16的結果作為一個總得分和三個領域的得分(包括癥狀、情感和機能)進行分析，并記錄為中位數和半內四分位數間距(semi-interquartileranges)(SIQR)(第25和第75百分位數間距的一半)。研究人群的中位數整體SKINDEX-16分數為41.25(SIQR：14.38)。最高分數為情感領域(中位數分數：42.86；SIQR：15.71)，其高于機能領域(中位數分數：40.0；SIQR：20.0)和癥狀領域(中位數分數：35.0；SIQR：20.0)。治療后的中位數整體SKINDEX-16分數為8.75，其顯著低于初始整體中位數SKINDEX-16分數41.25(p＝0.0019)。與基準分數相比，域內響應中的中位數SKINDEX-16分數也下降了；癥狀、情感和機能領域水平分別下降到15.00(p＝0.0137)、11.43(p＝0.0023)和4.00(p＝0.0026)(表6)。表6[表6]SKINDEX-16領域分析總結*P-值來自癥狀、情感和功能之間的方差分析的重復測量。-值通過對治療前后的差異進行成對t-檢驗計算得到。3.總結從以上結果可以看出，無論性別、年齡、腫瘤類型和埃羅替尼劑量如何，EGF軟膏對ERSE均是有效的。而且，所述EGF軟膏平衡地改善ERSE的各種癥狀。當前第1頁1 2 3